原發型二尖瓣逆流恐中風！瓣膜修補、置換手術成功率高

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《二尖瓣狹窄或逆流都會影響心臟功能，修補、置換人工瓣膜解析，心臟血管外科醫師圖文懶人包》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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60 多歲的陳女士（化名）患有中度二尖瓣閉鎖不全，某天因突然喘得厲害，而被送到急診室。衛生福利部雙和醫院心臟血管外科主治醫師李紹榕表示，「經過檢查後，發現二尖瓣閉鎖不全已惡化為重度，導致急性症狀發生，故安排患者接受了二尖瓣修補手術，讓瓣膜恢復正常功能，並持續觀察。」

頭暈、胸悶、喘 當心二尖瓣膜出問題！嚴重恐心臟衰竭

「心臟裡有四個瓣膜，幫助維持血液流動的方向，而二尖瓣位於左心房與左心室間，會在左心房收縮時打開，左心室收縮時關閉。」李紹榕醫師指出，二尖瓣膜可能出現狹窄或逆流的狀況，二尖瓣狹窄（Mitral Stenosis）的原因可能與風濕性心臟病有關，由於瓣膜鈣化、組織增厚，導致瓣膜無法完全開啟，讓血液無法順利從左心房流至左心室，造成左心房壓力上升，可能引發肺高壓、心房顫動、呼吸困難等問題；二尖瓣逆流（Mitral Regurgitation）的原因包括瓣膜鬆弛、瓣膜腱索異常、瓣膜結構破壞等，導致瓣膜閉鎖不全。當左心室收縮時，部分血液逆流回左心房，造成左心室與左心房負荷增加，長期可能導致心臟衰竭。

二尖瓣出問題時，患者可能出現頭暈、胸悶、心悸、呼吸急促等症狀，活動耐受度也逐漸下降，李紹榕醫師提醒，二尖瓣疾病的治療必須依據病患的年齡、瓣膜狀況、併發症風險及整體健康狀況來判斷，為了避免心臟功能持續惡化，一定要及早接受治療。

瓣膜損壞不擔心 置換手術專家解析

針對二尖瓣狹窄，大多會建議更換人工瓣膜，幫助患者獲得穩定且明確的療效；二尖瓣逆流，則大多會先嘗試進行瓣膜修補手術，但若是感染已對瓣膜造成嚴重破壞便得考慮瓣膜置換手術。李紹榕醫師進一步分享，「案例陳女士經討論後，雖先採二尖瓣修補手術，但是在幾個月後二尖瓣閉鎖不全的狀況又漸漸惡化，為避免病情加劇，建議患者接受二尖瓣膜置換手術。」

二尖瓣置換手術可以採用傳統開胸手術或微創手術。李紹榕醫師分析，傳統開胸手術的優點是視野清晰，且可以同時處理多個瓣膜或其他心臟問題；微創手術的優點是傷口較小、術後疼痛較輕、恢復期較短，但是因為視野受限，不易處理多重病變。在手術前，醫師都會和患者與家屬詳細討論，根據患者的年齡、健康狀況、病情嚴重度等，共同選擇合適的手術方式。

瓣膜選擇不擔心 置換手術專家解析

除了手術方式之外，人工瓣膜的選擇也是術前必須討論的重點。李紹榕醫師說，一般而言，65 歲以上患者常優先考慮「生物瓣膜」，50 歲以下患者較傾向使用「機械瓣膜」。

機械瓣膜的使用年限較長（約20-30年），但若未來瓣膜再次受損，通常需重新使用傳統開胸手術更換瓣膜；生物瓣膜的使用年限雖較機械瓣膜稍短，但優點是若未來瓣膜退化，可透過經導管瓣膜置換術進行，侵入性較低。

隨著科技進步，目前有新型乾式生物瓣膜，材質經過特殊處理，可以突破傳統生物瓣膜的使用年限，可上達約 10-15 年，趨近於機械瓣膜。另外，新型乾式牛瓣膜較豬瓣膜具更大的瓣膜有效開口面積（EOA），提供給病患在生活上更佳的血液流動力。

李紹榕醫師說，針對心臟相關術式，患者不必過於擔心與畏懼，現臨床手術經驗越來越完善，過程中可能附帶的中風風險僅約 1-3%，且越年輕風險越低，提醒患者可以透過共享決策（SDM），與醫師共同討論，將有助於選擇適合的手術方式與瓣膜類型。並以雙和醫院心臟血管外科團隊為例，能夠提供多元且全方位的心臟血管外科治療，無論是傳統開胸手術、微創手術、達文西機械手臂輔助手術、經導管手術，均能熟練執行，提供給患者完善的照護。

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海爾妲的中風與奇異妄想

十八世紀末，七十歲的丹麥婦人海爾妲（Hilde）正在家中煮飯時，大腦突然缺血，情況不妙。海爾妲運氣很差，因為人類的腦細胞對缺血的耐受度近乎於零。少了血液，神經元（大腦裡的主要細胞）很快就會缺少氧與葡萄糖等必需物質；神經元會在短短幾分鐘內開始死去。若持續缺血，神經元會以驚人的速度消亡──每分鐘死掉將近兩百萬個。這一分鐘內消亡的神經纖維長度可達約十二公里（神經纖維是神經元向外延伸的軸突，負責在細胞之間傳遞訊號）。 簡言之，缺血會摧毀大腦。這種可怕的情況叫做中風，海爾妲中風了，她因此陷入昏迷。

海爾妲的案例細節來自一篇發表於一七八八年的科學論文。這篇論文沒有提到海爾妲的家人對她昏迷四天後醒來做何反應，但可以想見他們應該如釋重負。不過聽到海爾妲堅稱自己是死人，剛剛放下心中大石他們大概再次遭受暴擊。請注意，海爾妲說的不是她有瀕死經驗──看見隧道盡頭的那道光，最後一刻又被拉回人間──不是，她在與家人交談的時候說自己不是活人。

我們是透過十八世紀瑞士科學家查爾斯．邦納（Charles Bonnet）的文章認識海爾妲的。 邦納是專業律師，但如同那個年代大部分的天才人物，他涉獵多個不同領域，決定投入科學研究就像我們現在決定追新劇一樣輕鬆隨意。令人驚訝的是，儘管態度輕鬆隨意，他的研究可是成果豐碩。

例如，邦納記錄了蚜蟲的無性繁殖過程，率先證實性別不是繁殖的先決條件（園丁都很熟悉也很討厭這種惱人的小蟲子）。他的其他昆蟲學研究，也為發現昆蟲如何呼吸提供重要助力。後來他的興趣轉向植物學，他的研究為後來發現二氧化碳與氧經由葉子進出植物奠定了基礎。以一個沒受過正式科學訓練、研究科學僅是嗜好的人來說，他還算厲害。

我們運氣不錯，因為邦納也對異常的人類行為有興趣，例如海爾妲。老實說，海爾妲不是她的真名。也有可能是。邦納在描述她的情況時從未提到她的名字。如同科學文獻裡的許多醫學案例，邦納沒有寫下海爾妲的真名大概是為了保護她的隱私。我在此用這個常見的丹麥名字，方便我們討論她。

海爾妲中風之前，心理健康不曾出過大問題，所以她的奇特行為更加令人費解。家人想說服她相信自己並不是死人，畢竟她正好好坐在那兒跟大家講話。她康復了，這應該是對生命心懷感恩的時刻。但海爾妲一點也不開心。她變得暴躁易怒，責怪家人沒有為她舉辦告別式，實在太不像話。她要求家人幫她換裝，把她放進棺材裡，舉辦一場配合她身分地位的葬禮。

大家都希望海爾妲的幻覺會漸漸消失，但她的堅持有增無減，還開始口出威脅。似乎只有順從她的意願才能真正安撫她。她的家人半推半就地同意了。他們用裹屍布包裹她（十八世紀的丹麥顯然流行使用裹屍布），假裝正在為她安排葬禮。海爾妲對裹屍布的包法百般挑剔，用老師的嚴格口吻抱怨裹屍布不夠潔白，最後她終於安穩躺下、漸漸入睡。

家人為她脫掉裹屍布，把她挪到床上，希望這場鬧劇可以到此為止。沒想到海爾妲醒來之後依然故我，立刻堅持自己必須下葬。家人不願意真的把海爾妲埋進土裡（即使只是為了安撫這位吵鬧不休的病人，他們也不肯假裝將她下葬），所以他們只剩一條路可走：等待這奇怪的幻覺自動消失。

後來幻覺真的消失了──可惜只是暫時的。每隔幾個月，幻覺就會從頭再來一遍，海爾妲深信她已經死了，不明白為什麼只有她看清這個事實。

科塔爾症候群：明明活著，卻堅稱自己死了？

在邦納記錄這個事件之前，科學文獻裡沒有出現過海爾妲這樣的案例。但在那之後，科學文獻收錄了許多類似案例。由於類似案例夠多，我們可以相信海爾妲不是神經學上的偶發特例，這是一種症狀明確的神經疾病，而且症狀或可預測。這種疾病非常罕見，很難預估可靠的發生頻率，但沒有罕見到無人知曉，它的名字是：科塔爾症候群（Cotard’s syndrome）。

病名源自法國神經學家朱爾斯．科塔爾（Jules Cotard），他生活於十九世紀下半葉。一八七四年，科塔爾在巴黎近郊的一個小鎮工作，碰到一名患者說自己沒有腦、神經和腸子。她宣稱自己不需要吃東西也能活著，而且感覺不到疼痛。關於疼痛的部分似乎可信：科塔爾的文字紀錄說他「把大頭針深深刺進」她的皮膚裡，她卻毫無反應（和現在相比，十九世紀的醫生不用太擔心醫療糾紛）。

科塔爾稱這位病患為 X 小姐，她的情況不是相信自己是死人，而是認為自己處於某種中間狀態──既非生，亦非死。她擔心自己會永遠困在這種不明不白的狀態裡，所以渴望真的死去。她認為只有活活燒死──雖然缺少有力的證據──才能讓她得到真正的死亡。她試著自己動手證明這個想法，所幸沒有成功。科塔爾對 X 小姐的情況很感興趣，他查找過去有沒有類似案例，沒想到居然找到好幾個。有人說自己正在慢慢腐爛，有人說自己沒有血液或是沒有身體，還有人被拋進永恆的虛無裡，或是處於某種存在的分歧狀態。

科塔爾認為，他們的症狀屬於同一類疾病。他稱之為否認妄想（délire de negations）。妄想指的當然是患者對明顯虛假的事情深信不疑，科塔爾用否認一詞來形容這些病患最顯著的特徵：他們否認自己擁有（對多數人來說）生存不可或缺的東西。

科塔爾過世幾年後，另一位科學家在寫到否認妄想時，稱這種疾病為科塔爾症候群。從那之後，這種疾病曾被稱為科塔爾症候群、科塔爾妄想症，有時也叫做活死人症候群。科學家大多避免使用「活死人」這個詞，因為自稱死亡只是科塔爾症候群的諸多表現方式之一（而且這種不科學的誇飾用語，大部分科學家一聽就尷尬），前面介紹過的幾種存在狀態反而比較常見。

科塔爾症候群還有許多其他症狀，例如冷漠、感覺變敏感或變遲鈍、感覺不到飢餓或口渴（並因此絕食或脫水）、出現幻覺、焦慮、嚴重憂鬱、自戕、有自殺傾向等，這裡列出的僅是一小部分。患者否認自身存在，這讓他們的病情聽起來像小說情節。

——本文摘自《大腦獵奇偵探社：狼人、截肢癖、多重人格到集體中邪，100個讓你洞察人性的不思議腦科學案例》，2024 年 7 月，行路出版，未經同意請勿轉載。