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罕見免疫缺損疾病「慢性肉芽腫病」治療新希望

PanSci_96
・2019/06/20 ・1700字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 562 ・九年級
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「如果用簡單安全的藥物就可以治好這種嚴重的免疫疾患,就可以不用昂貴的生物製劑和細胞治療來治療病患。」這是謝奇璋教授研究團隊發展新療法的初衷。

目前市面上並沒有治癒慢性肉芽腫病的藥物,只能長期使用干擾素1預防感染,或者利用骨髓移植製造沒有基因缺陷的嗜中性白血球來提高免疫功能。由於欠缺有效的治療方式,罹患慢性肉芽腫的病患在嬰幼兒期的死亡率極高,生活中罹患嚴重感染症及自體免疫疾病的機率也很高。現階段這些昂貴的生物製劑和細胞治療模式對病患家屬來說,是非常沈重的治療負擔。

國家實驗研究院國家實驗動物中心與成功大學醫學院合聘教授謝奇璋,與科技部次長、成大醫學院教授謝達斌合作,開發出「導向性奈米藥物」全新療法。研究團隊從病患遺傳突變解碼做起,找到國內病患家族遺傳基因,並針對基因突變造成的功能缺損,對症下藥,建立新療法。並利用可完全模擬慢性肉芽腫病患的基因改造鼠,成功地在動物體內恢復了因為基因突變所造成的免疫功能缺失。

慢性肉芽腫病

慢性肉芽腫病的致病原因。圖/國家實驗研究院提供

慢性肉芽腫病是一種先天免疫缺損疾病,發生率約為20萬分之一,是政府公告的罕見疾病。致病原因之一是人體的CybbC1024T基因有缺陷,造成嗜中性白血球細胞內質網2中的gp91phox蛋白無法運送到細胞膜,無法在細胞膜合成NADPH氧化酶,因而無法產出氧活性分子;氧活性分子可以殺死細菌,缺乏氧活性分子,嗜中性白血球就無法殺死細菌,也就無法抑制細菌感染。簡單來說,是因為基因突變造成白血球功能異常,使抵抗細菌感染的能力減弱。患者通常在嬰兒期即發病,在身體的任何一個部位皆可能出現反覆性感染,或因感染導致肉芽腫膿瘍,嚴重者可能危及生命安全。

導向性奈米粒子立大功

為了達到「簡單、安全」的目的,團隊運用「薑黃素」能調節免疫細胞蛋白質功能的特性,以薑黃素做為新療法的主角。不過因為薑黃素的人體吸收率差,且具有可能造成細胞凋亡的副作用,必須加以改善。

謝奇璋教授團隊運用生物技術,讓PLGA奈米粒子3包覆薑黃素,再連接特定胜肽鏈,將傳統薑黃素改造為奈米化、且具導向性的藥物,在治療時可以選擇性地將薑黃素釋放到細胞內的特定胞器內質網,如此即可幫助嗜中性白血球細胞內質網中的gp91phox蛋白順利運送到細胞膜並合成NADPH氧化酶,產出氧活性分子而發揮殺死細菌的效果。同時也避免薑黃素對細胞內其他胞器產生影響,減少細胞凋亡的發生。

動物試驗結果。圖/國家實驗研究院提供

為了驗證新療法的有效性,謝奇璋教授和國研院動物中心基因改造團隊合作,將人類慢性肉芽腫病患的突變基因轉殖到小鼠身上,開發出100%可模擬病患基因型及臨床症狀的慢性肉芽腫小鼠,並運用此疾病模式小鼠測試慢性肉芽腫的新療法,結果發現導向性奈米薑黃素可以顯著提高罹病小鼠清除細菌感染的能力,同時也降低了細胞凋亡的副作用,達到預期的療效。由於使用的藥物和材料都是經FDA核准使用的高度生物安全材料,未來此治療方法有很大的潛力可以應用在病患身上。

本研究以罕見疾病的原發性免疫缺損治療方法為主軸,建立導向性奈米藥物的製程,開啟了以細胞內胞器做為治療標的的新里程碑。未來不只是免疫及造血細胞,包括癌細胞、心血管細胞及腦細胞等細胞功能之修正,都有機會藉此創新技術之建立而開展,為未來個人化醫療帶來嶄新的契機。

  • 本文改寫自國家實驗研究院新聞稿,原標題為〈免疫缺損疾病的治療新希望 導向性奈米藥物治療慢性肉芽腫病動物模式〉。

註解:

  1. 干擾素是細胞受到細菌或病毒感染後分泌的蛋白,可與周圍未受感染的細胞上的相關受體作用,使周圍細胞不會受到感染,但對已被感染的細胞沒有幫助。
  2. 內質網是細胞內的重要胞器,是由膜圍成的隧道系統,負責將特定物質從細胞核運送到細胞質、細胞膜或細胞外。
  3. PLGA是聚乳酸 – 羥基乙酸共聚物,無毒且具有良好的生物相容性及成囊、成膜的性質,被廣泛應用於製藥及醫材領域,已經通過美國FDA認證可使用於人體。
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卡西尼號最終任務啟動!探索土星與土星環之間的未至之境
PanSci_96
・2017/04/26 ・729字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 507 ・六年級
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  • 藝術家繪製在土星和土星環之間的卡西尼號。Credit: NASA/JPL-Caltech
  • 資料整理:y編

美國國家航空暨太空總署(NASA)的卡西尼號探測器(Cassini)以17世紀發現了土星大紅斑的天文學家喬凡尼·卡西尼(Giovanni Domenico Cassini,1625-1712)為名,任務為環繞土星並對其大氣、衛星、磁場及光環等等進行調查。

卡西尼號最後一次近掠泰坦的影像。Credit: NASA/JPL-Caltech

卡西尼號於1997年10月15日發射升空,在2004年7月1日抵達土星開始上工出任務;而在20年後的現在,卡西尼號跟土衛六泰坦(Titan)說了再見以後,將執行它的最終任務:連續22週穿越土星環!任務開始於2017年4月22日,而在台灣時間2017年4月26日17點時他將第一次穿過土星環表面,再此之前從沒有過探測器與土星冰環有如此親密的接觸。

卡西尼號最後22圈環繞土星的軌道。Credit: NASA/JPL-Caltech

在繞完22圈之後卡西尼號將會何去何從呢?為了避免探測器上可能有的地球微生物會污染到土星,在2017年9月15號任務完成並將資料傳回地球之時,這個人類最接近土星的探測器將會墜落於土星大氣,結束卡西尼號這20年來的壯遊;也期待後續關於泰坦和土星的資料分析,能讓我們對行星的誕生能有更多的認識!

  • NASA在任務頁上很煽情的有一個任務結束倒數器,在9月卡西尼號任務終結之前,都可以去關心一下任務進度喔。
卡西尼號往天國的倒數計時任務倒數計時器:NASA The Grand Finale Toolkit
  • google 4/26的首頁動畫

參考資料:

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腦部磁振造影,照出雷擊頭痛的疾病特徵
PanSci_96
・2019/04/23 ・1746字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 569 ・九年級
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大家應該都曾有過「頭痛」的經驗,不過各自的症狀與成因可能不盡相同。如果在上大號時,頭就如雷擊般疼痛;或是在性行為時,產生劇烈頭痛,這會有多痛苦呢?然而,這兩組個案有一個共同點——皆患上了「可逆性腦血管收縮症候群」(Reversible cerebral vasoconstriction syndrome,RCVS)。

由台北榮總與陽明大學組成的頭痛研究團隊,在這十幾年間招募及診治了許多「可逆性腦血管收縮症候群」的病患(已累積四百多位)。近日,榮陽頭痛團隊陳世彬副教授、周坤賢副研究員及王署君主任於科技部腦科學專題研究計畫補助下,利用新的磁振造影序列以及開發新的影像分析技術,找出了 RCVS 之腦部影像特異性變化,與釐清其病生理機轉。該論文已刊載於國際著名期刊《美國醫學會期刊:神經學》。

「雷擊頭痛」,會有哪些症狀?

可逆性腦血管收縮症候群,又被稱作「雷擊頭痛」,患者發病期間,反覆因為某些行為,像是上大號、洗澡、性行為高潮或情緒激動,誘發如爆炸般的頭痛。發病時,頭痛的症狀會在 1~3 周內反覆發作(從磁振血管造影可看到多處腦血管收縮的現象),而直到約 3 個月後腦血管收縮的情況才回復正常。

如此劇烈的頭痛,在患者的日常生活中不斷發生,除了導致患者嚴重失能、還可能經常需要掛急診就醫,患者還有很高的機率產生腦出血腦中風、或腦水腫等併發症,因此「可逆性腦血管收縮症候群」可說是最嚴重、危險的頭痛疾患之一。

患者的腦白質病變和 RCVS 之間的關聯是什麼?

研究團隊在 RCVS 患者腦部磁振造影的影像上,觀察到許多小白點,也就是腦白質高亮度病變(White matter hyperintensities)。

過往的大規模研究顯示,如果有少量小白點,將會顯著增加將來中風失智症死亡的風險。

研究團隊利用新的磁振造影序列及開發新的影像分析技術,自動將小白點定位與定量,並針對 RCVS 患者之腦白質病變的空間分布、時序變化,以及臨床重要性、致病機轉進行深入探討。

研究證實 RCVS 患者的腦部白點體積,在疾病發作期,遠高於正常人10倍以上,在發病後2~3周達到最大,空間分布上以腦室附近最多,與過去所知其他疾病的相關白質病變完全不同,具疾病特異性的表現。另外,白點體積血管收縮嚴重程度高相關性,可作為辨別疾病嚴重程度的指標,比起過去侵入性的血管攝影方式更容易進行判斷。

誰最有可能患得此種疾病?

圖/pixabay

RCVS 患者以中年婦女為最大宗,僅兩成為男性,而這兩成男性大多是由性高潮而誘發的頭痛。目前初步了解患者的共通性:

  1. 血管內皮前驅細胞數量較少,修復內皮系統之能力較差,可能使血管收縮調節能力較差。
  2. 自律神經較亢奮,和自律神經控制血管收縮有關。

此外,最近研究團隊證實,天氣(包括溫度、氣壓及降雨量)可以影響此病的發生率約 10%,發表於美國頭痛學會官方期刊(Headache)。

該如何治療?

研究團隊透過血流動力學分析,推論此白質病變腦血管收縮造成缺血,以及過強腦血流脈衝有明顯相關的病生理機轉,對以後開發疾病專一性的治療有幫助。

對於雷擊頭痛,一般的止痛藥並沒有具體功效,目前的治療方式是以「鈣離子通道阻斷劑(Nimodipine腦妥膜衣錠)」進行藥物治療。「腦妥膜衣錠」原先是用來治療,動脈瘤引起蜘蛛膜下出血後,腦血管痙攣所引起的缺血性神經缺損,卻意外發現只有它能夠緩解這種頭痛。

關於RCVS

「可逆性腦血管收縮症候群」直到 2007 年才被正式命名,對於此病如何產生的病生理機轉,學術界的認知仍有些限制,到底哪些人會罹患 RCVS ?疾病詳細的病生理機轉究竟為何?研究團隊還在持續努力,希望未來能找出新的治療與預防之道。

小提醒:雖然雷擊頭痛的症狀會自行緩減,但在發病時,仍要盡快去看醫生。若沒有吃藥治療,產生腦血管收縮引發的併發症機率會更高喔!

  • 本文改寫自科技部新聞稿。

註解

  • 雖然 RCVS 經常簡稱為「雷擊頭痛」,然而精確來說,「雷擊頭痛」指的是非常痛、且「從開始到最嚴重」的速度非常快的一種頭痛,只是 RCVS 的主要症狀之一。此外,其他疾病如動脈瘤破裂,也會產生「雷擊頭痛」的症狀。

相關研究資料

編按:本文刊出後文字內容有小幅修改。(2019/4/24 15:00)

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【鼠科學】冬眠中的松鼠,就像得了阿茲海默症?
PanSci_96
・2020/01/21 ・782字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 532 ・七年級
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科學家發現,北美洲的金背地松鼠 (Callospermophilus lateralis) 在冬眠時,大腦中的「磷酸化 tau 蛋白」 (tau protein) 會大量的出現,其現象就像程度嚴重的阿茲海默症 (Alzheimer’s disease) 患者一樣!

不過隨著環境慢慢恢復成適合牠們活動的條件,松鼠就像是沒事一般的甦醒,繼續過日子。而讓人吃驚的是,原先瀰漫於他們大腦中的磷酸化 tau 蛋白會幾乎完全消失!

若牠被在冬眠中被叫醒,就無法消除磷酸化 tau 蛋白,就成為真正的阿茲海默鼠了。圖/Wikipedia

阿茲海默症與磷酸化 tau 蛋白

以現在累積的證據來看,阿茲海默症最可能源自於一種微管蛋白 tau,這些原本就廣布於神經系統的蛋白因為不明原因,發生了過度磷酸化(hyperphosphorylation)。

而後,這些磷酸化 tau 蛋白與組織間的其他碎屑產生糾纏,於是產生炎症反應,最後形成類澱粉蛋白斑塊 (amyloid plaques)。

協助大腦冬眠「關機」的 tau 蛋白

科學家相信磷酸化 tau 蛋白的出現,帶來一種協助大腦「關機」的訊號。

在環境不利於生存時,腦中需要將暫時不需要的神經連結除去,以保住那些和生命直接相關的部分,且此現象也發生在其他冬眠動物腦中。

在漫長的演化歷程中,人類的基因始終保留這樣的機制,說不定在阿茲海默症患者的腦中,tau 蛋白預知了危險,為了保護大腦而來,可惜喚醒它的可能是衰老,或其他因素。

而面對突如其來的變化,不會冬眠的我們無法逆轉它。

不會冬眠的我們無法逆轉阿茲海默症。圖/menchu@Pixabay

不過現在最重要的是別忘記過年時的愉快,並且好好的開啟新的一年!松鼠冬眠甦醒時都不會忘記,你可別別睡一覺起來就忘啦!

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