紐西蘭古生物學新出土，這隻企鵝有點高

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

企鵝搖搖晃晃地走路

說到用兩隻腳走路的鳥類，就不得不提企鵝。企鵝用兩隻腳在冰上搖搖晃晃走路的樣子非常可愛。在水中卻可以自由自在地高速游泳、追捕魚，這兩種樣子帶給人的印象有非常大的不同。

話說，企鵝意外地可以走很長一段距離。牠們會在地上蒐集石頭來作巢，所以當然要可以走到築巢的地點。通常企鵝類的繁殖群會位在距離海岸線幾百公尺的地方，但有時會在距離海岸 3 公里以上的內陸，想像企鵝排成一列搖搖晃晃地走 3 公里，實在是可愛至極。

說是這樣說，但是走 3 公里，我們人類都覺得有點遠了，企鵝真的可以搖搖晃晃走過去嗎？

牠們的走路方式感覺效率很差，好像很累。企鵝走路時腳會使用的力量以及計算其所需能量的研究顯示，企鵝的走路方式一如外表印象，效率很差。大概所有人都會覺得「我想也是」吧，但我們不妨來仔細思考為什麼會效率很差。

鵝生好累！企鵝其實一直蹲著？

在討論企鵝的步行時，首先得要知道的是其獨特的體型。企鵝看起來是用兩隻腳站著，腳感覺極端的短。大概因為身上的毛色彷彿穿著燕尾服一樣，總覺得像是人類的喜劇演員一般。

但是牠嚴格說來並不是「站著」。看企鵝的骨骼圖（圖一）就很清楚。髖關節跟膝關節強烈彎曲的姿勢，以人類來說就是「蹲著」。換言之，企鵝時時刻刻都是蹲著的，連走路時也是蹲著的狀態。試著自己蹲著走路看看，就會像企鵝那樣搖搖晃晃地。牠們搖搖晃晃的姿態，背後的祕密就是體型與姿勢。

而由此延伸，企鵝的步行方式非常沒效率的理由，可能就是身體橫向搖擺和轉動幅度非常大。搖擺跟旋轉的動作，對前進而言怎麼看都是不必要的舉動，但是根據之前的研究，其實企鵝不搖晃反而效率會更差。之前也說過雙足步行的動能跟位能要有效率地轉換，才能有效率地運動，但企鵝似乎是用橫向搖擺的動作來進行這種能量轉換。

短腿優先？

也就是說，企鵝走路效率不佳的理由，跟牠們這種體型跟姿勢有關。

企鵝的腳確實很短，以現在還活著的企鵝種類來說，體型最大的皇帝企鵝的體重將近 20 公斤，和澳洲的平胸鳥類鶆䴈幾乎相同，然而比較這兩種鳥類的腿長的話，鶆䴈的髖關節大概在 80 公分高的位置，而皇帝企鵝大概在 30 公分高左右。明明體重差不多相同，企鵝的腳的長度卻只有鶆䴈的一半以下，步行效率差也是沒辦法的事。

本章已經反覆提過好幾次，腿愈長一般來說會步行速度愈快、效率也愈好，企鵝的短腳和蹲下的姿勢非常不適合走路，這點沒有人能否定。

企鵝的腳會這麼短，恐怕是為了在寒冷地帶保住體溫。雖然也有棲息在熱帶的企鵝，但多數企鵝都棲息在極地，在水中跟地面上不失去體溫就是牠們最重要的課題。四肢末梢要是比較長，就會因為體積的表面積變大，容易失去體溫。所以在寒冷地帶演化的物種，耳朵等突出部位通常都會比較小。

雖然意外地能走很長距離，但企鵝仍然主要屬於在寒冷地區游泳的鳥類，為此演化出的短腿跟蹲著的姿勢，必須讓身體左右搖晃走路來補足才更有效率。

——本文摘自《鴿子為什麼要邊走邊搖頭？》，2023 年 8 月，晨星出版，未經同意請勿轉載。

那些我們仍忘不了的逝者

幾年前，我有位年長的同事過世，我在他過世後的幾個月裡花了一些時間陪伴他的遺孀。那位同事是研究睡眠的重要學者，時常為參加世界各地的學術研討會而四處旅行。

有一次和他的遺孀吃晚餐時，她一邊搖頭一邊告訴我，她實在對丈夫已經離世這件事沒有真實感，她感覺丈夫好像只是又出門旅行了，隨時都會再次從家門走進來。

大家大概都聽過正在哀悼失去的人這麼說，不過這並不是因為產生了幻覺，畢竟這些人通常同時也會說自己確實知道對方已逝；他們並不是因為太害怕悲傷的情緒而拒絕接受現實，也不是在否認真相。

還有另一個抱持這種信念的知名案例，也就是瓊．蒂蒂安（Joan Didion）的著作《奇想之年》（The Year of Magical Thinking）。蒂蒂安在書中寫道，她實在無法把已逝丈夫的鞋子送出去，因為她覺得「他或許有一天還穿得到。」

為何即便理智上知道事實，我們卻還是相信那些已經離開人世的重要他人終究會回到自己身邊呢？從大腦的神經系統就能推斷這種矛盾現象從何而來，因為大腦神經系統會創造出不同層面的資訊，並傳輸到人類的意識裡。

如果深愛的人不見了，大腦會預設這些人只是當下不在我們身邊，之後一定還找得到他們；對大腦來說，對方已經不在這個世界上，空間、時間、關係的向度都已不再適用的概念根本就不合邏輯。

我在第五章會再從神經生物學的角度向大家解釋，為何人類會渴望找到離開的重要他人；在本章我們要探討的議題則是，為何我們相信自己終究找得到這些逝者？

在依附關係裡留下鮮明的記憶

心理學家約翰．雅徹（John Archer）在他的著作《悲傷是什麼》（The Nature of Grief，書名為暫譯）裡提出，正因為演化的強大力量，人類才能在明知道事實並非如此的情況下，依然相信所愛之人終究會回到自己身邊。

人類物種發展的早期，相信配偶會帶著食物回來的個體會持續待在子代身邊，而這些孩子也因為有正在等待配偶回家的父母貼身保護，才更有機會存活下來；我們在動物世界裡也能觀察到這種現象。在《企鵝寶貝》（March of the Penguins）紀錄片裡，皇帝企鵝爸爸在南極的嚴酷環境下負責孵蛋，等待企鵝媽媽從冰凍的大海裡覓食回家。

企鵝爸爸保護這些蛋的決心十分驚人—公企鵝能夠維持約四個月的時間不進食，一心等待配偶回來。附帶一提，同性配偶關係的企鵝伴侶也是同樣優秀的家長；中央公園動物園（Central Park Zoo）的公企鵝伴侶羅伊（Roy）和塞隆（Silo）就孵出了一隻可愛的小企鵝探戈（Tango），並且成功將牠養育長大。

無論企鵝家長究竟是公是母，最重要的是其中一方必須維持信念，相信配偶即便在極地消失了很長一段時間，依然會帶著食物回到自己身邊。假如原本應該待在原地保護企鵝蛋的一方認定伴侶不會回來，自顧自地到海裡捕魚，這些蛋就無法成功孵化，也可能導致幼雛死亡。

那些始終維持信念，相信伴侶會回來而靜靜等待的企鵝，更有可能成功將蛋孵化或將幼雛扶養長大。在影片中，我們可以看到在上千隻的企鵝中，覓食回家的企鵝媽媽必須透過企鵝爸爸獨特的叫聲找到伴侶。這些企鵝克服了數不盡的種種困難，動物的天性實在令人讚嘆。

是什麼讓企鵝願意為了待在下一代的身邊而絕食？這種依附關係究竟是如何運作？企鵝伴侶之間無形的連結是如何形成？企鵝伴侶之間的緊密關係實在令人心醉。

繁殖季剛開始時，成雙成對的企鵝伴侶會互相交頸纏繞，對彼此發出求偶的叫聲；此時牠們的大腦也開始出現生理變化，在腦神經深深烙下了對伴侶的記憶，留下明確的標記，這樣牠們就不會忘記伴侶的樣貌、氣味、叫聲。

在企鵝的大腦裡，伴侶不再只是隨便一隻企鵝了，而是最重要的那隻企鵝。企鵝伴侶離開彼此身邊，一方覓食、一方孵蛋的時候，牠們腦中對於伴侶的印象已不僅僅是一般的記憶，同時還帶著某種信念或動力──「我要等他回來，他就是那個特別的存在，是專屬於我的存在。」

在人類身上亦然，因為你的所愛之人存在於世上，大腦裡的某些神經細胞才會同時激發，某些蛋白質才會在你的大腦裡以特別的方式折疊。

也正因為你的所愛之人曾經那樣活生生地存在於世上，正因為你們曾經如此相愛，他們才會在死去後卻依然存在──活在你的腦神經細胞裡。

——本文摘自《悲傷的大腦：一位心理神經免疫學者的傷慟考，從腦科學探究失去摯愛的悲痛與修復》，2023 年 ３ 月，臉譜出版，未經同意請勿轉載。