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MERS 奈米疫苗堂堂登場!如何完成一場偽裝成病毒的模仿遊戲?

研之有物│中央研究院_96
・2019/07/26 ・4659字 ・閱讀時間約 9 分鐘
  • 採訪編輯|歐宇甜、美術編輯|林洵安

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

奈米粒子也能做疫苗!
警報!警報!新病毒來襲!冠狀病毒引起的中東呼吸道症候群(MERS),在世界各地發生數千個感染病例,目前沒有任何藥物或疫苗可以對抗,世界衛生組織 (WHO) 將其列為首要對付新興感染症之一。

中研院生物醫學科學研究所的胡哲銘助研究員,研發創新的薄殼中空奈米粒子,模仿冠狀病毒的結構製成「冠狀病毒奈米疫苗」,可望解決此項難纏病症,研究成果近日刊登於《先進功能材料》(Advanced Functional Materials)期刊,並已申請多國專利。

Mers 病毒3D影像。 source: Wikimedia

故事,要從 2015 年說起⋯⋯

那時,南韓爆發 MERS疫情,台灣政府也憂心忡忡。旅居美國多年的胡哲銘,正好回到台灣中研院,因緣際會下,他和台大獸醫系、美國德州大學跨國合作,以奈米粒子模仿冠狀病毒外型,共同研發MERS疫苗。

不過病毒、疫苗,怎麼會和奈米粒子扯上關係?

因為病毒,就是自然界最厲害的奈米粒子!

「想想看,人類的免疫系統經過漫長演化,已經非常發達,仍常常逃不過病毒的感染。」胡哲銘說:「但從另一個角度來說,免疫系統被訓練了這麼久,對於病毒的構造很有反應、很會辨識。」

冠狀病毒體型不但非常微小,只有幾百奈米,外表為薄殼,具有特殊皇冠樣突起,內部中空,裝著密度高的蛋白質、基因等。病毒藉由宛如超迷你戰艦的構造,將蛋白質、核酸送入人體並綁架細胞。要是將病毒的成分拆解、變成單一的核酸或蛋白質等,威力不會這麼強大。
圖片來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

因此,人類很早就把活病毒減毒,或是死病毒碎片製成疫苗,用來刺激免疫系統,產生抗體與細胞免疫,訓練免疫系統「記住」病毒!

傳統疫苗的侷限

然而,傳統的疫苗有很多侷限,比如說:減毒的活病毒破壞少、免疫系統反應好,但畢竟病毒是活的,仍有些許風險。

死病毒的碎片製成疫苗,雖然安全,但病毒已大大破壞,只能刺激產生抗體免疫殺手 T 細胞不太能辨識。但細胞免疫很重要,如果有人被病毒感染,體內有幾億隻病毒,靠抗體雖然能消滅 99%,但只要有一、兩隻突變,變成漏網之魚,抗體就沒辦法辨識,必須依靠殺手 T 細胞出面。

《工作細胞》裡的殺手T細胞。

還有用病毒的蛋白質抗原,混合一些刺激免疫因子(稱為佐劑)製成的疫苗,進入體內後,因為刺激免疫因子的分子太小,免疫系統都還沒認出抗原,分子已經先在全身亂跑,可能引起發炎或發燒反應⋯⋯

直到,奈米疫苗登場!胡哲銘提出新構想:

如果用奈米粒子「模仿」病毒的外型,並做成中空,裡頭裝入強效佐劑,就有機會成為沒有毒性、副作用,又比傳統疫苗更有效的奈米疫苗。

圖片來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

模仿病毒大作戰

理想很豐滿,但現實卻很骨感:以往奈米技術只能做成實心粒子,無法像病毒一樣中空;其實,光要做出頭髮直徑的萬分之一、大約 100 奈米大小的實心粒子已經非常困難。

「我們一直在想,怎樣做出一個逼近病毒原樣的中空粒子?」最後胡哲銘想到一種技術:雙乳化法

製作原理簡單說:應用水、油互不相溶的特性,製作一顆顆中空奈米粒子,讓粒子內部充滿刺激免疫因子,表面薄殼黏上蛋白質抗原,模仿冠狀病毒的皇冠樣突起。

資料來源│胡哲銘 圖說設計│黃曉君、林洵安

雙乳化法不是新技術,人們常常用它製作必須中空、可包裹東西的微小粒子,例如藥物、食品或化妝品等等,但過去製作的粒子直徑大約 10 微米,比病毒粒子大上百倍。可別小看只是縮小 100 倍,難度將直線攀升!

奈米技術,不只是變小而已

難度在哪?因為小水珠在油中的表面張力很大,非常想聚在一起,很難乖乖分開。

想想看,在正常的尺度下,拿點水倒入一杯油裡,用力搖一搖,也會產生很多小水珠在油中懸浮。但因為水珠越小,表面張力越大,狀態不穩定,很快就會聚集成為更大的水珠。

「光是肉眼觀察到的巨觀現象就是如此,更別說這些 100 奈米的超級小水珠,表面張力大到不可思議。如果沒弄好,水會全部聚在一起,油也全部聚在一起,根本做不出東西。」他解釋。

他花很多精神仔細改良每個環節,不管是施加的能量、溶劑濃度和分子大小等。歷經三年奮戰,終於成功製造出足以模仿病毒的「薄殼中空奈米粒子」,粒子內部裝入強效佐劑,並模仿冠狀病毒表面的「皇冠樣突起」,在粒子的表面覆上「蛋白質冠」,製成「冠狀病毒奈米疫苗」。

「這種疫苗製作的難度非常高,現在操作熟練的人,只要花半天就能做出成品,但剛來的人要訓練四、五個月才能上手,熟悉一點點條件差異會造成什麼影響。」他補充道。

免疫系統被誘導攻擊病原體

他將製作成功的奈米疫苗注入小鼠身上。結果發現,小鼠體內可產生抗體長達 300 天,也會強化殺手 T 細胞!當殺手 T 細胞將奈米疫苗視為病毒吞下,會被裡面的刺激免疫因子刺激,認得這些「病毒」,下次再受到感染,就能快速發動攻擊,有效毒殺病毒,達到百分之百的動物存活率。

奈米 MERS 疫苗,便是比照病毒,將抗原做成奈米大小,並模仿冠狀病毒表面的皇冠樣突起」,在薄殼奈米粒子的表面,覆上「蛋白質冠」,進而讓搭載於粒子內部的奈米級強效佐劑,得以一起傳遞予免疫細胞。經過實驗,小鼠體內可產生抗體長達 300 天,也能強化殺手 T 細胞,達到百分之百的動物存活率。
資料來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

目前這項研究正在美國德州進行靈長類的疫苗測試,等完成動物與人體臨床測試,預計最快七年後就能上市。

運用相同的技術,胡哲銘也和許多單位一同研發流感、B 肝或癌症疫苗。這個生技平台還能開發抗癌藥物,將藥物裝入奈米粒子裡,讓它幫忙送到癌細胞所在處並釋放……後續發展,潛力無窮!

改變薄殼中空奈米粒子的外殼,並在裡頭放入不同的佐劑或藥物,就可能開發出流感、B 肝或癌症等等不同疫苗。 資料來源│胡哲銘 圖說美化│林洵安

__________

關於胡哲銘助研究員的Q&A!

胡哲銘看著自己發明的冠狀病毒奈米疫苗,小小的容器裡充滿了 10000000000000 個薄殼中空奈米粒子。
攝影│林洵安

為什麼會想到用奈米粒子模仿病毒?

其實,這是我之前在美國研究的延伸。我十三歲到美國念書,大學讀生物工程,開始接觸生物醫學、奈米醫學

許多人可能不了解奈米和醫學有什麼關係,其實在我們身體裡就有各式各樣的奈米粒子,負責傳遞訊息或養分,像細胞與細胞之間是用約 100 奈米的粒子溝通,有些不溶於水的分子,如油脂、膽固醇等等,在身體裡也是奈米粒子。

奈米醫學就是運用「極微小的載體」,幫助藥物傳導或作為其他醫療用途,過去常用的材料有金、矽、玻璃或碳等等,現在主流是生物相容性材料,像質體、微質體或蛋白質、聚合物等。

我在唸博士後時,開始研究一個特別的生技平台:用細胞膜包覆奈米粒子,使它產生類似細胞的特性,像是在奈米粒子外面包覆紅血球細胞膜,好像穿上迷彩服,不容易被免疫細胞發現與消滅,就能延長待在動物體內的時間。還有將血小板的細胞膜包覆在奈米粒子上,再讓奈米粒子把藥物運到心臟損傷的部位。

這個生技平台好有趣!一開始怎麼想到用仿生的概念做奈米粒子?

其實是因為……沒錢!!(苦笑)

一般人想像中,美國實驗室應該經費充裕、設備新穎,但當時我們的實驗室經費不多,只能用些便宜或老舊的機器。有一陣子,許多人嘗試在奈米粒子外層黏一些特殊材料,像是抗體。當我打電話去詢價時,對方回說要三千美金,我們的實驗室根本買不起。

無法跟別人一樣進行最新的研究,我的壓力很大,被迫要找其他辦法,思考另找便宜的材料,後來靈機一動,想到可以把動物細胞膜黏到奈米粒子上。於是我就跑去找隔壁的實驗室商量,請他們把犧牲的死老鼠留給我,讓我抽取血液細胞。

後來,隔壁實驗室請我去拿老鼠,卻為時已晚,老鼠的血液已經凝固了,我只好拜託對方下次早點通知。最後我終於取出老鼠血液細胞、取下細胞膜,黏在奈米粒子上,材料費幾乎是零。

真是窮則變、變則通啊!雖然經費不足,反而激發創意。

可是我當初拿這個生技平台去發表論文時,卻曾有人笑:「怎麼會把細胞膜黏到奈米粒子上?真是笨點子!」但我沒有理會這些批評,繼續前進,最終發現這個平台的應用性很強,研究成果獲登《自然》 (Nature)期刊。

總之,那時的研究給了我嶄新的思維,原來製作奈米粒子時,不需卡在要用什麼材質,而是應該想辦法讓它變成更接近人體內的奈米粒子。回到台灣後,我才會想到模仿病毒製作奈米疫苗。

除了研發過程耗費心力,還有遇到其他印象深刻的事嗎?

說真的,這次的點子能夠實現,要歸功於中研院有先進的設備與儀器。

舉例來說,有種研究奈米粒子很重要的器材叫做「冷凍電子顯微鏡」(Cryo-electron microscopy,簡稱冷凍電鏡),可用低溫觀察奈米粒子樣本並拍照。一般儀器只能看到粒子外觀,粒子內是實心空心,根本分不出來,一定要使用冷凍電鏡。

我在美國讀博士、博士後時,七年間不斷向學校請求使用冷凍電鏡,一直不成功。好不容易求到,不料負責的人操作錯誤,拍出模糊的照片,仍然向我收費一千美金,讓我十分傻眼。

但在中研院,冷凍電鏡設施及服務皆非常完善周全,在專業的技師協助下,每次都能照到高畫質的奈米粒子照片, 讓我們能把奈米粒子極細微的差異觀察得非常清楚,然後反覆進行製程的優化,才能順利研發成功。

您從小在美國受教育,對台灣的科學教育有哪些看法呢?

我確實有很多看法!(很認真)台灣的學術硬體資源、環境,以及人才絕對是世界級的,但在自我表達以及溝通上仍有進步的空間。

因為台灣教育重視儒家思想、尊師重道,習慣只講缺點、不談優點。雖然謙虛是美德,但久了學生常缺乏自信,面對師長不太敢表達自己的想法,科學討論的風氣不盛。

在美國時,雖然我身邊的夥伴都是來自不同國家、背景和語系,但在這種多元的環境下反而沒有階級的包袱,我們會花許多時間溝通,一起把事情做好。

反觀在台灣,雖然大家都講同樣語言, 也有相對類似的背景,但卻感覺很忌諱溝通。很多時候大家怕講錯話,怕違逆師長想法, 或怕自己的想法被批評。這些顧慮是學習與科學交流上最大的阻礙, 也很難激發對科研的熱情。

所以我蠻鼓勵學生要培養自信,不要怕表達、不要怕問問題,多討論才能激發創意,同時也鼓勵老師們多給學生討論以及培養自信的機會。

在科學裡,平等的對話與討論是必要的,每個人的意見、點子都值得討論。就算不完整,我也想聽你的想法,我們可以共同找出一個更好的答案!

延伸閱讀

本文轉載自中央研究院研之有物,原文為奈米級的 Cosplay:假扮病毒的 MERS 奈米疫苗,泛科學為宣傳推廣執行單位

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研之有物│中央研究院_96
206 篇文章 ・ 1112 位粉絲
研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook

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地震規模越大,晃得越厲害?

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2021/09/16 ・3706字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文由 交通部氣象局 委託,泛科學企劃執行。

某天,阿雲跟阿寶分享了一個通訊軟體上看到的資訊:

阿雲:「欸,你知道最近有個傳言說,花蓮有 7.7 級地震,如果發生的話台北會有 5.0 級的震度耶!」

阿寶:「蛤?那個傳言也太怪了吧,應該是把規模和震度搞混了!」

震度:量度地表搖晃的單位

確實常常有人把地震的規模跟震度搞混,實際上,因為規模指的是地震釋放的能量大小,所以當一個地震發生時,它的規模值已經決定了,只是會因為測量或計算的方式不同,會有些許的數字差異,而一般規模計算會到小數點後第一位,故常會有小數點在裡面。然而震度指的意思是地表搖晃的程度,度量表示方式通常都是以「分級」為主,比如國外常見、分了 12 級震度的麥卡利震度階,就是用 12 種不同分級來描述,而中央氣象局目前所使用的震度則共分十級,原先是從 0 級到 7 級,而自 2020 年起,在 5 級與 6 級又增了強、弱之分,也就是震度由小而大為 0-1-2-3-4-5弱-5強-6弱-6強-7 等分級,所以在表示上我們以整數 + 級或是強、弱等寫法,就可以區分規模和震度,不被混淆了!

而為什麼專家常需要強調震度和規模不一樣?那是因為震度的大小,是受到許多因素的影響。地震發生後,造成地表搖晃的主要原因是「地震波」傳來了大量能量,規模越大的地震,代表的就是地震釋放的能量越大,就像是你把擴音的音量不斷提高時,會有更大的聲音傳出一般。所以當其他的因素固定時,確實會因為規模越大、震度越大。

可是,地震波的能量在傳播過程中也會慢慢衰減,就像在演唱會的搖滾區時,在擴音器旁往往感覺聲音震耳欲聾,但隔了二、三十公尺之外,音量就會變得比較適中,但到了會場外,又會變得不是那麼清楚一樣。所以無論是地震的震源太深、或是震央離我們太遙遠,地震波的能量都會隨著距離衰減,一般來說震度都會變得比較小。

「所以,只要把那個謠言的台北規模 5.0 改為震度 5 弱,說法就比較合理了嗎?」阿雲說。

「可是,影響震度的因素還有很多,像是我們腳下的岩石性質,也是影響震度的重要因素。」阿寶說。

場址效應:像布丁一樣的軟弱岩層放大震波

原本我們都會覺得,如果地震釋放能量的方式就像是聲音或是爆炸一般,照理說等震度圖(地表的震度大小分布圖)上會呈現同心圓分布,但因為地質條件的差異,分布上會稍微不規則一些,只能大致看出震度會隨著離震央越遠而越小。地震學上有一個專有名詞叫做「埸址效應」,指的就是因為某些特殊的地質條件下,反而讓距離震央較遠的地方但震度被放大的地質條件。其中最常見的就是「軟弱岩層」和「盆地」兩種條件,而且這兩種還常常伴隨在一起出現,像是 1985 年的墨西哥城大地震,便是一個著名的例子。

影片:「場址效應」是什麼? 布丁演給你看

墨西哥城在人們開始在這邊發展之前,是個湖泊,湖泊中常有鬆軟的沉積物,而當湖泊乾掉之後,便成了易於居住與發展的盆地。雖然 1985 年發生的地震規模達 8.0,但震央距離墨西哥城中心有 400 公里,照理說這樣的距離足以讓地震波大幅衰減,而地震波傳到盆地外圍時,造成的加速度(PGA)大約只有 35gal,在臺灣大約是 4 級的震度,然而在盆地內的測站,卻觀測到 170gal 的 PGA 值,加速度放大了將近五倍,換算成震度,也可能多了一至二級的程度,也造成了相當程度的災情。盆地裡的沉積物,就像是裝在容器裡的布丁一樣,受到搖晃時,會有更加「Q 彈」的晃動!

1985 年墨西哥城大地震的等震度圖。圖/wikipedia

因此,在臺灣,雖然臺北都會區並沒有比其他區有更多更活躍的斷層,但地震風險仍不容小覷,因為臺北也正是一個過去曾為湖泊的盆地都市,仍有一定程度的地震風險,也需要小心來自稍遠的地震,除了建築需要有更強靭的抗震能力,強震警報能提供數秒至數十秒的預警,也多少讓人們能即時避災。

斷層的方向與震源破裂的瞬間,也決定了等震度圖的模樣

阿雲似懂非懂的接著問:「可是啊,為什麼有的時候大地震的等震度圖長得很奇怪,而且有些時候震度最大的地方都離震央好遠呢!也太巧合了吧?」

「這並不是巧合,因為震央下方的震源,指的其實是地震發生的起始點,並不是地震能量釋放最大的地方啊!」阿寶繼續解釋著。

「蛤!為什麼啊?」阿雲抓抓頭,一邊思考著。

地震是因為地下岩層破裂產生斷層滑動而造成的,雖然不是每個地震都會造成地表破裂,但目前科學家大多認為,地震的破裂只是藏在地底下,沒有延伸到地表而已,而且從地震的震度,也可以看出地底下斷層滑移的特性。

斷層在滑動時,主要的滑動和地震波傳出的地方,會集中在斷層面上某些特定的「地栓」(Asperity)之上,這些地栓又被認為「錯動集中區」,而通常透過傳統的地震定位求出來的震源,其實只是這些地栓中,最早開始錯動的地方。但實際上,整個斷層錯動最大的地方,往往都不會在那一開始錯動的地方,就像是我們跑步時,跑得最快的瞬間,不會發生在起跑的瞬間,而是在起跑後一小段的過程中,而錯動量最大的區域,才會是能量釋放最大的地方。而或許是小地震的地栓範圍小,震央幾乎就在最大滑移區的附近,因此也看不太出來,通常規模越大,震源的破裂行為會隨著時間傳遞,此效應才會越明顯。

震源與震央位置示意圖。圖/中央氣象局

那麼斷層上的地栓位置能否確認?這仍是科學上的難題,但近年來科學進展已經能讓我們透過地震波逆推斷層上的錯動集中區,至少可以透過地震波逆推斷層破裂滑移的型式,得以用來比對斷層破裂方向對震度分布的影響。以 2016 年臺南—美濃地震為例,最大錯動量的地區並不在震央所在的美濃附近,而是稍微偏西北方的臺南地區,也就是因為從地震資料逆推後,發現斷層在破裂時是向西北方向破裂。而更近一點的 2018 年花蓮地震,錯動量大、災害多的地方,也是與斷層破裂方向一致的西南方。

一張含有 地圖 的圖片  自動產生的描述
2016 年臺南美濃地震的等震度圖。圖/中央氣象局

透過更多的分析,現在也逐漸發現破裂方向性對於大地震震度分布的影響確實是重要議題。而雖然我們無法在地震發生之前就預知地栓的位置,但仍可從各種觀測資料作為基礎,針對目前已知的活動斷層進行模擬,就能做出「地震情境模擬」,並且由模擬結果找出可能有高危害度的地區,就能考慮對這些地區早先一步加強耐震或防災的準備工作。

多知道一點風險和危害度,多一份準備以減低災害

但是,直到目前為止,我們仍無法確知斷層何時會錯動、錯動是大是小。科學能給我們的解答,只能先評估出斷層未來的活動性中,哪個稍微大一些(機會小的不代表不會發生),或者像是斷層帶附近、特殊地質特性的場址附近,或許更要小心被意外「放大」的震度。而更重要的是,當地震來臨前,先確保自己的住家、公司或任何你所在的地方是安全還是危險,在室內要小心高處掉落物、在路上要小心掉落的招牌花盆壁磚、在鐵路捷運上要注意緊急煞車對你產生的慣性效應…多一些及早思考與演練,目的就是為了防範不知何時突然出現的大地震,在不恐慌的情況下保持適當警戒,會是對你我都很重要的防震守則!

【參考文獻】

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
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