臺灣 B 肝防治世界第一!疫苗防癌的重要推手原是張美惠——《她們,好厲害》

  • 文/司晏芳

張美惠為「台灣傑出女科學家獎」傑出獎第三屆的得主,她曾於 2008 年獲選為世界小兒消化醫學會聯盟主席,2009 年出任台大醫院肝炎研究中心主任。1997 年她在《新英格蘭醫學期刊》(NEJM : The New England Journal of Medicine) 發表論文,根據自1984 年起台灣新生兒全面施打 B 肝疫苗後十年的流行病學調查,證實 B 肝疫苗預防注射有效減少兒童肝癌的發生率,使台灣成為全世界第一個以疫苗預防癌症的實例。

在 1980 年代初期,台大醫院的小兒科診間裡,剛升上主治醫師沒多久的張美惠替一個不到十歲的小孩掃完腹部超音波,心中暗忖不妙,想到陪孩子看診的爸爸算是高危險群,開口要求他躺上診療台,順便也做個檢查。

張美惠將超音波探頭緊貼在爸爸的腹部來回移動,驚覺爸爸也跟孩子一樣罹患肝癌,同是末期,他們的腫瘤都已經太大,不能開刀,也無法做任何治療。

面對最沉默的器官,更要早期發現

在當時,肝癌從症狀初發到死亡,平均只有三至六個月。那一家三口大老遠從澎湖跑來台大求醫,望著全家焦灼等待的目光,要如何告知病情,那一刻變成張美惠行醫最艱難的時刻。

「面對這樣的結果,最難受的是媽媽。我不只感到難過,更覺得慚愧,自己一點辦法都沒有,我什麼事也不能做,」台大小兒部教授張美惠談起 20 多年前的往事,彷彿歷歷在目,激動地說:「我們發現肝癌都太晚,尤其是兒童更晚,但現在做法已經不一樣,希望可以改變不幸的事。」

由於肝臟沒有痛覺神經,不容易感覺痛,等有症狀出現,往往已經太慢,延誤肝癌治療時機,死亡率高。面對兒童肝癌,張美惠呼籲,B 肝帶原小朋友也要做定期腹部超音波檢查,希望「早期發現、早期治療」。

儘管如此,對張美惠而言,當醫生,在診間一個個救,還是太慢、也不夠徹底,她想的是全台灣,甚至是全世界的兒童,希望能從源頭防癌。她投入兒童肝癌研究近三十年,橫跨臨床、基礎和公共衛生領域,均有獨步全球的發現。

張美惠是臺灣橫跨臨床、基礎和公共衛生領域的傑出醫者與學者。圖/取自書籍《她們,好厲害:台灣之光.18位女科學家改變世界

推廣「大便卡」,把握黃金救命期

最具代表性的就是,張美惠於 1997 年發表在《新英格蘭醫學期刊》(NEJM : The New England Journal of  Medicine) 的論文,根據自 1984 年起台灣新生兒全面施打 B 肝疫苗後十年的流行病學調查,證實 B 肝疫苗預防注射有效減少兒童肝癌的發生率,台灣也因此成為全世界第一個以疫苗預防癌症的實例。

由於肝癌與感染 B 型肝炎病毒有關,張美惠長期追蹤兒童感染 B 型肝炎病毒的情況,也就是為 B 肝帶原兒童,建立完整的肝炎血清庫及組織庫,研究病毒的生長及變異過程和與宿主的相互關係,填補兒童到成人這塊肝炎自然史的知識空白。

另外,張美惠的研究團隊也從老鼠身上發現新的肝癌致癌基因位在男性 Y 染色體上,解答肝癌為何好發在男性,包含男童,「未來這也可能應用在基因療法,」她說。

張美惠還走出醫院診間、實驗室,四處奔走推廣篩檢膽道閉鎖症的「嬰兒大便卡」,藉由大便篩檢及早發現膽道閉鎖兒,確保在出生後 60 天內的黃金救命期開刀,提高存活率。若沒有接受手術治療,絕大多數的寶寶會在兩歲以前死亡。

嬰兒大便辨識卡。圖/財團法人兒童肝膽疾病防治基金會

2013 年八月,張美惠獲頒國民健康署「第一屆健康促進貢獻獎」個人獎,表彰她對健康政策倡議、推行與服務創新的具體貢獻。

「不只是全國每一個小朋友都篩檢,全世界也有許多國家跟我們索取這個大便卡,」前國民健康署署長邱淑媞在頒獎典禮盛讚這項發明,影響力不只在台灣,更造福全世界。

在頒獎台上,張美惠穿著淡色洋裝,一抹淺淺的微笑,身旁站了一排男醫生,更顯得她個頭嬌小,凸顯出她是唯一一位受獎的女醫師。

令人好奇,為什麼張美惠可以在不同領域,讓台灣做到「全世界第一」?

「做研究就是要解決問題,重點是看你問什麼問題,不必分臨床、基礎或公衛,它們只是不同的解決方法。困難是一定會有的,就是要有信心慢慢解決,」張美惠一語道破她成功解題的祕訣,在於好奇、靈活找出解決方案,以及堅持到底的決心。

跟老師 PK,看看誰比較準

其實,張美惠的這些特質,在她早年當住院醫生就顯露無遺。

在台大小兒科擔任住院醫師的第一年時,她照顧一位小病人,他的體重只有 17、8 公斤,肚子卻大得像孕婦。當時張美惠靈機一動,想到婦產科剛引進的超音波機器,如果可以拿它來檢查孕婦腹內胎兒狀況,小病人或許也可一試,看他肚子裡究竟裝了什麼東西。

1976 年初,在婦產科師長的指導下,張美惠嘗試將超音波應用在腹部腫瘤、膽道囊腫、膽道擴張等疾病的診斷,堪稱是全台灣第一個做腹部超音波的醫生。

在婦產科師長的指導下,張美惠嘗試將超音波應用在腹部腫瘤、膽道囊腫、膽道擴張等疾病的診斷。圖/Wikimedia Commons

「當時的超音波很原始,只能看腫瘤周圍的邊緣,中間細節都沒有,」張美惠回憶,當時深感超音波檢查的神奇,因為過去只能靠用手摸,判斷有沒有長腫瘤。於是她跟兒科教授李慶雲表明,她想去婦產科學這項技術,「那你去學啊,」李教授鼓勵她。

後來張美惠還找老師比賽診斷的準確度,「李教授很厲害,靠手就可以診斷,但後來知道我這超音波也很準,」張美惠笑談當年往事。 隔年,張美惠又自費負笈日本順天堂大學學習更先進的超音波,一個月後返台,她動手設計檢查流程,蒐集兒科病人案例,推他們去婦產科做腹部超音波檢查,最後將檢查結果寫成論文。

有趣、好玩,能解決問題就是有意義的事

但是,當張美惠興致勃勃跑去婦產科研究超音波,卻也有人澆她冷水:「不過是小小的住院醫師,也不是主治大夫,學這個也不見得能留台大,何必浪費時間!」

「只要可以解決病人的問題,我就覺得有意義,跟留不留台大有什麼關係?」重點是,張美惠補充,「過程很有趣、好玩,可以回答一些大家不知道的問題。」

除了忙著學超音波,張美惠還跟著專精兒童內分泌的陳森輝教授研究高膽紅素血症、蠶豆症和黃疸之間的關係。別忘了,她當時還是住院醫師,那年代檢驗師不足、也沒有總醫師,必須操作部分檢驗工作,每個病人獨自從頭管到尾;而且,每三、 四天就要熬夜值班,若人力不足,更可能每兩天就要值班。

忙碌的住院醫師生活,補眠可能都來不及。可是,住院醫師三年下來,張美惠一共發表七篇論文,還在這段時間結婚生子──第一年結婚、第三年生老大,做月子的那兩個月空檔,又寫完前述兩個研究的論文,後來這兩篇論文包辦了當年台大最佳住院醫師論文獎的第一、 二名。

「我不知道為什麼就是很喜歡做研究、寫論文。做研究可以解決問題,『想』是最有趣的部分。我想只要有興趣,就一定會找得出時間,」張美惠說。

 全台第一個小兒胃腸肝膽科醫生

然而,當張美惠完成住院醫師訓練,台大小兒科並沒有主治大夫的缺。當時有兩個工作機會,署立桃園醫院或暫借台大一角的美國海軍第二醫學研究所。結果,張美惠選擇留在台大做兼任主治醫師,因為可以一邊看病、一邊做研究,只不過薪水微薄,月薪僅新台幣 2000 元。

張美惠很清楚,自己不可能放棄研究工作,因為臨床工作處理的是常規例行事項,多半套用現成的解決辦法,但她更想碰那些還沒有被解決的問題。

幾個月後,張美惠順利升任主治醫師。當時台大兒科次專科已經有新生兒科、內分泌科和心臟科,她想發展一個全新的領域,決定走小兒胃腸肝膽的次專科。

「我的老師們都很幫忙,」張美惠感謝當時兒科主任的支持,送她一本小腸疾病和相關病理切片的原文教科書,建議她去內科當研究醫師,學習內視鏡。

張美惠等於是開路先鋒,當時無人專精兒童消化學,對於消化道的功能、小腸疾病所知甚少。相關器材、人員也是亟待解決的問題,像內視鏡管徑過粗,並不適合嬰幼兒使用,以及如何替小朋友麻醉等等。兩年後,張美惠深感所學還是不足,申請赴美進修一年,最後拿到獎學金赴洛杉磯加州大學 (UCLA),一個人漂洋過海去學習。

這次的經驗,讓張美惠大開眼界;她發現,美國胃腸消化學研究著重探討胃腸道功能,像胃液、腸液的分泌、營養吸收等等,但台灣當時主要重視形態學,看哪裡潰瘍、出血的結構問題。她親自進實驗室,動手操作相關消化道內分泌機轉的動物實驗,以及做小腸病理切片及判讀。

此外,張美惠觀摩美國臨床對腸道病人的營養照護;對於無法由口或其他管灌方式獲得足夠營養的病人,會在前胸置放中心靜脈導管,採用全靜脈營養輸液,等病情穩定後,可轉為自行在家輸注。回台後,張美惠參考美國模式,創建台灣第一個居家靜脈營養的照護模式。

對於無法由口或其他管灌方式獲得足夠營養的病人,可在前胸置放中心靜脈導管,採用全靜脈營養輸液。圖/liberaldictionary

建立信心,追求世界第一的創新

那還不算創新,充其量只能說是將美國的模式改良而已,」張美惠坦言,「我比較喜歡做新東西,要嘛就做世界第一的創新。」

對張美惠來說,這趟美國行最有收穫的,其實是建立自信心,認為不必太小看自己;台灣雖小,也可以放眼全世界,相信我們能做出對人類有貢獻的事。

張美惠致力於小兒肝膽腸胃疾病的預防及治療。圖/取自書籍《她們,好厲害:台灣之光.18位女科學家改變世界

張美惠滿懷壯志回台,摩拳擦掌準備全力衝刺研究事業。她的起點從一間小儲藏室開始,那是台大小兒科在舊大樓僅剩最後的一點空間,分配給她當辦公室;五、 六坪大小的空間,不僅跟工友共用,還與掃把、畚箕、會議紀錄為伍。

「我當時衝勁十足,能有地方做事就好,管它在哪裡。而且隔壁就是儀器室,很方便我做實驗,」談起當年創業維艱,張美惠一點也不以為苦,反而樂在其中,因為覺得自己有在做事,只是對工友很不好意思,害他要跑出去找地方睡午覺。

張美惠還記得,自己申請的第一件國家科學委員會計畫,出師不利,因為要從國外進口實驗器材,一等就大半年過去,只好申請延期半年,但來年的研究計畫就會被打回票。那段研究經費青黃不接的日子,她自掏腰包付助理薪水,因為「遇到問題就要解決,不然怎麼辦?」

於是,張美惠的科學之路就此展開,爾後研究成果屢獲國內外肯定,頻頻受邀為權威學術期刊撰文、審稿。而她一手創建的台大小兒胃腸肝膽科也成為許多外國醫師取經、學習的地方。在 2008 年,她更被票選為世界小兒胃腸肝膽營養學會聯盟主席,台灣也因此在 2012 年時,成為繼美國、法國、巴西之後,全世界第四個舉辦每四年一次世界小兒胃腸肝膽營養學年會的地方,共有 86 個國家的代表來台與會。

台大兒科陳慧玲教授,也是張美惠教授快 20 年的學生,她記得之前台大兒童醫療大樓竣工,小兒部從舊大樓遷移至新大樓,實驗室與辦公室分屬不同樓層,曾經做過小兒科主任的張美惠卻寧可捨棄辦公室樓層的大辦公室,選擇窩在實驗室樓層的小辦公室;地方只有大辦公室的一半,但門一打開,往右走幾步,就是實驗室大門,「你可以看出張教授的熱忱是在哪裡,」她說。

用科學精神看病,不因臨床而鬆懈

儘管做過主任,掛上教授頭銜,張美惠對人親切,一點也不會擺架子。曾經在她身邊跟診的陳慧玲醫師觀察,「她看病仔細,而且對病人負責。」

來台大求診的病人,往往有許多疑難雜症。「張教授絕不會自恃看診經驗豐富,就這樣看過去,」陳慧玲說,如果病人輾轉好幾家醫院才過來,帶來一大堆資料,無法在門診當場處理,張美惠會把資料帶回科內研討,事前找人查清楚相關文獻、整理好檢驗數據,召集大、小醫生開會討論。

面對疑難雜症,張美惠也發揮求知求真的科學精神,不會因為是臨床工作就鬆懈。假如台灣的醫生都沒辦法解決,張美惠還曾趁國外學者來訪或出國開會的場合,不遠千里帶病歷請教相關學者專家。要是知道其他國家的醫療團隊出了相關新的檢驗方法,她也會不辭辛勞將病人檢體送去,並與國外專家學者討論,診斷出不少罕見疾病。

如果遇到最後診斷不出來、病因不明的病人,張美惠會仔細記下來,把從醫多年遇到的疑難雜症分門別類整理在不同本子,一點一滴累積臨床研究的素材,替後來的研究人員節省許多時間。

如果真的遇到無法解決的案例,張美惠會仔細記錄、分類,以便日後研究。圖/giphy

陳慧玲回憶當時唸台大臨床醫學研究所博士班,論文主題是膽汁滯留,張教授直接拿給她一本筆記本,裡頭手寫登載過去一、 二十年有類似症狀、病因不明的病人資料,包含症狀、檢驗數據和肝臟組織等等,也因此是亞洲首度診斷出罕見的進行性肝內膽汁滯留病例。

終生學習,樂在研究

張美惠一週看兩節門診,平日八點以前就進辦公室,每週分別固定和基礎、臨床的研究團隊開會一次。整個團隊有十幾個研究人員,每個人的主題都不一樣,張美惠掌握每人的研究方向、進度,也不定期找組員個別討論。

「跟張教授討論,絕不能含混帶過,她會追問你為什麼這樣想?根據什麼資料?」陳慧玲坦言,準備不夠充分,很容易招架不住。

面對分子生物、基因體及蛋白質體學等新興學門,張美惠靠自修、參加研討會來吸收新知。每次聽演講,張美惠總會坐在第一排,專心抄筆記,回實驗室跟研究團隊分享學習內容。

陳慧玲打趣地說,「我們學生去研討會也沒她認真,幾堂課下來,一個個從後門溜出去。她每次分享她學到什麼、討論研究可以怎麼做,眼睛是發亮的,感覺她真的很快樂。」

遇到研究做不下去、數據跑不出來,張美惠總是鼓勵研究人員說,「試著再重看一遍數據」、「我們換個方向思考」,或者「看看找誰幫忙」。

研究瓶頸常發生在最後要收尾的時候,陳慧玲形容,就像爬山登頂的最後一哩路,總是特別難走。「很多人一旦被卡住,多半灰心做不下去,但張教授遇到困難,會嘗試各種可能性來突破,並不吝開口尋求別人的幫忙,堅持做到最後,研究難題到她手裡終能迎刃而解。」

家人的支持,是前進的最大動力

在這條科學路上,張美惠認為自己很幸運,一直遇到好人;細數教她做胃鏡、腹部超音波、看病理切片、動物生理實驗的台大恩師們,絲亳不曾因為她身為女性,而限制她的學習、發展。

回想在北一女中,張美惠當時崇拜居禮夫人,一心想保送台大化學系,最後不忍違逆母意,選擇保送台大醫學系。張美惠的父親早逝,靠著叔叔經濟資助,由祖母和媽媽帶大她和姐姐,媽媽拜託當時唸台北醫學院(現改名為台北醫學大學)醫學系的遠房表哥遊說她當醫生。

「媽媽養我那麼辛苦,不忍心讓她失望,」張美惠回頭再看當時的抉擇,她認為,醫學有許多東西和化學相關,像與藥物相關的有機化學、跟生物有關的生物化學,「其實好像唸醫學也可以學到化學。」

婚後,經過先生同意,張美惠將母親接來同住。先生林志明是台大醫學系大她兩屆的學長。張美惠非常感謝媽媽、先生支持她做自己有興趣的事情,媽媽幫忙料理家務和帶兩個孩子,讓她亳無後顧之憂,埋首研究。

張美惠曾在公開演講談及家人是推動她前進的最大動力,說:「我每天回家的時候先生都跟我說,你做的事情好有意義。我被這麼稱讚就做得更起勁,我都說是因為他害我一直做下去的。」

「我最要感謝的還有我的母親,她讓我無論在什麼時候都有著堅定的後台;她養育我,也全力支持我做的每一件事,只要我需要她,她就會伸出手給我力量,」張美惠說。

張美惠曾在公開演講談及家人是推動她前進的最大動力。圖/pxhere

回首過往,張美惠也曾在母職和工作之間掙扎。當年她獲得赴美進修的機會,大女兒三歲,么子才一歲,先生支持她的決定,她自己卻放心不下兒女,一路哭著上飛機。期間,她曾猶豫要不要找時間回台一趟,但因為擔心自己回家就不想再赴美,最後打消短暫回台的念頭。她與家人靠打電話聯絡,一年後自美返家,么兒竟然不認得她。

張美惠坦承,她當時想要進修的心念強烈,犧牲家庭相處的時間也是不得已,如果可以的話,能夠全家一起出國,當然會更圓滿。

如苦行僧般說服他人,孩子一個都不能少

談起生命中的每個歷程、細數每個研究,張美惠總有謝不完的人。即使是推廣嬰兒大便卡,她也有一籮筐的人要謝,「光我一個人是沒有什麼用的,謝謝國民健康署願意配合放進媽媽手冊,媽媽願意看,護理人員願意解說,醫生們願意推廣,謝謝這麼多人相信我講的是對的。」

在 2002 年,張美惠開始印製好幾萬張大便卡,自比為傳教士、苦行僧,演講一場接一場地講,到處說服別人。

兩年後,國民健康署將嬰兒大便卡放入媽媽手冊,此後更將大便顏色篩檢與預防接種系統搭上線,希望搶救病童,一個也不能少。

孕婦健康手冊。圖/衛生福利部國民健康署

推動「嬰兒大便卡」背後還有一段故事。十幾年前,張美惠醫師在門診時,診斷出一位寶寶罹患膽道閉鎖症,但媽媽不願意小孩接受手術治療,急得她四處找人說服媽媽,最後拖了四個月才回來開刀,寶寶後來狀況不好,媽媽也很後悔。

「眼睜睜看寶寶過了開刀的黃金期,明知可以救卻救不了,我怎麼受得了,」張美惠為免憾事重演,苦思良久,決心創立全國「嬰兒大便卡」篩檢系統。

堅守初心,肯付出就有收穫

張美惠認為,別人聽不聽是一回事,但無法忍受自己沒有盡力堅持做對的事,相信「只要肯付出,一定會有收穫」,勉勵年輕學子追隨自己興趣,「找到想要做的事,方法總會被你找出來的。」

張美惠身兼多重角色,既是臨床醫生,也是科學家,還是公共政策的推動者。在她眼裡,科學家的巧思影響最為深遠。以發明 B 肝疫苗的美國科學家希爾曼 (Maurice Hilleman) 為例,根據維基百科,目前常規預防接種的 14 種疫苗,光他一人發明的就占八種,被譽為 20 世紀救最多人的科學家。

「科學家就是要這樣做,」張美惠由衷敬佩。 2013 年九月,她受邀在《自然胃腸肝膽學評論》(Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology) 撰文,談及兒童 B 型肝炎治療的未來展望。

電子顯微鏡下的 B 型肝炎病毒。圖/Wikimedia Commons

張美惠講述文章內容,「B 肝帶原兒童還沒發病時,向來被認為是健康的帶原者,但他明明帶了病毒在身上,往往走向肝炎、肝衰竭、肝硬化或肝癌。活愈久,肝癌愈多。」

「為什麼我們放任病毒在兒童身上幾十年不管?為什麼要拖到他長大成人發病以後,才開始用藥治療?幾十年來,醫界對 B 肝帶原兒童束手無策,我們需要努力找尋新的藥物或治療方法,」張美惠言談間流露的急切、不忍,彷彿要一肩扛起挽回病童健康的責任,突然明白就是這樣「捨我其誰」的初心,成就了一位傑出的醫者、科學家和健康促進者。

台灣傑出女科學家獎設立於2008年,是台灣第一個專為表彰傑出女科學家、並鼓勵女性參與科學而成立的獎項,由台灣萊雅及吳健雄學術基金會共同主辦。


 

本文摘自《她們,好厲害:台灣之光.18位女科學家改變世界》,2013 年 12 月,遠見出版。

 


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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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