《荔荔皆辛苦？探討楊貴妃所食用之荔枝之產地》————2019數感盃／國中組專題報導類銅獎

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

文／蔡明真
醫師，希望能用好懂的描述及有趣的故事，讓醫學更為平易近人。

自 1995 年開始，在印度最大的荔枝產區穆扎夫法爾普爾（Muzaffarpur），每年均會季節性地爆發一種無法解釋的急性腦病變。這群病人以孩童為主，病例開始出現的時間點大概是在每年五月中旬，並在六月到達顛峰，恰與荔枝採收的季節相符。這群病人會表現急性癲癇及意識狀態改變，最常在早晨發生，且伴隨高死亡率。

到底是什麼原因呢？是感染性腦炎？殺蟲劑？或者食用了荔枝果實？一群來自印度與美國的研究人員與醫學專家花費多年時間，絞盡腦汁試圖解開這個謎團。最近，透過一篇在 2017 年 4 月發表在國際醫學權威期刊 The Lancet Global Health 的文章 [1]，終於在迷霧中透露一線曙光，指出最可能造成這個現象的元兇。

2014年，數百位有符合收案條件的病童被收入穆扎夫法爾普爾（Muzaffarpur）當地醫院，共有 390 位住院接受治療，其中 122名（31%）死亡。住院當下，204名孩童有低血糖的情形。

經過統計分析，在發病前24小時內攝取荔枝以及沒吃晚餐，與疾病發生相關。病童的血液及腦脊髓液在感染、化學藥物及殺蟲劑的測試結果均為陰性。

約 66% 尿液樣本測出Hypoglycin A 及 methylenecyclopropylglycine（MCPG）─兩種存在荔枝中的毒素，會造成低血糖及代謝異常─的代謝物，90% 的血漿樣本則呈現異常的 acylcarnitine 濃度，顯示脂肪酸代謝異常。

總是發生在荔枝成熟時？

根據這個研究，病童的照護者或家長表示，在荔枝收成期間，白天孩子大部份時候都待在附近的果園裡吃荔枝，直到晚上才回家。孩子因為吃荔枝吃飽了所以對晚餐沒興趣，通常直接跳過晚餐，上床睡覺。

不吃晚餐而上床睡覺，很可能會造成夜間低血糖（night-time hypoglycemia）的現象，尤其容易在肝醣儲存不足的孩童身上發生。低血糖的狀況讓身體想要分解脂肪酸以獲得足夠的葡萄糖供身體利用。然而，hypoglycin A 及 MCPG 的毒性會讓脂肪酸的代謝產生問題，既無法產生足夠的葡萄糖，造成嚴重低血糖，更可能因為脂肪酸及有機酸的堆積，造成腦部病變。

這個研究結果詳細地呈現毒素 hypoglycin A 和 MCPG 在穆扎夫法爾普爾（Muzaffarpur）爆發的急性腦病變的相關性。為了預防為了預防疾病的發生及降低死亡率，專家們提出幾點建議：

1. 孩童照護者應確認孩童吃過晚餐並限制荔枝攝取。
2. 醫療照護者應對於疑似病例，進行快速血糖矯正。

後來呢？根據一篇 New York Times 的報導 [2]，自 2015 年來，當地衛生組織根據此研究結果持續衛教父母及醫護人員。近兩個荔枝產季，穆扎夫法爾普爾（Muzaffarpur）當地急性腦病變的病例數大減，目前已從數百例降到少於少於 50 例。希望有一天，能夠不再有犧牲者。

太棒了，科學萬歲。

1. Shrivastava A, Kumar A, Thomas JD, Laserson KF, Bhushan G, Carter MD, Chhabra M, Mittal V, Khare S, Sejvar JJ (2017) Association of acute toxic encephalopathy with litchi consumption in an outbreak in Muzaffarpur, India, 2014: a case-control study. The Lancet Global Health 5 (4):e458-e466
2. Dangerous Fruit: Mystery of Deadly Outbreaks in India Is Solved.

「日噉荔枝三百顆，不辭長作嶺南人。」——宋．蘇軾〈惠州一絕〉

欸欸，東坡先生，別急著吃荔枝，先檢查熟不熟、自己有沒有先吃飽再說吧！君不見南亞有多少人因為吃到未熟透的荔枝而身體不適，甚至死亡。

是的，大家沒有看錯，在南亞國家就曾經發生過不少兒童因為空腹吃荔枝而死亡的案例。

大半夜兒童病因不明緊急送醫

2013 年，印度發現有許多兒童發生抽筋、類似日本腦炎（Japanese encephalitis）或者寄生蟲感染造成的腦病症狀，但詳細病因不明。相關的案例可以追溯到 1995 年，印度與尼泊爾也發生這種謎一般的狀況^[1]，病患症狀出現的高峰時段在凌晨，許多兒童被緊急送醫。每每發生這種症狀，都在當地引發了極大的恐懼，因為病因未知，大家像面對著一個躲在暗處的的不明敵人，束手無策。那麼可怕的症狀，如果真是傳染病，可能引發大規模流行，因此專家們紛紛投入研究，透過不同面向的分析，找出了一些線索。

首先，因為許多小孩沒有出現伴隨感染的發燒症狀，驗血也檢測不出白血球數目升高，因此先排除感染性疾病的可能。再者，發現許多不幸死亡者血糖極低，這是當初大家沒有設想到的症狀。同時，有不少家長表示小孩在吃荔枝前沒有吃正餐，再觀察了此病症盛行時節，又正好與荔枝的產季吻合。

怎麼會把頭腦動到荔枝身上？

這要從一系列的研究說起。

早在 1950 年代， 有種症狀「牙買加嘔吐症」（Jamaican  vomiting sickness）被歸因於食用了西非荔枝果（Blighia sapida, Ackee）所造成，並且分析出了其中的成分次甘胺酸（Hypoglycin）可能是元凶^[2]。1960 年代，大鼠實驗證實，次甘胺酸會透過阻止脂肪酸的代謝，影響葡萄糖的糖質新生作用（Gluconeogenesis），葡葡糖無法生成、無法進入血液，最後就引發了低血糖症（Hypoglycemia）^[3]。

講完了名字有像但骨子裡不一樣的西非荔枝果，我們的主角荔枝終於出場。同樣在 1960 年代，與西非荔枝果同為無患子科（Family Sapindaceae）的荔枝（Litchi chinensis），種子中被發現含有與次甘胺酸結構與作用相似的 α-亞甲環丙基甘胺酸（α-(Methylenecyclopropyl) glycine, MCPG）^[5] 。

有了上面幾個文獻回顧，加上此症與荔枝產季的吻合，引起一些人的注意。2015 年，美國疾病控制與預防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）發表文章指出，這些兒童的病症可能是因為攝入荔枝中的某種毒素所致^[5]。而今（2017）年的最新研究明確指出此症與荔枝的關聯，並且提出元兇就是次甘胺酸與 MCPG^[6]，兩者都會透過阻礙糖質新生作用產生葡萄糖，造成低血糖症。

研究針對不同成熟程度荔枝分析，又發現了未熟荔枝的假種皮（Arils，就是我們吃的多汁半透明部分）中，次甘胺酸與 MCPG 含量比成熟荔枝還高。那些兒童除了因為在空腹情況下撿食過多荔枝，也可能因為吃到了未熟果，引發低血糖症狀。

不過從證據與現象中，我們只能知道荔枝（與其成分）與神祕怪病有相關性，並不能從此宣稱兩者有因果關係，我們還需要其他工具來協助驗證。

從荔枝與病症兩現象，配合各路證據與相關性的研究，最後研究人員們使用了流行病學領域常使用的 Bradford Hill criteria，驗證了兩事件的關聯強度（Strength of association）、兩事件出現的一致性（Consistency）、地區特異性（Specificity）、時間性（Temporality）、擬定推論的合理性（Plausibility）、實驗與流行病學結果的一致性（Coherence between the laboratory and epidemiological findings）以及西非荔枝中毒與南亞發生病症的類比性（Analogy），Bradford Hill criteria 總共 9 項規範，而這些有相關性的線索與假定的推論符合其中 7 項，因此研究人員據此可以宣稱，荔枝中的成分與低血糖症兩者有因果關係（Causal relationship），神秘病症謎題就此解開。

講到這邊，前因後果大概串起來了：沒吃晚餐且有點營養不良的兒童，開心地在地上撿了當季盛產爛熟掉落的荔枝食用。荔枝中的次甘胺酸與 MCPG，阻礙了身體的糖質新生與代謝作用，無法及時供應血糖，加上本來就沒吃晚餐，血糖就較低。一直到睡夢中或者凌晨時分，各種因素疊加造成的嚴重低血糖相關症狀（抽搐、口齒不清、精神恍惚、像小孩做惡夢）引起了家長們的注意，不過因為事發突然，且之前沒有相關案例的研究，送醫之後也讓醫生們手足無措，有些較嚴重且未得適當處理的個案就此離開人世。

針對發生的兩個可能要件：空腹與誤食未熟荔枝，CDC 於 2015 年的報告中，就建議荔枝最好讓小孩於飯後食用，且避免食用未熟的荔枝。

古人早就跟我們說了，荔枝應該飯後吃

荔枝原產亞洲南部，是重要的果樹，鮮美的滋味受大家喜愛。根據記史書《華楊國志》記載，秦漢時代就有荔枝的相關紀錄；到了元代，更是遠銷西夏、新羅、琉球等地。歷來愛吃荔枝的歷史名人不少，例如唐朝的楊貴妃、杜甫，還有篇首的蘇東坡，被貶至惠州（今廣東省惠州市）時，吃到當地荔枝驚為天人，便成就了〈惠州一絕〉中永世流傳的那句「日噉荔枝三百顆，不辭長作嶺南人」。

長久的食用歷史，民間也發展出許多關於荔枝的說法，最著名的是吃荔枝會「上火」，會造成口舌生瘡、大便閉結等等，不過目前大家對於「上火」的成因與解釋莫衷一是，比較廣為流傳且獲認同的說法是因為攝入高糖份食物造成身體部分水分分布不均所致。

除了上火說之外，還有一種「荔枝病」，發病描述為面色蒼白、四肢發軟等低血糖症狀，其實成因就是因為荔枝中的次甘胺酸與 MCPG 造成低血糖現象，建議治療方法是趕緊補充葡萄糖以回復過低的血糖，預防方法跟 CDC 建議的一樣，避免空腹吃荔枝，看來古今中外對荔枝病的瞭解還滿一致的。

「紅關公（皮）、白劉備（假種皮）、黑張飛（籽）」，看著趣味的荔枝食來亦美味，但在滿足口腹慾之餘，健康還是要顧。凡物適量即可，別學著東坡先生一日攝取如此大量荔枝，吃之前最好不要空腹，未熟的荔枝不要吃，這樣就可以避免荔枝成分引發的低血糖症，開心大啖囉。

參考資料

1. The New York Times(2013), As Mystery Illness Stalks Its Young, India Intensifies Search for a Killer
2. Hassall, C. H., Reyle, K., & Feng, P. (1954). Hypoglycin A, B: biologically active polypeptides from Blighia sapida. Nature, 173(4399), 356-357.
3. McKerns, K. W., Bird, H. H., Kaleita, E., Coulomb, B. S., & De Renzo, E. C. (1960). Effects of hypoglycin on certain aspects of glucose and fatty acid metabolism in the rat. Biochemical Pharmacology, 3(4), 305-315.
4. Gray, D. O., & Fowden, L. (1962). α-(Methylenecyclopropyl) glycine from Litchi seeds. Biochemical Journal, 82(3), 385.
5. Shrivastava, A., Srikantiah, P., Kumar, A., Bhushan, G., Goel, K., Kumar, S., … & Tulsian, Y. (2015). Outbreaks of unexplained neurologic illness—Muzaffarpur, India, 2013–2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 64(3).
6. Shrivastava, A. et al. Association of acute toxic encephalopathy with litchi consumption in an outbreak in Muzaffarpur, India, 2014: a case-control study. Lancet Glob. Hlth. (2017) doi: 1016/S2214-109X(17)30035-9

延伸閱讀與報導

1. Epidemiological and statistical blog(2014)。流行病學的因果推論(Causal inference in Epidemiology)
2. The New York Times(2017), Dangerous Fruit: Mystery of Deadly Outbreaks in India Is Solved
3. Medscape(2015), Ackee Fruit Toxicity
4. TIME(2010), Top 10 Most Dangerous Foods – Ackee
5. 百度百科。荔枝病