我暈的不是車，是晃動！動暈病的成因與戰勝策略

對有些人來說，凝固止血是辦不到的事。凝血功能異常的大魔王就是血友病，患者生活不輕鬆，治療用的藥物更是天價。

美國食品藥物管理局在 2022 年 11 月批准的血友病新藥 Hemgenix 。每次治療的藥價高達 350 萬美元，一躍成了世界上最昂貴的藥品。

血友病的藥怎麼會貴成這樣？為何那麼難治癒？在討論這些問題之前，首先我們要面對一個很複雜但意想不到的身體現象——凝血。

血是怎麼凝固的

當血管出血時，會先收縮血管，降低血流量。血小板接著形成臨時的血小板栓堵住血管，然後啟動凝血機轉，形成更加穩固的纖維蛋白，使血管完全堵塞，形成凝塊堵住傷口。整個過程要跟時間賽跑，凝血太慢，臨時的血栓就會被血流沖垮；因此在血友病等疾病影響下，凝血因子數量不足或失去正常功能，就會造成異常的出血症狀。

其中「凝血機轉」（Coagulation cascade）是關鍵的一步，Cascade 指的是眾多凝血因子（coagulation factors）瀑布式的級聯機制，在一連串繁複的生化反應下，在血流中快速建立起穩固的纖維蛋白來堵住傷口。這些凝血因子都是絲氨酸蛋白酶，能加速另一種蛋白質分解，每一個被啟動的凝血因子，會啟動下一個凝血因子，最終形成血塊。

凝血因子的命名是依照歷史上發現的先後順序，訂下編號 1 到 13。當我們需要凝血因子開始工作時，就會將其活化；被活化的凝血因子，會在各自的羅馬數字後面加上 active 的“a”來表示，例如，因子 V 活化之後就變成因子 Va。

凝血機轉的關鍵在於：不斷讓因子活化成因子 a，因子 a 再去活化下一個因子，直到形成血塊。

在整個過程中，有個因子 IIa 特別重要，又稱為凝血酶 Thrombin，它不僅能活化血小板，讓原本圓圓小小的血小板長出觸手，跟其他血小板勾勾纏在一起。此外，它還能活化內源途徑中的因子 VIII、將共同途徑中的 XIII 活化成 XIIIa、以及將纖維蛋白原因子 I 聚合成不溶於水的纖維蛋白 Ia。

被活化的 Ia、XIIIa 就是凝血機轉關鍵的最後一步，它們會和鈣離子形成互相交聯的纖維蛋白網，讓血塊穩定下來。

血友病成因

既然凝血過程那麼複雜，而我們又要追求凝血速度，那麼要是在哪個環節出了差錯，不就止不了血了嗎？沒錯，這就是血友病的成因。

血友病是一種遺傳性的凝血障礙，通常是由於基因缺陷所導致；然而，儘管是遺傳疾病，但仍有 1/3 左右的病例沒有家族史，代表可能是自己身上產生了突變。血友病分成兩種類型：A 型與 B 型，A 型則是由於凝血因子 VIII 缺乏或缺陷造成的，B 型是凝血因子 IX；兩種血友病的臨床表現很相似，需經過檢驗才能區分。

依用患者血液中特定凝血因子與正常人平均值的比較，來分為重度（1% 以下）、中度（1%～5%）、跟輕度（6%～40%）。成年 B 型血友病患者在 40,000 人當中就有 1 人，其中大多數為男性，台灣約有 200 多位患者。

患者的關節內特別容易出血，造成腫脹、疼痛、無法活動，長期會造成軟骨磨損、關節滑膜充血增生、硬骨骨質流失及骨刺，若是發生不可逆的損傷，就算注射凝血因子也無法恢復；因此，若是罹患重度血友病，最好從小開始預防性定期施打凝血因子，維持濃度，讓關節出血的機會盡量降低。

此外，在正常的初級止血過程中，活化的血小板和內皮細胞會釋放一種叫做 Von Willebrand 因子的蛋白質，如果因子 VIII 沒辦法與其結合，就會在血液中被迅速降解；因此，若 Von Willebrand 因子缺乏或出問題，也會有類似血友病的症狀，在台灣稱為「類血友病」或「溫韋伯氏疾病」（von Willebrand disease, VWD）。

血友病為何無法徹底治癒

在治療血友病的歷史中，從石灰、明膠、骨髓到蛇毒都曾被用上，不過最主要還是透過輸入大量血漿。

自 1965 年史丹佛大學 Judith Pool 博士發現解凍血漿留下的沈澱物富含因子 VIII，到 1990 年代基因工程培養細胞產生凝血因子；補充因子的治療方法雖可大幅改善患者生活品質，但還是有一些關鍵問題。除了終身都要持續、頻繁地從靜脈注射凝血因子外，療法非常昂貴，且只有不到一半的患者可達到零關節出血的目標。

另外，由於病患沒有因子 VIII 或 IX，他們的免疫系統就有可能把補充進來的凝血因子當成外來的病原，因而產生抗體；儘管這種現象通常只出現在重度患者身上且比例不高，但要是遇上這種情況就非常棘手，病患出血頻率會較高、也更容易關節損壞。通常醫生會使用繞徑藥物（bypassing agent），繞過需要 VIII 跟 IX 因子的凝血路徑來止血，但效果並不如直接補充凝血因子。

既然抗體是問題，那把抗體消除不就行了？這的確有可能，曾有醫師發現，若刻意頻繁且大量地給予凝血因子，可以讓病患體內因外來凝血因子而產生的抗體消失，但這起碼要執行超過一年，而且注射劑量得是一般劑量的兩倍以上，才能有較高的成功率。

這種療法稱為免疫耐受引導治療（immune tolerance induction, ITI），執行起來非常辛苦、藥物耗費也多，而且要在很小，大概兩三歲的時候就盡快開始執行，要是長大了才做，成功率就會大幅降低，實在很不划算。

350萬美元其實並不貴？

現有的療法昂貴、耗時、效果有限、而且還得忍受一輩子。於是新療法出現了！

美國食品藥物管理局（US Food and Drug Administration）在 2022 年 11 月批准了一種治療血友病的新藥——Hemgenix：為一種基因療法，透過改造過的腺相關病毒 AAV，將基因運送到患者的肝臟細胞後，就能靠自己製造出凝血因子 IX，讓中重度 B 型血友病患者恢復凝血功能，同時兼顧安全性跟有效性。

基於對 54 名患者的臨床實驗資料，在一次性的靜脈注射後，7～8 個月左右，幾乎所有病患體內的因子 IX 水平都穩定了，預估效果起碼能維持八年以上，甚至更長。即使臨床實驗裡，有患者製造的因子 IX 比較低，但都達到足以避免自發性出血的程度。注射後的副作用很輕微，例如常見的頭痛或輕微的感冒症狀，而追蹤 24 個月之後，跟治療有關的不良反應則是零。

生產商 CSL Behring 將藥價定為每次治療 350 萬美元，對患者來說，若有機會接受新療法，當然是好消息，但是這價格實在驚人。不過，以美國的情況來說，CSL Behring 認為每一位接受新療法的患者，可以替美國健保系統省下 500 至 580 萬美元的費用，患者能夠獲得確實有效而且再也不用頻繁地注射因子 IX，省下每年大約 60 萬到 80 萬美元的治療開支。

臺大醫院血液科主治醫師周聖傑表示，台灣成年 B 型血友病患者，每年大約要花台幣 400～500 萬注射因子 IX；不過目前還不知道新的基因療法在台灣價格會是多少。

周聖傑醫師對新療法審慎樂觀，但也提醒，肝臟未發育成熟的兒童、或是肝功能不好的的血友病患者，仍無法使用基因療法；此外也得看患者是否對腺相關病毒已經有抗體，因此療法的適用性仍要視個別狀況考慮。

然而，不論是新的基因療法或是新型長效因子注射療法，對在發展中國家、全球 80% 的血友病患者來說，都是無法負擔的天價。未來若要讓更多患者能受惠，需要各方面共同努力。

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• 作者／ 醫療新知
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在兒童內分泌科，有許多賀爾蒙相關藥物因為藥物成分結構的特殊性質，給藥途徑常常需要透過皮下注射，讓藥物能良好吸收並穩定發揮其效果。

使用較多、也較廣為人知的幾種藥物包含「胰島素」、「生長激素」與「類升糖素胜肽－1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonist）（俗稱減肥針、瘦瘦針）」。

皮下注射藥物給藥裝置

林口長庚醫院兒童內分泌科邱巧凡醫師指出，大多數上述藥物，近年都以「筆型針」設計為主流。傳統以空針筒抽取玻璃瓶藥劑的方式已經逐漸被筆型針取代。相較於傳統方法，筆型針有許多優勢，包含操作時間短、步驟簡單、操作方便、劑量拿捏精確等。

另外，近幾年還有「無針注射器」的產品，透過高壓噴射原理，使藥物不須透過針頭即可進入皮下組織，目前適用於胰島素注射。

注射部位

皮下注射的部位包含：腹部、臀部、上臂、大腿外側。

這些部位在藥物吸收速度上略有差異，分別如下：

• 吸收速度最快的部位： 腹部
• 吸收速度其次為： 上臂
• 吸收速度較慢： 大腿、臀部

其他會影響藥物吸收速度的因素還包含：

1. 運動：剛剛運動完的一側肢體由於血流增加，藥物吸收速度也會加快。
2. 溫度：較高的溫度，藥物吸收速度快；較低的溫度，藥物吸收速度較慢。（例如泡溫泉、熱水澡、按摩後）
3. 注射部位深淺：

• 注射太淺，未到皮下組織，容易產生疼痛感，藥物吸收速率也較差。
• 注射太深，進到肌肉層，會加速藥物吸收速率。

邱巧凡醫師表示，基於上述對於藥物吸收速率的影響因素，在需要藥物快速或稍晚發揮功效的情境下，或當觀察到藥效發揮不如往常時，這樣的因素考量就相當重要。

皮下注射藥物使用要點

1. 許多皮下注射藥物平時都是需要冷藏保存的，若剛從冷藏取出便立即注射，由於溫度較低，注射時疼痛感較明顯。建議可以提前拿出來，待溫度稍微回升，再執行注射。
2. 務必養成習慣，每次注射前都要先確認藥物名稱、有效期限、劑量，並檢查藥水是否有雜質、變色、混濁等異常。
3. 注射時避開感染、發炎、纖維化、凹陷、脂肪增生等處，以免影響藥效。
4. 務必確實做好「注射部位」及「注射筆針頭銜接處」的清潔消毒。
5. 針頭完全插入至注射部位後，再按壓注射按鈕。
6. 輸注後在原處停留 6～10 秒，再拔出針頭，確保完全輸注並避免藥水洩漏。
7. 注射部位要輪替，避免施打同一部位，造成腫塊的形成，影響藥物吸收。
8. 針頭拔出後，輕壓注射處至不再出血即可。
9. 注射部位「不要揉」，否則容易因此拉扯到皮下微血管造成出血或瘀青。
10. 不與其他人共用針頭、筆型針，針頭也不要重複使用。
11. 使用後的針頭請用「有瓶蓋」「堅硬不易被刺穿」的容器盛裝，並於容器標示清楚「內含廢棄針具」，栓緊瓶蓋，帶回原就診醫療院所或有「居家廢棄藥物檢收站」標章的社區藥局回收處理。

配合醫囑指示正確使用藥物，並掌握以上皮下注射藥物的注射要點，相信能讓藥物更加穩定且安全地發揮其最佳療效。

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從驅逐艦到軍醫院：醫官拉弗里特的研究之路

到了一九五○年，拉弗里特陸續在醫學期刊發表一系列正面結果。他的實驗讓他受到矚目，上司決定解救他脫離落後地區，讓他回到法國的政經中心：巴黎。

啊，巴黎！巴黎是有抱負的法國男人（或女人）的目標。那是法國政治人物的家，也是企業總部所在地；那裡有宗教領袖和軍方高層；有最優秀的文學家、音樂家和藝術家；有一流的索邦大學（Sorbonne Université）與菁英知識分子（法蘭西學院 French Academy）；有法國最偉大的建築物和最迷人的音樂、時尚和美食；有最好的圖書館、研究中心、博物館與訓練中心。

如果你是法國人，又是某個領域的代表人物，一定會渴望在巴黎擁有一席之地。

現在拉弗里特來了，他調職到聲望最高的聖寵谷軍醫院（Val-de-Grâce Hospital），距離索邦大學只有幾條街。他在那裡接觸到各領域的專家，得到更多資源，順勢擴大研究。

想找出休克的秘密？試試抗組織胺藥物吧！

他需要藥學專家，也順利找到一個。對方是狂熱的研究人員，名叫皮耶．胡格納（Pierre Huguenard）。拉弗里特和胡格納一起想辦法提升人工冬眠技術，搭配用阿托品（atropine）、普羅卡因（procaine）、馬錢子（curare）、類鴉片藥物和安眠藥調製的雞尾酒。

他們注意到另一種人體受傷時會分泌的化學物質：組織胺（histamine）。組織胺跟人體很多方面都有關聯，除了受傷時會釋出外，也跟過敏反應、暈車和壓力有關。或許組織胺也在休克反應扮演一定的角色。

於是拉弗里特往他的雞尾酒裡扔進另一種成分：一種抗組織胺藥物，這種新藥是科學家為了對治過敏反應積極研發出來的。

這時候事情開始出現有趣的變化。

抗組織胺似乎可望成為下一個神奇藥物大家族，它們的適用範圍相當廣，從花粉熱、暈船、普通感冒，到帕金森氏症。製藥公司正在全力研發，努力找出可以申請專利的藥品。

只是它們跟所有藥物一樣，也有副作用。其中一種副作用是行銷時的一大困擾：抗組織胺常會導致某個評論家所謂的「惱人的昏沉」（不昏沉的抗組織胺還要等上幾十年）。

這跟鎮靜劑和安眠藥造成的睏倦不同，抗組織胺不會讓身體的任何功能減緩，它們的作用反而好像鎖定神經系統的某個特定區域，也就是一九四○年代的醫生所謂的交感與副交感神經（如今的自主神經系統）。

這兩大系統組成人體神經系統的背景，也就是在我們清醒意識層次運作的信號與反應，例如調節呼吸、消化和心跳。拉弗里特心想，休克反應的祕密應該就藏在這些神經之中。他想要一種只對這些神經產生作用，不至於太影響清醒意識的藥物。抗組織胺好像正符合他的需求。

「我要一款只有副作用的抗組織胺！」

於是他與胡格納著手試驗。手術前幾小時給予正確劑量的合適抗組織胺。根據拉弗里特的記載，意識仍然清醒的病人「不會感覺疼痛和焦慮，通常也不記得手術過程」。

拉弗里特發現有一個附帶優點，就是術後的止痛嗎啡用量減少。他用添加抗組織胺的雞尾酒搭配人工冬眠，減少手術休克的發生，因而減少手術台上的死亡率。

但是還有很多方面需要改進，他雖然想要抗組織胺的副作用，卻不想在他的雞尾酒裡添加這種東西，畢竟他不是在治療暈車或過敏。

他看過有些病人使用抗組織胺後減輕焦慮，心情愉悅平靜，那才是他想要的。他要一款只有副作用的抗組織胺，於是寫信給法國最大的製藥公司羅納普朗克（Rhône-Poulenc, RP），請研究人員幫他找出來。

失敗藥品的逆襲：只要一點點，就有奇效！

幸運的是，他在對的時機找到對的人。羅納普朗克正在積極尋找更新、更好的抗組織胺。跟所有製藥公司一樣，他們公司的架子上堆滿失敗品，有些毒性太強，有些副作用太大。他們於是重新測試那些失敗品。

數個月後，就在一九五一年春天，羅納普朗克寄了一款編號 RP-4560 的實驗性藥品給拉弗里特。他們當初之所以會放棄這種藥物，正是因為它沒有抗組織胺的功效，卻對神經系統有強烈副作用。動物實驗顯示這種藥物相當安全，可能正是拉弗里特在尋找的東西。

沒想到那正是他的雞尾酒之中最好的東西，藥效極強，只需要一點點就夠了，而且達到他要的效果。即使只是處理傷口或動個小手術，術前使用 RP-4560，也能減低病人的焦慮，改善他們的情緒，對其他藥物的需求也會降低。

使用 RP-4560 的患者意識清醒、有知覺，卻好像比較能忍受疼痛，手術時的麻醉劑用量也減少。實在太奇怪了。疼痛並沒有消失，病人知道身體會痛，卻似乎並不在意。他們知道自己即將動手術，好像不太擔憂，甚至漠不關心。拉弗里特發現，病人跟他們的壓力「分離」了。

他的實驗成果變成聖寵谷軍醫院的熱門話題，激情澎湃的拉弗里特全力推廣。某天他在員工餐廳，聽見在醫院精神科擔任主管的朋友唉聲嘆氣，因為他們不得不讓重度精神病患穿約束衣。

這是無數世代以來，精神科醫療人員的共同感傷，很多精神病患的情緒太激動、精神太錯亂、行為太危險，不稍加束縛就無法照顧或治療。那些病人會尖叫、拳打腳踢，有時會攻擊別人或傷害自己，最後不得不用藥物迷昏他們，綑綁在床上或穿上約束衣，真可憐。

拉弗里特靈機一動，告訴當時的在座者，與其束縛精神病人，不如讓他們試試 RP-4560，再用冰塊讓他們冷靜下來。

——本文摘自《食藥史：從快樂草到數位藥丸，塑造人類歷史與當代醫療的藥物事典》，2022 年 8 月，聯經出版。

據估計 25-30% 人¹會暈車、暈船或暈機，出現頭暈目眩、噁心、面青口唇白，又會「飆冷汗」，去旅行明明非常高興，但完全提不起勁去玩。

到底為何這種「動暈病 (Motion Sickness)」會出現？又有甚麼方法處理呢？

這個動態太複雜，大腦亂惹

原來我們移動時，耳朵、肢體與眼睛的多種感應器，都會接收不同訊息，送到腦部的平衡系統，幫助身體知道自己的方位與活動。不過，如果這些訊息太多或過於混亂，例如船正在水平向前移動，但因海浪不定期垂直將你拋起，腦部無法處理這些複雜訊號，而引起上述症狀。

有些人看 3D 電影出現不適或頭暈，其實與動暈病相似：由於視角切換頻繁，使眼向大腦傳達「自己真的在動」的訊息，但大腦卻沒收到肌肉運動的訊號，加上內耳前庭系統平衡感被打亂，於是大腦就會發生「知覺錯誤」矛盾。

乘搭車、船、飛機可能需時較長，引起不適可能不足為奇，但亦有人浮潛輕微頭部晃動，甚至騎駱駝²也會有類似動暈病的症狀。當然，這是相當嚴重的情況，但不要笑，因為動暈病會隨年紀增長而更易出現（主要是肢體活動速度，與腦部處理能力不協調），而女性也更傾向較易動暈病。另外，基因在動暈病上也可能扮演重要角色，問題往往與家族患偏頭痛史共存³。

自己的頭暈自己救！旅行在走，暈車藥要有

對付動暈病，各司各法，甚至有海軍指咬生薑有用——這個在科學研究上仍未能可確認有效⁴。現時，醫生都會建議你橫卧、閉上眼睛休息，減少身體接收訊息量；有機會的話呼吸新鮮空氣也可以舒緩症狀。如果真的嘔吐，記得多飲水避免脫水。

有人亦會預先準備暈車藥或暈船藥，這些藥物通常都是抗組織胺藥 (Antihistamine) 與抗膽鹼劑 (Anticholinergics) ，阻止神經傳遞物如組織胺、乙酰膽鹼 (Acetylcholine) 與多巴胺的效果出現。不過，由於這些藥物並非針對特定位置的神經傳遞物釋放，所以服用後會有副作用，例如有睡意、口乾等。

更需要留意的是，如果服用這些藥物後，再服用中樞神經系統抑製劑，如嗎啡、可待因 (codeine) 等鴉片類藥物 (opioids) 、酒精或安眠藥，就可能威脅身體健康。

2011 年一個審視研究曾分析了 14 個研究⁵，雖然發現東莨菪鹼 (Scopolamine) 作為預防藥，比其他藥物、安慰劑，以及行為與補充療法等都有稍微較好的預防動暈病能力，但團隊並不特別建議優先採用東莨菪鹼。

總之，動暈病用藥必須先徵詢醫生意見。如果你首次出現動暈病又伴隨偏頭痛，可能有其他未知的神經病變，同樣要求診，以免耽誤治療。

參考資料

1. Mudrin, L., Golding, J. & Bronstein, A. (2011). Managing motion sickness. BMJ 2011; 343:d7430. doi: 10.1136/bmj.d7430
2. Winner, C. (2008). Camels. Lerner Publications: Minneapolis.
3. Hromatka, B.S., Tung, J.Y., Kiefer, A.K. & et al. (2015). Genetic variants associated with motion sickness point to roles for inner ear development, neurological processes and glucose homeostasis. Human Molecular Genetics, Volume 24, Issue 9, 1 May 2015, Pages 2700–2708. doi:10.1093/hmg/ddv028
4. Grøntved, A., Brask, T., Kambskard, J. & Hentzer, E. (1988). Ginger root against seasickness. A controlled trial on the open sea. Acta Otolaryngol. 1988 Jan-Feb;105(1-2):45-9. doi: 10.3109/00016488809119444
5. Spinks, A., & Wasiak, J. (2011). Scopolamine (hyoscine) for preventing and treating motion sickness. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 6. Art. No.: CD002851. DOI: 10.1002/14651858.CD002851.pub4

本文轉載自立場新聞，原文標題暈車浪之謎　兼談如何舒緩症狀