提升創造力其實不難

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

新研究指出在測驗中謊報結果能讓我們跳脫傳統框架，因而在下個測驗中發揮更多的創造力。此研究發表於Psychological Science,，心理科學學會的期刊上。

「俗話說『規則就是用來打破的』，這就是創意表現及欺騙行為的根源」，主要研究人員哈佛大學商學院的Francesca Gino表示。「創意跟欺騙實際上都與打破規則有關。」

為了檢視欺騙及創意的關連，Gino與南加州大學馬歇爾商學院的同事Scott Wiltermuth，設計了一系列允許甚至鼓勵說謊人們說謊的實驗。

舉例來說，在第一項實驗中，實驗參與者必須在數字矩陣中找出同一行相加為10的兩個數字。參與者被告知依據找出數字的多寡，他們可以得到獎賞，且他們需要自行向研究人員報告測驗結果。這讓他們能夠謊報他們在測驗中的表現，然而他們不知道的是實際上研究人員能夠知道出他們在測驗中的表現。

在接下來看似毫無關係的測驗中，參與者被要求根據三個單字（如：酸痛、肩膀、流汗）找出第四個與這三者有關的單字（如：感冒）。這個測驗需要發揮創造力來做「遠距聯想（remote associates） 」；遠距聯想常被用來測試創造力。

Gino跟Scott發現幾乎有59％的人在第一個實驗中謊報答題結果。而研究人員也發現，數字矩陣測試的欺騙行為似乎與創意思考有關－作弊的人較沒有作弊的人能做出更多遠距聯想。

後續的實驗進一步證明欺騙及創造力間的關連。結果顯示，根據不同的評斷方式，在先前實驗中說謊的實驗對象都表現出較高程度的創意思考。

其它的資料也顯示作弊會預示（prime）實驗對象可較不受規範，因而鼓勵了創造力的發揮。

過去的研究把焦點放在可能導致不道德行為的因素。不久前的研究中，Gino發現鼓勵「跳出框架式思考」讓人們面臨與道德有關的難題時更有可能做出不誠實的決定。而這個實驗的重點在於欺騙行為的結果。

「某種程度上，這個關係被顛倒了」，Gino表示。「我們的實驗解釋了為何在現今社會中欺騙是如此普遍的可能原因。欺騙行為讓我們更有創造力，因此我們能找出理由為自己不道德的行為解釋，不斷跨過道德的界線。」

Gino跟Wiltermuth仍在觀察人們對創造力與欺騙混和的「創造性欺騙」有何反應。他們最初的研究指出，如果欺騙者能以極富創造性的方式欺騙的話，他們就不會被追究。

原文來源：美國心理科學協會-Dishonesty and Creativity: Two Sides of the Same Coin? [20 FEBRUARY 2014]

在過去的社會，擁有高智力是大家所羨慕的，但現在的社會大家似乎比較欣賞高情緒智商以及有創造力的人，例如去年離開人世的賈伯斯先生。對於如何提升智商，科學家們已經有了看似有效的方法，但至於如何提升創造力，是個熱門且吸引人的議題。

大家日常生活中應該常聽到「要跳出既有的框架思考 (think outside the box)」這類的說法，他們就檢驗到底跨出既有的框架是不是真的能提升創造力。研究者做了幾個很有趣的實驗，在一個實驗中他們建構了一個很大的箱子(人可以舒適的坐在裡面)，有些實驗參與被要求坐在箱子內、有些實驗參與者坐在箱子外且以靠著箱子(think outside the box的情境)、最後有一些實驗參與者完全沒有看到箱子。實驗參與者被要求做解題的作業，他們會看到三個詞彙，然後必須想一個詞彙是跟這三個詞彙都有關係的，例如看到measure, worm & video時要想到tape，因為tape和那三個詞彙都有關係，這個作業被認為是和聚焦式的創造力有關。

結果顯示，在實驗中坐在箱子外的那組有最佳的作業表現，顯示他們是最有聚焦式的創造力。另一個實驗裡，他們讓一群實驗參與者繞著方形房間的邊緣走、另一群則是隨便走，且他們進行的作業是跟發散式創造力有關，例如看到一張模稜兩可的圖片後，要幫這張圖片重新命名。結果同樣發現自由走動的那組有最佳的表現，顯示「不受限制」這件事情能夠有效的提升創造力。

上面的研究發現：真實的「跨出框架」能夠提升創造力，那虛擬的跨出框架是否有同樣的效果呢？他們讓實驗參與者利用Second Life進行虛擬實驗，在當中的人物繞著方形房間走或是隨意走動，同時他們要想一些有創意的禮物，事後的結果同樣發現不受限制的那組有較佳的創造力。

當然創造力除了跨出框架外，有時候要把看似不相關的東西組合在一起，例如把馬桶造型和霜淇淋做聯想，就成了受歡迎的馬桶霜淇淋。為了檢驗若從事「把東西組合在一起的動作」是否也會提升創造力，他們把紙的杯墊剪成一半，其中一群實驗參與者被要求要把杯墊組合在一起，另外一組則不需要組合在一起。結果顯示把東西組合在一起也會提升創造力！

綜合以上的結果可以發現，提升創造力真的不難，很多簡單的動作其實就會有效了。但因為這個研究沒有觀察創造力提升是否可以持續，所以只能建議大家若想要有創造力，就多多做那些簡單的動作吧！或許該把辦公室加個框框，然後把椅子放在框框外辦公了。

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去看這個研究的主要研究者的網頁

每個人多多少少都會對於自己的身體有所些意見，有些人可能很喜歡自己的鼻子，有些人可能很討厭自己的屁股，還有些人完全的自戀。若你對於自己的身體有所抱怨，請仔細讀這篇文章，或許會有些幫助。

這個研究者有一個很天馬行空的想法，就是在西方社會有些哲學家認為心物是不可分的（所謂的心物二元論），但他們認為若把想法（也就是所謂的心）寫下來，那就可以把想法物化了。他們找了一群實驗參與者，然後他們被隨機分派到下列幾種情形：

1. 寫下喜歡的自身身體部位，然後把這張紙撕掉
2. 寫下不喜歡的自身身體部位，然後把這張紙撕掉
3. 寫下喜歡的自身身體部位，然後不做任何事情 （控制組1）
4. 寫下不喜歡的自身身體部位，然後不做任何事情 （控制組2）

之後他們再請他們用三個面向（好vs.壞, 有吸引力vs.沒有吸引力, 美vs.醜）來評價自己身體的各個部位。結果顯示，若把紙撕掉，對於喜歡部位的評價會下降，對於不喜歡部位的評價沒有明顯的改變！暗示著當想法被物化，又把這個物品損毀，則會對於這個想法造成影響。

在另一個實驗中他們用類似的概念，讓實驗參與者評價自己對於地中海飲食喜歡或是不喜歡的念頭，他們還加入另一個新的情境也就是讓實驗參與者把那個寫滿他們念頭的紙收在口袋中，他們認為這樣的方式可以讓想法受到保護，信念也就會更堅定！

結果確實支持了他們的想法，當紙被撕掉時，對於地中海飲食的正面評價會下降、負面評價會上升（都是與控制組，也就是不對紙做任何事情的那組比較）；但若保護這張紙，則對於正面評價會上升、負面評價會下降。

綜合這樣的結果，當念頭被物化時，我們的心也就變成物了，對於物若更珍惜，評價就會越強烈，對於物若不珍惜，評價就會被淡化。所以若不喜歡自己的身體，就寫下一堆不好的評價，然後把這張紙撕掉；另外寫下自己的優點，然後把這東西好好保存下來。眼尖的讀者應該可以聯想到，這樣的研究邏輯和之前提到的具體化認知是非常相似的（可蘭經vs.濕紙巾  想要甜美就要多吃甜的  提升創造力其實不難），甚至更上一層樓了，連寫下來的東西都會有影響。寫到這裡突然想到放天燈很像不太符合這個原則，我們寫下了自己的心願，然後把這東西送走…. 這樣似乎不太對吧！還是應該學日本人把心願掛在廟宇外面的牆上，或是做成個御守隨身攜帶才比較正確 :p

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在過去的社會，擁有高智力是大家所羨慕的，但現在的社會大家似乎比較欣賞高情緒智商以及有創造力的人，例如去年離開人世的賈伯斯先生。對於如何提升智商，科學家們已經有了看似有效的方法，但至於如何提升創造力，是個熱門且吸引人的議題。

大家日常生活中應該常聽到「要跳出既有的框架思考 (think outside the box)」這類的說法，他們就檢驗到底跨出既有的框架是不是真的能提升創造力。研究者做了幾個很有趣的實驗，在一個實驗中他們建構了一個很大的箱子(人可以舒適的坐在裡面)，有些實驗參與被要求坐在箱子內、有些實驗參與者坐在箱子外且以靠著箱子(think outside the box的情境)、最後有一些實驗參與者完全沒有看到箱子。實驗參與者被要求做解題的作業，他們會看到三個詞彙，然後必須想一個詞彙是跟這三個詞彙都有關係的，例如看到measure, worm & video時要想到tape，因為tape和那三個詞彙都有關係，這個作業被認為是和聚焦式的創造力有關。

結果顯示，在實驗中坐在箱子外的那組有最佳的作業表現，顯示他們是最有聚焦式的創造力。另一個實驗裡，他們讓一群實驗參與者繞著方形房間的邊緣走、另一群則是隨便走，且他們進行的作業是跟發散式創造力有關，例如看到一張模稜兩可的圖片後，要幫這張圖片重新命名。結果同樣發現自由走動的那組有最佳的表現，顯示「不受限制」這件事情能夠有效的提升創造力。

上面的研究發現：真實的「跨出框架」能夠提升創造力，那虛擬的跨出框架是否有同樣的效果呢？他們讓實驗參與者利用Second Life進行虛擬實驗，在當中的人物繞著方形房間走或是隨意走動，同時他們要想一些有創意的禮物，事後的結果同樣發現不受限制的那組有較佳的創造力。

當然創造力除了跨出框架外，有時候要把看似不相關的東西組合在一起，例如把馬桶造型和霜淇淋做聯想，就成了受歡迎的馬桶霜淇淋。為了檢驗若從事「把東西組合在一起的動作」是否也會提升創造力，他們把紙的杯墊剪成一半，其中一群實驗參與者被要求要把杯墊組合在一起，另外一組則不需要組合在一起。結果顯示把東西組合在一起也會提升創造力！

綜合以上的結果可以發現，提升創造力真的不難，很多簡單的動作其實就會有效了。但因為這個研究沒有觀察創造力提升是否可以持續，所以只能建議大家若想要有創造力，就多多做那些簡單的動作吧！或許該把辦公室加個框框，然後把椅子放在框框外辦公了。

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