為實驗而生的動物們：國研院實驗動物中心專訪

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

• 本文轉載自科技大觀園，原文為《人鼠之間：生醫研究的幕後英雄——實驗鼠》

• 作者 / 林妤庭｜科技大觀園特約編輯

作為世界各國生醫研究的推手，每隻基改實驗鼠都是具有個性、生命力充沛的個體，就和我們每個人一樣！國家實驗動物中心副主任秦咸靜表示，牠們不只是實驗材料，更是新藥開發的大功臣，值得享有更多尊重和福祉。

「你可以想成這裡養了數十萬隻寵物，獸醫師會定期幫動物巡房、做健康檢查；也像是『不孕症中心』，有大量被冷凍保存的動物胚胎，有需要時解凍來用；還有各種類似醫院專科門診的單位，包括行為、腦神經、代謝、腫瘤等，會固定幫這些小鼠做實驗，」國家實驗研究院國家實驗動物中心副主任秦咸靜形容。

秦咸靜對這裡飼育的大小鼠如數家珍，這些長期近親培育而得的實驗鼠，每個品系就像是一群多胞胎，有自己獨立的個性，有的脾氣硬、愛爭執，有的精神脆弱，禁不起一絲打擾。「像 B6 是 party animal ，愛喝酒，也愛吃甜食和高油脂的食物，媽媽把小孩生下來就跑出去玩；但如果是 FVB 品系，你餵牠酒，牠會堅持等水喝，而且很會照顧小孩！」秦咸靜說。

基因改造「特製」實驗鼠

這些實驗鼠對於研究有非常重要的貢獻。為了更精準的解決研究問題，研究者可以透過將老鼠基因序列增加、刪減、替換，破解基因對於身體功能或者疾病發展的影響。國研院動物中心就是透過基因改造鼠，一路抽絲剝繭，找出多囊腎病變真正關鍵的家族遺傳基因，為治療因多囊腎病而須洗腎的病患，喚起了一線生機。

現今實驗鼠全世界有 2 萬多個品系，其中絕大多數都是基因改造鼠。「螢光鼠」是箇中代表，變色基因就像是在實驗鼠體內裝進了探照燈，協助追蹤器官或細胞移植後發生了什麼事。目前的技術還可以依照需求調控變色，例如給原本紅色的螢光鼠某一種藥時，同時啟動綠色螢光基因，事後觀察顏色的改變，就可以清楚對照出給藥前後細胞在體內的變化。

這些基因改造鼠，也是人類對抗疾病的第一道防線。2015 年，國研院動物中心研發出高度免疫不全的「擬人鼠」，2019 年，再將這些幾乎失去所有免疫細胞的小鼠，進一步接種人源腫瘤，成為個人化新藥試驗的替身——阿凡達鼠，作為癌症治療及研究的重要工具。

秦咸靜解釋，腫瘤跟免疫是臨床前試驗失敗率很高的兩個領域。使用老鼠腫瘤獲得的結果，和應用在人體上可能有很大落差。傳統上，使用人類的腫瘤細胞株進行測試，細胞株可能源於數十年前某個病人身上採到的腫瘤組織，但在實驗室經過了漫長歲月，早就與原本的腫瘤大不相同。

「我們希望顛覆測試的方式，最好可以直接拿病人的來做，最準！」只是人的腫瘤移植到老鼠身上，很容易就被免疫系統攻擊，產生組織排斥。所以第一步，就是讓老鼠不要有免疫系統。這些成功在老鼠身上長大的腫瘤，冷凍保存後可以成為一個「銀行」，日後提供其他有類似基因變異的病人使用，找到適合藥物。目前也正在研究如何將老鼠的免疫系統換成人類的免疫系統，更真實模擬人體環境，也可擴大測試更多與免疫反應有關的藥物。

從「擬人鼠」到「器官晶片」

在精準醫療的發展上，現在甚至已經有老鼠跟人同步測藥的嘗試。給予病人第一線標靶藥物的同時，也直接將腫瘤種到老鼠身上，尋找第二線對病人有效的標靶藥物，免去在眾多標靶藥物中「盲測」而流失的生命和時間。「很多癌症病患等不到有效的藥，吃了第二段標靶藥還是沒有效就走了。」秦咸靜說，雖然目前技術還未全面到位，而且在這樣的時間壓力下，要維持高效率、高成功率，非常考驗臨床動物實驗的能力，但這依然是未來值得發展的方向。

更進一步，「這些從人的腫瘤擴增出來的檢體，未來也可以變成器官晶片，也就是把腫瘤養在晶片上來篩藥，不一定要用老鼠。」秦咸靜認為，隨著技術的進展，除了能建立很多過去想像不到的檢測方式，研究人員也希望搭建出新的機制、新的平台，減少實驗動物的犧牲。

尊重每一次的動物實驗

國研院動物中心擁有全球頂尖的基因改造技術和珍貴的稀有鼠，名列 23 個國際種源庫之一。秦咸靜認為，臺灣有非常強勁的研究能量，對於實驗動物的管理和品質，在亞洲也算是數一數二；不過她也期望，對於動物實驗的教育可以更深入扎根。

「動物牠不是材料，而是生命。如果今天要在一篇論文裡選一個位置去放牠，我們應該要放在致謝，而不是材料。」秦咸靜道出她的感悟。

當思維模式轉變，進行動物實驗規劃時自然就會更有策略、更謹慎，而不是一股腦地直接做動物實驗，或是因為實驗設計不夠精準而一再重來。秦咸靜說明，其實現在大部分實驗希望多軌進行，可以用細胞或電腦模擬的方式先做，若要進行動物實驗，則要好好把握機會，規劃完整並做到好，才不會無謂的消耗生命。至於實驗動物的生活環境，就像養寵物一樣，該換籠就換籠、該清潔就清潔，讓牠們吃好、住好。這些動物帶著實驗的宿命而生，如果人還不能好好照顧牠們，是實驗上最大的殘忍。

以愛來照顧實驗動物，不只是動物福祉的展現，讓牠們的身心靈維持穩定，對於得到準確的生理數值也有幫助。秦咸靜舉例，如果照顧者採血太粗魯、環境太吵、飲食不周，動物一下子心情好、一下子心情不好，生理值高低起伏，當然測不準。

「很多我們覺得很簡單的概念，在學校或是進了實驗室不一定有人教。這些老鼠看起來很單純，其實一點都不單純。」國研院動物中心也積極開課、推廣，期待提升各界關注實驗動物福祉的意識，並建立足夠的訓練機制，不要再從錯誤中學習。