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兇手只有一個,是頭髮告訴我的!蛋白質分析新技術有機會協助鎖定嫌犯

吼猴
・2020/01/10 ・2584字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 554 ・八年級

  • / 吼猴
圖片來源:pixabay

新聞中,命案層出不窮,然而不是每次都能幸運鎖定嫌疑犯,並取得有效的直接證據,現場遺留的蛛絲馬跡都是檢察官與受害家屬還原真相的希望。過往我們最有印象的科學證據可能就是 DNA檢驗」了,由小量的細胞或血液就可以辨識出嫌疑犯身分。最近美國法庭科學學會官方出版的《鑑識科學期刊》(Journal of Forensic Sciences) 宣告,未來取自現場遺留下的一根頭髮,將有機會作為輔助的科學證據,鑑定出真正兇手身份1

一根頭髮能告訴我們什麼?

以往經由毛髮,我們僅能知曉對方髮色、髮質、形狀如何,有時可以從毛髮上附著的一點皮屑,獲取頭髮主人的 DNA。現行技術中 DNA 證據的辨別性雖高,卻也不易保存且易被破壞;相較起來,毛髮主要由蛋白質構成,化學結構相較穩定、檢驗可用,量又多。如果能直接由頭髮鑑識出嫌疑犯身分,犯罪現場存留的毛屑就有機會成為更有利偵查的線索。

圖片來源:wiki commons

要做到這一點,我們需要有效而且簡易的蛋白質分析技術,以及能夠辨識個人的資料。頭髮的組成由外而內可分為表皮層 (cuticle)、皮質層 (cortex)和髓質層 (medulla)。表皮層主要以角質連接蛋白 (keratin-associated proteins)所構成,皮質層由角質連接蛋白和表層角質纖絲 (cuticular keratin fibrils) 組合而成,而髓質層則富含由聚合物交叉鍊結組成的結構,相當難分解

而這些蛋白質的結構與特性,是否有足夠的多樣性能讓我們辨識出個人身分呢?有這個機會。

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有可供辨識身分的多樣性,還需實驗方法的突破

勞倫斯利佛摩國家實驗室 (Lawrence Livermore National Laboratory)於 2016 年一篇研究2指出,毛髮中存有的遺傳多樣肽鏈 (Genetically variant peptides,簡稱 GVPs)具有成為破案神探拍檔的資質。

遺傳多樣 (GVPs)為一夾帶 SAP (single amino acid substitutions) 之蛋白質片段,推得其對應轉譯的等位基因,鑑別其單核酸多態性 (SNP) 再建立數據庫,便能具有強如 DNA、指紋圖譜的鑑識系統。而今已確認在角質連接蛋白表層角質纖絲與部分非角質蛋白之等位基因序列中,一共出現 88 處可供鑑定所用的變異點3,是可從毛髮中獲取的GVPs,未來可能可以用來鑑別個體身分。

然而,就算找出了毛髮中可供鑑別個體的鏈,目前分析毛髮蛋白質的技術仍未成熟。毛髮萃取出 GVPs 的程序裡,主要成分角蛋白的結構,使得要萃取出完好的蛋白質相當困難。因此即使這個點子早自 1976 年就有人想到了,「從落下的頭髮找出兇手」如此直覺的想法,一直難以實現。

本次《鑑識科學期刊》刊載的文獻研究3提出了新發展的直接蛋白萃取法,並且與過去其他萃取方法作出比較。直接萃取法使用 90℃ 高溫配以萃取的藥劑 DTT (DL-dithiothreitol)和 LDS 樣品緩衝液 (lithium dodecyl sulfate Sample Buffer),協助蛋白變性以取得蛋白質。相比於過去使用球磨機研磨多次,並添加大量化學藥劑協助蛋白質變性沈澱的方法,更為直接且省力省時。

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而文獻中比較了對蛋白質分析的敏感度與再現性,發現直接蛋白萃取法效果更佳,考量直接萃取方法的簡易與低成本,該方法於未來廣泛用於刑案的可能性極高。

技術成熟前,待解決的難關

儘管於毛髮中萃取出蛋白質不再困難,要從毛髮推論出原有主人的真實身份仍存在以下問題:

  1. 直接蛋白萃取法存在侷限性:直接蛋白萃取法並非適用於處理每一種 GVPs,不同性質的 GVPs有其合適的 GVP平板分析法 (GVP panel analysis),像是膠內水解 (in gel digestion) 比起溶液內水解 (in solution digestion) 較適合使用直接蛋白萃取法。除非我們能整併所有分析方法,取得其優點,否則該方法仍只適用於部分蛋白。若要擴大至人類的身份辨識,目前可供鑑別的位置仍然不足。而要建構出蛋白質的全貌以做鑑定用途,依然費時且操作人員需要具備專業技術。
  2. GVP 資料庫尚未完善:文獻中使用胰蛋白 (Trypsin) 作為限制酶進行切割,但實驗結果搜尋時卻並非只針對胰蛋白酶肽資料庫進行搜尋比照,而摻雜他種限制酶建構的資料庫進行比對。如此而得的片段分析結果,除不能確認其準確性,且在遇到分析程序所造成的蛋白質修飾時容易出現偽陽性反應。
  3. 改變 GVP 的因素了解不足:由於與 GVP 的相關研究尚未成熟,包括染髮、年齡等影響因素的研究量不足,要作為鑑識科的辨識依據為時過早。此外我們也無法排除千萬人當中是否有蛋白質序列恰巧相同的兩個個體出現,儘管若未來供鑑別位置的數量上升,該問題能稍作緩解,但仍須考慮到這個機率的問題。

有關自毛髮找出兇手的研究雖然路途仍然遙遠,分析化學的發展使我們朝這個目標緩緩邁進。然而,命案現場的完整性與偵查小組的洞察力依舊是破案的關鍵,鑑識人員的培訓能讓這些分析技術得以被妥善使用。可以確定的是,眾人對還原真相的渴求,終將化為更為具體且長久的技術留惠世人。非鑑識科人員的社會大眾在這些技術誕生時,若能不吝於給予支持和鼓勵,想必也能成為科學家們的動力鼓勁前行吧!

參考資料

  1. Ultrasensitive protein method lets scientists ID someone from a single strand of hair 
  2. Parker GJ, Leppert T, Anex DS, Hilmer JK, Matsunami N, Baird L, et al. (2016) Demonstration of Protein-Based Human Identification Using the Hair Shaft Proteome. PLoS ONE 11(9): e0160653. 
  3.  Zhang, Z., Burke, M. C., Wallace, W. E., Liang, Y., Sheetlin, S. L., Mirokhin, Y. A., … & Stein, S. E. (2019). Sensitive Method for the Confident Identification of Genetically Variant Peptides in Human Hair Keratin. Journal of forensic sciences.
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臺大農業化學系出生。什麼都想嘗試,什麼都想創造。 但最深沈的渴望莫過於將生活的喜悅與驚奇分享給眾人,無論是狗狗貓貓的萌照、曲折離奇的故事,又或是總能帶給人新奇有趣的科學冷知識。 決意以溫柔真誠的言語將這個世界的驚奇,分享給想知道的人們。

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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為什麼人類有頭髮?人類是如何從毛怪演變成現在的樣子?——《有點噁的科學》
時報出版_96
・2023/09/23 ・1579字 ・閱讀時間約 3 分鐘

哺乳動物的毛髮功能

所有哺乳動物都有毛髮(即使是醜得離譜的裸鼴鼠也有幾根陰毛),或多或少罷了,不過人類算是其中毛髮最少的。毛髮的主要功能是為我們的祖先們保暖,人全身約有五百萬根毛髮,其中大部分每天生長約○.四公釐(○.○二英寸)。這毛髮量聽起來好像很多,但與海狸上百億的毛髮和灰蝶的一千億根毛相比,這個數字就顯得微不足道了。

毛髮的主要功能是為我們的祖先們保暖,人全身約有五百萬根毛髮。圖/pexels

人類在演化過程中捨棄掉如此多毛髮,這在靈長類動物中絕無僅有,發生的原因目前尚不清楚。基因中有跡象顯示,我們約在一百七十萬年前就不再努力長毛了。

人類捨棄掉這麼多毛髮的原因

人類的體毛生長可能已轉化為青春期後的第二性徵,當我們準備好生育時才會出現。有個有趣的觀點是這樣的,人類毛髮脫落是因為跳蚤等體外寄生蟲作祟。

當人類的社群性格發展得更加明顯,群聚生活變得更緊密,跳蚤和蝨子的問題會變得更令人在意──將容易窩藏寄生蟲的毛髮削減掉,可避免牠們大批繁殖侵擾而造成破壞。

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另外有個理論認為,人類學會用火之後,濃密的毛髮可能就成了一種負擔──毛髮稀疏的人引火自焚的機率比較小──但這個說法有點站不住腳。

人類的體毛生長可能已轉化為青春期後的第二性徵,當我們準備好生育時才會出現。圖/pexels

你閱讀本節時或許已經發現,我們對毛髮的了解遠不及我們所未知的。為什麼有些人頭髮是捲的,有些是直的,為什麼我們有頭皮屑,為什麼陰毛如此粗硬,這些都是待解的科學謎團。

一步一步解開毛髮的謎底

雖然如此,但基本生物學原理套用到所有毛髮上都還是說得通的。毛髮從深陷皮膚的毛囊中發芽,細胞在那裡分裂和繁殖,將毛髮從真皮乳突中擠出,有點像擠牙膏。你的頭髮在夏天長得比冬天時更快,毛髮的學術名稱為複層鱗狀角質化上皮(stratified squamous keratinized epithelium)。

複層意味著它是一層又一層細絲拼排而成,鱗狀表示它表面的細胞扁平,角質化上皮是一種由角蛋白組成的動物組織,角蛋白是相當特殊的纖維蛋白,許多堅韌而靈活的動物身體部位都由這種基礎材質構成,包括頭髮、指甲、爪子和蹄子。

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毛髮有許多待解的科學謎團。圖/pexels

毛髮實際上已經死了,裡面沒有生化活動,但讓我們截取一根髮絲的橫切面來看看。它由三個主要的同心環組成:位於中心的是柔軟細緻、相對無明顯結構的髓質。

包圍它的是皮質,皮質為毛髮提供堅韌強度和支撐結構,並賦予其顏色(取決於黑色素含量)。然後是角質層外殼,其表面覆蓋著一層油性防水脂肪,只有薄薄的一個分子那麼厚。

毛髮的生長週期可謂絢爛又奇特,可分成三個發育階段,你身上的每根毛必定處於其中之一:較長的毛髮生長期;較短的衰退分解階段,此時毛囊收縮;以及休止期,此時原本的毛髮脫落,新的毛髮開始生長。

註解

  • 裸鼴鼠是哺乳類動物中唯一的溫度順應者(thermoconformer),牠們與昆蟲一樣,實際上是冷血動物,不必為調節體溫的事操心。

——本文摘自《有點噁的科學:尷尬又失控的生理現象》,2023 年 8 月,時報出版,未經同意請勿轉載。

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時報出版_96
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出版品包括文學、人文社科、商業、生活、科普、漫畫、趨勢、心理勵志等,活躍於書市中,累積出版品五千多種,獲得國內外專家讀者、各種獎項的肯定,打造出無數的暢銷傳奇及和重量級作者,在台灣引爆一波波的閱讀議題及風潮。

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貝多芬頭髮保存 DNA,讓台灣人肝同身受
寒波_96
・2023/04/26 ・2722字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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貝多芬,是歷史上最知名的音樂家之一。2023 年問世的論文報告貝多芬的基因組,得知他有肝硬化的遺傳高風險,另外還感染 B 型肝炎病毒,令台灣人肝同身受。

符合一般人心目中貝多芬形象的畫像。圖/GL Archive/Alamy

貝多芬留下很多頭髮,哪些是真的?

貝多芬在公元 1770 年 12 月 16 日出生,1827 年 3 月 26 日去世。他在生前就非常知名,去世後名聲歷久不衰,相關研究很多,這項研究從遺傳學切入,獲得寶貴的新觀點。

貝多芬去世後留下一些遺物,但是不見得是真品。這項研究由 8 份獨立收藏的頭髮抽取 DNA,據說源自貝多芬不同年紀留下的頭髮。

8 份樣本,有 1 份「Kessler」的 DNA 含量不足,其餘 7 份足夠分析。5 份長期由不同人保存,遺傳訊息卻完全一致,應該就是貝多芬本人的。其餘 2 份看來分屬沒有關係的 2 個人,顯然不是貝多芬的頭毛。

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很可能來自貝多芬的 5 份頭髮。圖/參考資料1

值得一提的是,「Hiller」頭毛之前檢驗出重金屬,有人藉此提出貝多芬去世前健康惡化,和重金屬中毒有關。但是這回得知這根本不是貝多芬的頭髮,推翻此一論點。

貝多芬的Y染色體,有點謎

從 5 個獨立來源獲得的古代 DNA,能拼湊出完整的基因組,覆蓋率高達 24。遺傳上看來是一位歐洲中部的男生,血緣上沒有特殊之處。Y 染色體型號為 I1a-Z139,也是歐洲的常見型號。

由不同頭髮中取樣拼湊而成的基因組,幾乎可以確認來自貝多芬本人。然而,和貝多芬家族如今的親戚比對,Y 染色體卻不一樣。

貝多芬整個基因組看來,與如今歐洲中部的人群最相似。圖/參考資料1

音樂家貝多芬在 1770 年出生,名字為 Ludwig van Beethoven。歷史可考有一位 1535 年出生、1609 年去世的祖先 Aert van Beethoven,比他更早好幾代,並且有男性後裔流傳至今。

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歐洲的姓是父系傳承,Y 染色體也是;所以同姓的人 Y 染色體應該類似,只有歷代突變累積的少數差異。然而比對發現,如今五位貝多芬的 Y 染色體皆為 R-FT446200,和音樂家貝多芬不同。

如果歷史記載正確,這五位應該都是 Aert 的直系後裔。論文推測,從 Aert 到音樂家貝多芬的兩百多年間,或許發生過某些缺乏紀錄的事。

另一方面,貝多芬類似款式的 Y 染色體,如今依然存在,而且在歐洲人資料庫中可以搜尋到 5 款,估計共同祖先能追溯到一千年前。奇妙的是,五群人的姓氏都不一樣,而且都沒有人姓貝多芬。

如今姓貝多芬的人,Y 染色體都和音樂家貝多芬不一樣。Y 染色體和音樂家貝多芬一樣的人,都不姓貝多芬。圖/參考資料1

爆肝的遺傳風險

有很明確的記載指出,貝多芬 56 歲去世前便長期健康欠佳,有腸道和肝的毛病。另外聽力問題也很出名,身為史上一流音樂家,貝多芬的聽覺竟然從 20 多歲起逐漸退化,去世前聽力極差,原因成謎。

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這些問題和遺傳有關嗎?人類遺傳學研究已經找到不少與疾病、健康有關的風險因子,檢查發現,聽力與腸道方面的毛病,貝多芬沒有配備哪些 DNA 變異明顯有關,後天因素的影響也許更大。

貝多芬的肝實際上大有問題,遺傳上看來,幾處基因上也具備高風險的變異。純以 DNA 來說有酗酒傾向,而他晚年確實會酗酒。

不過風險最明確的是 PNPLA3 基因,貝多芬在此基因 rs738409 位置,配備的一對變異與「肝硬化」高度相關,也就是先天上,肝硬化的機率更高。

貝多芬去世前留下的「Stumpff」頭髮,其中存在 B 型肝炎病毒的 DNA 片段。頭毛中竟然可以抓到 B 型肝炎病毒,奇怪的知識增加惹!圖/參考資料1

最終命運:肝硬化×酗酒×B型肝炎?

另一很難想像的發現是,貝多芬去世前不久留下的「Stumpff」頭髮中,偵測到 B 型肝炎病毒的 DNA 片段。

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儘管出乎意料,最近確實有研究報告,在病患的頭髮中檢驗到 B 肝病毒。因此頭髮中的病毒 DNA 或許不是後人汙染,而真的是曾經感染貝多芬的病毒。

B 肝病毒有很多款,貝多芬感染的型號是歐洲常見款式 D2。他在 1827 年 3 月去世,留下這些頭髮的日期則早於 1826 年冬天,由此可知去世前幾個月,貝多芬正在感染 B 型肝炎。

即使體內有 B 肝病毒,也不見得能在頭髮中偵測到,所以更早留下的頭髮中沒有病毒,不等於他當時沒有感染。貝多芬也有可能是長期感染的慢性帶原者。

無人不知的貝多芬,我們懷念他。圖/小賈斯汀 VS 貝多芬 – 經典饒舌爭霸戰 #6(正體中文)

貝多芬中年起健康明顯走下坡,去世前幾年或許同時受到肝硬化、酗酒、B 型肝炎的夾擊,才會導致嚴重的肝病問題。

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歷史記載 1826 年 12 月時,貝多芬出現黃疸、四肢腫脹,很像肝功能衰竭的症狀。他就此臥床,直到長眠。

貝多芬,我們懷念他。大家也要注意健康,小心肝。

延伸閱讀

參考資料

  1. Begg, T. J. A., Schmidt, A., Kocher, A., Larmuseau, M. H., Runfeldt, G., Maier, P. A., … & Krause, J. (2023). Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven. Current Biology.
  2. Beethoven’s cause of death revealed from locks of hair

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。