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顯微鏡轉接拍照就靠這個啦!讓〈Reductive 疾速轉接器〉協助捕捉鏡頭下的世界

鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2018/10/04 ・3539字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 482 ・五年級

  • 文/洪郁真

以顯微鏡開啟一花一天堂的繽紛世界,是許多人求學時代難以忘懷的記憶。在教學現場之外,顯微鏡也是許多醫生或科學研究者必備的工具,但這項工具有個令人心癢難搔的侷限:如果沒有安裝專業而昂貴的的攝影裝備,要在顯微鏡上完成拍照跟錄影的工作,在隨身手機已經可比小相機畫素的年代,居然比把大象放到冰箱裡還要困難啊!

使用顯微鏡進行觀察,想來是許多人難以忘懷的經驗。圖/「Reductive 疾速轉接器」團隊提供

舉例來說,在醫院的工作現場,對顯微鏡使用比較多的科別來說,若能簡單的取得紀錄病症的影像對醫生後續的追蹤確認,輔助值班醫師快速了解病患目前的狀況,或是製作醫院內部的會議報告都有很大的幫助。那該如何簡化這本來複雜且麻煩的流程呢?用顯微鏡照相能不能像「打開冰箱、放進大象、把冰箱門關起來」一樣的直接,就只要「把手機放到顯微鏡上、喀喳、拍照囉」呢?

「Reductive 疾速轉接器」的研發正是為了要讓這樣場景變成可能!

要找到合適的轉接器比找到真命天子還難

突然報出了名號好像很威,但不就是個轉接器嗎?跟夜市買的一支九十九元的手機架喬一喬有什麼不一樣?這事情有那麼難搞嗎?Reductive 創辦人,眼科 Y醫師向泛科學團隊解釋,以眼科為例,可以轉接照相工具的專業裂隙燈顯微鏡所費不貲,顯微鏡可能就要 60 至 80萬以上,如果還要照相功能可能往上加 20 萬甚至更多。所以一家有二十多個診間的醫院,也許只有一台機器可以照相,醫生如需要影像紀錄,必須另外安排病患與攝影技術人員碰面。

如能在診間安裝的轉接器,就可以由醫師直接拍攝記錄病患狀況,不需另行安排影像紀錄。圖/「Reductive 疾速轉接器」團隊提供

由於影像記錄需要額外花費來回溝通的時間與心力,降低醫生的使用意願,這讓 Y醫生感覺十分可惜,希望能找出更好的方法改善照相紀錄的簡便性;畢竟有時「一張照片勝過千言萬語」啊。於是他開始搜尋文獻及網路教學,嘗試製作簡易的手機版顯微鏡轉接器(adapter),也從國內外訂購現成的高階目鏡轉接器;卻在拆拆裝裝與微調焦屏中,發現了兩個難題:

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第一、光學系統中,光軸(Optical axis)是一條定義光學系統如何傳導光線的假想線。如果光線和光軸重合,光將會沿著光軸傳遞。為了準確對接光軸,要找到兩者間正確的水平位置和傾角。此外,兩個光學系統間的距離也很重要。有目鏡的光學儀器有「適眼距」的設計:當你的眼睛(或手機)靠近目鏡到某段距離時,可以看清楚另一端的影像。一旦兩者距離太遠或太近,就會導致出瞳 (exit pupil) 或入瞳 (entrance pupil),後方接收的畫面會出現明顯漸暈,無法完整看到顯微鏡的全部視野,但目前市面上的轉接器幾乎都無法真正解決這個問題。

第二、市售轉接器常見的使用情境為,使用者先以肉眼調整好顯微鏡的焦距,一個一個步驟把轉接器與手機裝在目鏡上、微調後再拍照。如果轉接器設計不良、穩定度不足,點觸控螢幕的瞬間或意外碰到桌面都可能導致畫面搖晃,根本是訓練使用者屏氣凝神老僧入定的神器。等好不容易照完了,要恢復用肉眼觀察時,只能將轉接器拆下,等下次要拍照時重複安裝與微調的步驟。

但對於需要連續觀察並且記錄的醫生、學生、研究者,或觀察快速移動物體,需要用敏捷的肉眼追蹤的人而言,無法快速切換肉眼與數位攝影模式的攝像系統,相當克難與不便。現有較完美的傳統解決方案就是將顯微分出第二或第三個光路接感光元件(CCD or CMOS),或用此多出來的光路轉接至相機或攝影機,價格十分昂貴,而且這種作法也無法利用不含分接光路的光學儀器。

在實驗室內的觀察,用轉接器就可以獲得昂貴攝像系統才能達到的基礎紀錄功能。圖/「Reductive 疾速轉接器」團隊提供

煩惱許久的 Y醫生,興起了「讓大家能用現成或手邊設備達到目的,降低成本又不失精確度」的念頭,希望透過功能越來越強的個人數位攝影裝置「智慧型手機」與更好的轉接器,幫忙那些苦於沒有足夠資金採買專業顯微鏡攝像設備的醫師及研究人員,最後造就了「Reductive 疾速轉接器」的誕生。

肉眼切換手機,快速又精準的關鍵是?

在工作空檔之餘,Y醫生著手分析各家產品的優缺,再融合自身使用經驗嘗試產品開發,這才發現想達到前面所說,讓光學系統相接後可以準確微調水平、傾角與距離真的沒有想像中簡單。

他為此持續學習 3D繪圖軟體與添購 3D列印設備,自己打模。為了讓產品更好,他請教了工業設計師與結構工程師,讓「Reductive 疾速轉接器」在調整角度與穩定度等結構層面、視覺與觸感的外型層面,以及工廠開模製作的量產層面都進一步完善。

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過去轉接器的設計頂多考慮 X軸與 Y軸,卻沒辦法調整相機鏡頭與顯微鏡目鏡的傾斜吻合度調整,Y醫生苦笑:「即使是同一套顯微鏡與轉接器,想讓每個人每次安裝完都拍出同樣清晰的照片簡直就是在碰運氣,不可能全辦公室最會對焦的人隨時都在吧?」

他現場向泛科學團隊示範如何將 Reductive 疾速轉接器安裝於顯微鏡目鏡,再將手機「夾」至載台上,然後透過幾個精巧的設計,微調最關鍵的「Z軸」與手機的傾角,以及肉眼對焦完成後,將手機載台沿著滑軌向上一推,就定位後屏幕隨即跳出顯微鏡底下的畫面,且清晰明亮如肉眼直接觀察(小提醒,相機軟體需開啟M模式,不然你可愛的手機就會發揮「智慧」,使勁朝著目鏡裡頭對焦啊!),如果要切換下一個畫面,只要將手機推回原位即可。

幾秒鐘可切換一次的 Reductive 疾速轉接器,在實驗室中要做觀察與記錄轉換均十分方便。圖/「Reductive 疾速轉接器」團隊提供

除了要求穩定與符合人體工學外,Y醫生也考慮到各大品牌手機鏡頭位置有所不同或是側面按鍵可能卡到固定夾,設計出能讓使用者自己調整的彈性。

雖然專業攝影儀器對研究論文中需要的精密影像仍有不可取代性,但單純就醫院看診或研究工作,想在短時間取得大量又實用的影像,「Reductive 疾速轉接器」的便捷度與精確度都足夠了。不論是透過圖像加強與病人溝通,與其他專科醫生商討病例的診治,透過手機就能達成同樣的效果(當然要以維護病患的隱私為基礎),在教學示範與會議報告上都相當實用,有機會提升醫療品質與效率。

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以 3D 列印製造出第一代「Reductive 疾速轉接器」原型後,Y醫師邀請醫療領域的朋友或同事試用,並從旁觀察大家安裝調整、上下推動軌道,切換肉眼與手機模式的速度。經過初步統計,從使用者開始在顯微鏡上安裝調整器與手機,到多次重複切換肉眼對焦與手機拍照的整套行為,近乎幾秒鐘可切換一次的Reductive 疾速轉接器,與傳統需要拆裝的轉接器相比,使用速度縮短了 20%~50%。

許多醫生使用後,對便捷性與精確性的回饋都很好,例如對眼科醫生而言,將Reductive 疾速轉接器裝在醫療診間的眼底鏡,就能在沒有系統輔助下,提供外眼攝影,以現代手機攝像鏡頭的水準,試用後可以清楚拍下眼周外部、角膜與水晶體等部位。

Reductive 疾速轉接器竟能成為追「鳥」神器?

但要說最讓 Y醫生驚訝的使用者回饋,大概是有賞鳥愛好的朋友一聽完他設計的轉接器,立即詢問:「賞鳥活動可能也需要,這可以裝在單筒望遠鏡上嗎?」

原來全台各地有許許多多的賞鳥人士或自然生態志工,會舉辦體驗活動,邀請大大小小的朋友體驗。這時主辦單位會準備好幾支單筒望遠鏡讓大家輪流欣賞,但在實務教學中,有時會發生人太多,望遠鏡太少,鳥又是活的,老師找到鳥兒的身影大家開始排隊輪著看,鳥等不及被太多人欣賞(?)就跑到別處去。此外,也遇過有些小朋友第一次接觸單筒望遠鏡,不知道該怎麼「看」。

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除了顯微鏡,另外令人驚喜的是使用於賞鳥望遠鏡。圖/「Reductive 疾速轉接器」團隊提供

不過在使用Reductive 疾速轉接器後,賞鳥活動的主辦人或解說志工一旦找到了目標物,可立即透過手機屏幕,讓圍觀的群眾邊聽解說邊享受賞鳥的樂趣。如果幸運遇上長得很像但又不同種的鳥同框,主辦人還能在一旁拿出圖鑑,讓大家同時與螢幕上的鳥做比對。不但切換迅速,臨時遇上好畫面只要能輕點手機屏幕,就能立即留下豐富的生態影像資料。(當然,清晰度還是看你手機原本的相機夠不夠力)

不論你是在使用顯微鏡拍照上苦惱不已的醫生和菸酒生,或者會用望遠鏡賞鳥的自然系夥伴們,「Reductive 疾速轉接器」都是最萬用的選擇。產品正在 indiegogo 進行募資,構想設計製作以及最後寄送均 MIT 來自台灣!有興趣的朋友直接可以到募資頁面支持,或到 Reductive 臉書粉絲專頁及他們的 YouTube 頻道獲得更多資訊。

同場加映:沒有用過 indiegogo 嗎?請見樓下使用教學喔。

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充滿能量的泛科學品牌合作帳號!相關行銷合作請洽:contact@pansci.asia

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人與 AI 的關係是什麼?走進「2024 未來媒體藝術節」,透過藝術創作尋找解答
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/10/24 ・3176字 ・閱讀時間約 6 分鐘

本文與財團法人臺灣生活美學基金會合作。 

AI 有可能造成人們失業嗎?還是 AI 會成為個人專屬的超級助理?

隨著人工智慧技術的快速發展,AI 與人類之間的關係,成為社會大眾目前最熱烈討論的話題之一,究竟,AI 會成為人類的取代者或是協作者?決定關鍵就在於人們對 AI 的了解和運用能力,唯有人們清楚了解如何使用 AI,才能化 AI 為助力,提高自身的工作效率與生活品質。

有鑑於此,目前正於臺灣當代文化實驗場 C-LAB 展出的「2024 未來媒體藝術節」,特別將展覽主題定調為奇異點(Singularity),透過多重視角探討人工智慧與人類的共生關係。

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C-LAB 策展人吳達坤進一步說明,本次展覽規劃了 4 大章節,共集結來自 9 個國家 23 組藝術家團隊的 26 件作品,帶領觀眾從了解 AI 發展歷史開始,到欣賞各種結合科技的藝術創作,再到與藝術一同探索 AI 未來發展,希望觀眾能從中感受科技如何重塑藝術的創造範式,進而更清楚未來該如何與科技共生與共創。

從歷史看未來:AI 技術發展的 3 個高峰

其中,展覽第一章「流動的錨點」邀請了自牧文化 2 名研究者李佳霖和蔡侑霖,從軟體與演算法發展、硬體發展與世界史、文化與藝術三條軸線,平行梳理 AI 技術發展過程。

圖一、1956 年達特茅斯會議提出「人工智慧」一詞

藉由李佳霖和蔡侑霖長達近半年的調查研究,觀眾對 AI 發展有了清楚的輪廓。自 1956 年達特茅斯會議提出「人工智慧(Artificial Intelligence))」一詞,並明確定出 AI 的任務,例如:自然語言處理、神經網路、計算學理論、隨機性與創造性等,就開啟了全球 AI 研究浪潮,至今將近 70 年的過程間,共迎來三波發展高峰。

第一波技術爆發期確立了自然語言與機器語言的轉換機制,科學家將任務文字化、建立推理規則,再換成機器語言讓機器執行,然而受到演算法及硬體資源限制,使得 AI 只能解決小問題,也因此進入了第一次發展寒冬。

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圖二、1957-1970 年迎來 AI 第一次爆發

之後隨著專家系統的興起,讓 AI 突破技術瓶頸,進入第二次發展高峰期。專家系統是由邏輯推理系統、資料庫、操作介面三者共載而成,由於部份應用領域的邏輯推理方式是相似的,因此只要搭載不同資料庫,就能解決各種問題,克服過去規則設定無窮盡的挑戰。此外,機器學習、類神經網路等技術也在同一時期誕生,雖然是 AI 技術上的一大創新突破,但最終同樣受到硬體限制、技術成熟度等因素影響,導致 AI 再次進入發展寒冬。

走出第二次寒冬的關鍵在於,IBM 超級電腦深藍(Deep Blue)戰勝了西洋棋世界冠軍 Garry Kasparov,加上美國學者 Geoffrey Hinton 推出了新的類神經網路算法,並使用 GPU 進行模型訓練,不只奠定了 NVIDIA 在 AI 中的地位, 自此之後的 AI 研究也大多聚焦在類神經網路上,不斷的追求創新和突破。

圖三、1980 年專家系統的興起,進入第二次高峰

從現在看未來:AI 不僅是工具,也是創作者

隨著時間軸繼續向前推進,如今的 AI 技術不僅深植於類神經網路應用中,更在藝術、創意和日常生活中發揮重要作用,而「2024 未來媒體藝術節」第二章「創造力的轉變」及第三章「創作者的洞見」,便邀請各國藝術家展出運用 AI 與科技的作品。

圖四、2010 年發展至今,高性能電腦與大數據助力讓 AI 技術應用更強

例如,超現代映畫展出的作品《無限共作 3.0》,乃是由來自創意科技、建築師、動畫與互動媒體等不同領域的藝術家,運用 AI 和新科技共同創作的作品。「人們來到此展區,就像走進一間新科技的實驗室,」吳達坤形容,觀眾在此不僅是被動的觀察者,更是主動的參與者,可以親身感受創作方式的轉移,以及 AI 如何幫助藝術家創作。

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圖五、「2024 未來媒體藝術節——奇異點」展出現場,圖為超現代映畫的作品《無限共作3.0》。圖/C-LAB 提供

而第四章「未完的篇章」則邀請觀眾一起思考未來與 AI 共生的方式。臺灣新媒體創作團隊貳進 2ENTER 展出的作品《虛擬尋根-臺灣》,將 AI 人物化,採用與 AI 對話記錄的方法,探討網路發展的歷史和哲學,並專注於臺灣和全球兩個場景。又如國際非營利創作組織戰略技術展出的作品《無時無刻,無所不在》,則是一套協助青少年數位排毒、數位識毒的方法論,使其更清楚在面對網路資訊時,該如何識別何者為真何者為假,更自信地穿梭在數位世界裡。

透過歷史解析引起共鳴

在「2024 未來媒體藝術節」規劃的 4 大章節裡,第一章回顧 AI 發展史的內容設計,可說是臺灣近年來科技或 AI 相關展覽的一大創舉。

過去,這些展覽多半以藝術家的創作為展出重點,很少看到結合 AI 發展歷程、大眾文明演變及流行文化三大領域的展出內容,但李佳霖和蔡侑霖從大量資料中篩選出重點內容並儘可能完整呈現,讓「2024 未來媒體藝術節」觀眾可以清楚 AI 技術於不同階段的演進變化,及各發展階段背後的全球政治經濟與文化狀態,才能在接下來欣賞展區其他藝術創作時有更多共鳴。

圖六、「2024 未來媒體藝術節——奇異點」分成四個章節探究 AI 人工智慧時代的演變與社會議題,圖為第一章「流動的錨點」由自牧文化整理 AI 發展歷程的年表。圖/C-LAB 提供

「畢竟展區空間有限,而科技發展史的資訊量又很龐大,在評估哪些事件適合放入展區時,我們常常在心中上演拉鋸戰,」李佳霖笑著分享進行史料研究時的心路歷程。除了從技術的重要性及代表性去評估應該呈現哪些事件,還要兼顧詞條不能太長、資料量不能太多、確保內容正確性及讓觀眾有感等原則,「不過,歷史事件與展覽主題的關聯性,還是最主要的決定因素,」蔡侑霖補充指出。

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舉例來說,Google 旗下人工智慧實驗室(DeepMind)開發出的 AI 軟體「AlphaFold」,可以準確預測蛋白質的 3D 立體結構,解決科學家長達 50 年都無法突破的難題,雖然是製藥或疾病學領域相當大的技術突破,但因為與本次展覽主題的關聯性較低,故最終沒有列入此次展出內容中。

除了內容篩選外,在呈現方式上,2位研究者也儘量使用淺顯易懂的方式來呈現某些較為深奧難懂的技術內容,蔡侑霖舉例說明,像某些比較艱深的 AI 概念,便改以視覺化的方式來呈現,為此上網搜尋很多與 AI 相關的影片或圖解內容,從中找尋靈感,最後製作成簡單易懂的動畫,希望幫助觀眾輕鬆快速的理解新科技。

吳達坤最後指出,「2024 未來媒體藝術節」除了展出藝術創作,也跟上國際展會發展趨勢,於展覽期間規劃共 10 幾場不同形式的活動,包括藝術家座談、講座、工作坊及專家導覽,例如:由策展人與專家進行現場導覽、邀請臺灣 AI 實驗室創辦人杜奕瑾以「人工智慧與未來藝術」為題舉辦講座,希望透過帶狀活動創造更多話題,也讓展覽效益不斷發酵,讓更多觀眾都能前來體驗由 AI 驅動的未來創新世界,展望 AI 在藝術與生活中的無限潛力。

展覽資訊:「未來媒體藝術節——奇異點」2024 Future Media FEST-Singularity 
展期 ▎2024.10.04 ( Fri. ) – 12.15 ( Sun. ) 週二至週日12:00-19:00,週一休館
地點 ▎臺灣當代文化實驗場圖書館展演空間、北草坪、聯合餐廳展演空間、通信分隊展演空間
指導單位 ▎文化部
主辦單位 ▎臺灣當代文化實驗場

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為期刊拍張封面 顯微鏡下的科學魔法
顯微觀點_96
・2024/05/27 ・3010字 ・閱讀時間約 6 分鐘

本文轉載自顯微觀點

希爾思使用VS120拍攝,小鼠大腦矢狀切口上的染色圖像。圖片來源:EVIDENT|Olympus官網

「我開始拍攝美麗的影像是出於興趣,因為我喜歡神經科學圖像藝術性的一面。」

史蒂芬妮.希爾思(Stephanie Shiers)是美國德州達拉斯大學的認知神經科學家,她拍攝的顯微鏡影像曾被選作多本期刊的封面,包括《神經科學雜誌》 (The Journal of Neuroscience)、《科學轉化醫學》 (Science Translational Medicine)等。要怎麼做才能讓自己拍攝的作品登上期刊封面呢?

希爾思在 2019 年取得認知和神經科學博士學位,目前從事疼痛研究,以移植捐贈者的神經組織探索慢性疼痛的臨床前機制和治療方法。

最驕傲的時刻——影像獲選期刊封面

希爾思攻讀博士期間,當第一篇論文獲得刊登且拍攝的照片一同被選為封面發表時,是她最引以為傲的時刻。她表示,第一篇論文被發表本身已經很令人興奮,當時並未預期會獲選封面,「因為我只是基於我對神經科學藝術的熱愛,而拍攝漂亮的圖片」。

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事實上,論文中所有影像都使用 40 倍物鏡拍攝,但她後來決定使用 100 倍物鏡拍攝,以捕捉一些漂亮的影像,加以觀察。

「我能看到所有的樹突和軸突初始段,這看起來令人震撼!」當希爾思與她的指導教授分享時,教授鼓勵她投稿期刊封面,同時提交論文。

希爾思表示,在攻讀博士學位時,面對周遭的同行都非常專業,自己曾感到無所適從。然而,當成功的數據和封面影像出現時,過去辛勤的工作和壓力都值得了。

歷經徬徨 受科學魔法吸引踏上研究路

對於自己選擇踏入神經科學研究,並繼續攻讀博士、成為科學家,希爾思坦承自己也曾經歷徬徨。「因為不知道自己想做什麼」,希爾思大學時曾選了三個主修、一個副修。

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原想攻讀醫學院的希爾思,在接受緊急救護技術(EMT)訓練時,意識到自己不想當醫師。因此她又選了神經科學和歷史專業,因為她自認可能喜歡人文學科、可能想成為律師。

直到完成學士學位後希爾思仍不清楚自己的職涯方向。但當她加入校內實驗室時,發現自己「真的很喜歡」,進而申請進入加州大學戴維斯分校的 NeuroMab 研究機構(UC Davis/NIH NeuroMab facility),從事免疫組織化學的工作。

在這份工作中,希爾思研究進行免疫組織化學染色、抗體驗證,在顯微鏡下觀察「肉眼」看不見的東西。這時她意識到「科學是最我們所擁有,最接近魔法的東西」,也因此確認了職業道路——走上學術研究之路。

而現在對希爾思來說,最難忘的時刻莫過於帶領在實驗室掙扎的學生領略科學的奇妙。

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曾經有一名學生未受太多訓練,因此希爾思帶著她完成染色工作、教她操作共軛焦顯微鏡;而當學生第一次看到顯微鏡下的影像時,露出驚訝的表情。 「看到別人也能體驗到科學的神奇,真是太好了!」希爾思這麼說道。

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圖片來源:擷自《Science Translational Medicine vol. 13, issue 595》封面

超敏通道

圖像顯示小鼠背根神經節表現瞬態受體蛋白 5 (TRPC5,紅色)編碼瞬時受體電位規範 5(TRPC5,紅色)、抑鈣基因相關胜肽(CGRP,綠色)、P2X3 受體(藍色)和神經絲蛋白 200(青色)的基因。

希爾思為〈Transient Receptor Potential Canonical 5 Mediates Inflammatory Mechanical and Spontaneous Pain in Mice.〉的共同作者。

本篇論文主要探討,多種原因引起疼痛超敏反應,其中 TRPC5 的活化增加了囓齒動物對疼痛的敏感性,而 TRPC5 通道也在人類感覺神經元中表現,因此研究認為 TRPC5 抑制劑可能可有效減輕患者的疼痛超敏反應。

拍科學藝術照 封面也可以很抽象

對於如何拍出「封面等級」的科學藝術照,希爾思也給出幾點建議。首先,她強調擁有適合的儀器至關重要,以降低信噪比和提升影像品質。

此外,研究者必須接受更多基礎訓練。她表示,過去自己雖操作過很多次顯微鏡,但主要使用明視野照明觀察。直到開始博士課程後學習神經解剖學、蛋白質定位等知識,使用免疫螢光染色最適當的卻是使用暗視野照明。因此持續接受培訓,了解如何正確使用顯微鏡也是非常重要的。

希爾思也建議,在實驗數據收集階段,就可預先規劃影像拍攝;一邊構思論文中需要使用的圖像和材料,如果材料和研究內容一致,就當場拍攝解析度更高的影像。

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她也鼓勵研究者不斷嘗試新事物,例如使用不同染劑(明視野病理染色劑、鈣染色劑等)與顯微鏡搭配,將更容易拍攝出引人注目的影像。

希爾思鼓勵研究者盡可能地投稿封面影像,並強調封面不必與數據收集所用的影像完全相同;甚至許多期刊封面的圖片可以是抽象的、不一定要和照片一樣真實。

物種特異性表達

以原位雜合技術(in situ hybridization,左)和空間轉錄(Spatial Transcriptomics,右)並置的人類背根神經節,用於描述感覺神經元轉錄譜的特徵。

痛覺受器是專門的感覺神經元,存在於背根神經節(DRG)和三叉神經節中,對生成最終疼痛感知的神經元信號至關重要。

希爾思為〈Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors.〉的第二作者。

本篇研究試圖為人類疼痛受器生成等效訊息,利用空間轉錄數據識別痛覺受器的轉錄組特徵,並藉以識別物種間差異和潛在的藥物靶點。

Sciencetrans2022 1
圖片來源:擷自《Science Translational Medicine (vol. 14, issue 632》封面 
Jneurosci 3
圖片來源:擷自《The Journal of Neuroscience vol. 38, issue 33》封面

圖像為患有神經性疼痛的小鼠內側前額皮質神經元,紅色為 PV 陽性細胞小白蛋白陽性中間神經元(紅色)與軸突初始段標記(Ankyrin-G,綠色)和核標記(DAPI,藍色)的共同標記。

希爾思為〈Neuropathic Pain Creates an Enduring Prefrontal Cortex Dysfunction Corrected by the Type II Diabetic Drug Metformin But Not by Gabapentin〉的第一作者。

認知障礙是神經性疼痛的共病。本篇研究使用原治療糖尿病的藥物二甲雙胍,治療神經疼痛 7 天後出現逆轉,包括功能和解剖學出現變化,顯示該藥物或可老藥新用於治療神經性疼痛及其認知合併症。

參考資料

  1. https://www.olympus-lifescience.com/en/discovery/behind-the-lens-dr-stephanie-shiers-creates-cover-worthy-neuroscience-art/
  2. Sadler, Katelyn E et al. “Transient receptor potential canonical 5 mediates inflammatory mechanical and spontaneous pain in mice.” Science translational medicine vol. 13,595 (2021).
  3. Tavares-Ferreira, Diana et al. “Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors.” Science translational medicine vol. 14,632 (2022).
  4. Shiers, Stephanie et al. “Neuropathic Pain Creates an Enduring Prefrontal Cortex Dysfunction Corrected by the Type II Diabetic Drug Metformin But Not by Gabapentin.” The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience vol. 38,33 (2018).

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顯微觀點_96
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從細微的事物出發,關注微觀世界的一切,對肉眼所不能見的事物充滿好奇,發掘蘊藏在微觀影像之下的故事。

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在連接體迷宮尋找生命意義——專訪 2023 Taiwan 顯微攝影競賽銀獎得主劉柏亨
顯微觀點_96
・2024/04/29 ・4856字 ・閱讀時間約 10 分鐘

本文轉載自顯微觀點

擴張顯微術、免疫螢光標記搭配雷射共軛焦顯微鏡,果蠅腦部緻密的多巴胺神經網路展開在我們眼前。初看猶如璀璨星雲,接近端詳就能發現神經束繁複清晰,聯繫著綻放光芒的神經元,猶如從太空站觀看的都會夜景。

這張精彩的作品「Wiring the Brain」,是以果蠅大腦探索連接體學,尋找腦部運作奧秘的路線圖之一,由清華大學腦科學中心的博士生劉柏亨拍攝。獲得 2023 Taiwan 顯微攝影競賽銀獎,不僅是劉柏亨在追求科學真相途中的額外收穫,也是他對自己多元興趣的重要實踐。

從材料工程到腦神經 追求變化的躍動旅程

大學時主修材料科學的劉柏亨,從「自修復材料」開始,研究興趣逐漸從工程領域轉向仿生(Bio-inspired)科技。他的碩士班題目是以生物晶片模仿心臟,作為藥物篩選平台。對他自己和指導教授都是嶄新的題目。

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清大腦科學中心是劉柏亨建立神經生物學知識與系統性思考的地方
清大腦科學中心是劉柏亨建立神經生物學知識與系統性思考模式的殿堂,也是每天磨練科學技藝的工作坊。 攝影:楊雅棠

「我是個很好動的人,因此選擇了一個全天都在活動的器官。」

——劉柏亨說,當時雖有學長研究細胞遷移,但對他來說還不夠「動感」,因此選擇團隊中沒有先例的心臟作為研發目標。

以仿生材料模擬心臟的過程中,劉柏亨意識到,「我對細胞、組織的基本原理還不夠了解,容易以工程師的觀念模擬心臟特性,有時會違反真實、整體的生理學。」他因此萌生了建立生醫知識基礎的求知慾。

劉柏亨想要挑戰更複雜的器官,進入江安世院士領導的清華大學腦科學研究中心攻讀博士,將短期具體研究目標放在「腦神經的影像化」,長期的探索方向則是「系統性地理解『生命現象』」。

電子顯微鏡下的果蠅
電子顯微鏡下的果蠅。果蠅的基因與人類同源性高,遺傳工程易於操作,並能呈現複雜多樣的行為,是研究腦科學的關鍵模式生物。Courtesy of Wellcome Collection.

無畏複雜 以系統視野理解生命

劉柏亨說明,上一階段的生命科學著重精準分析特定分子的功能,逐步研究細胞生理的單一面向。但人體不只由數種分子或細胞組成,而是上兆個細胞形成群體、互相影響,才展現出人類個體的生命表現。

系統生物學(Systems Biology)觀念,整合地理解人類生命,是劉柏亨著迷的目標。他說,因為分子與細胞生物學研究充分累積,現今的生醫知識基礎與技術成熟,已形成科學家投入系統生物學的良好時機。

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其中最吸引他的,是呈現腦神經系統的「連接體(Connectome)」及探究其整體運作的「連接體學(Connectomics)」。

連接體學是探究精神官能症狀、神經性疼痛、認知退化等腦部相關疾病的最新路徑。解碼線蟲、果蠅等模式生物較為簡單的神經連接體,將能推動對人類腦部運作方式的理解,也是神經生物學與醫學的關鍵方向。

系統生物學重視聯繫與整合的思維,不僅是劉柏亨追求知識的途徑,也延伸了他對生物學專業與社會的觀點。

這位接連跨足不同領域的博士生說,擷取腦神經影像的程序從前端的生物材料製備,到後端影像系統的工程科技都不可或缺,不是一個人的專業能力能夠包辦。

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他因此體悟,每張顯微影像都結合多種專業,而生物學的每一步進展也是不同領域科學家努力的整體成果,並非一個天才在單一領域獨力鑽研而成。

「許多不同的神經細胞彼此透過突觸聯繫彼此,建構出有神奇功能的腦。就像是人與人建立連結,建構社群與社會。」

——劉柏亨在頒獎典禮現場如此介紹自己獲獎的顯微影像。
果蠅腦連接體
果蠅幼蟲腦連接體的全腦圖譜,終於在 2023 年上旬由霍華.休斯醫學研究所、約翰.霍普金斯大學與劍橋大學的團隊合作完成。加入線蟲、海鞘幼蟲(Ciona intestinalis larva)、沙蠶幼蟲(Platynereis dumerilii larva)等生物的行列,達到突觸等級的完全連接體地圖。 Courtesy of Science

工程師的生物學 如調酒般逐步改良

這張螢光染色的果蠅腦神經多巴胺網路圖,輸出到超過人腦的截面積,依然清楚呈現星羅棋布的迴路與神經元。跨越繞射極限的清晰成像,要歸功於擴張顯微術(Expansion Microscopy)與劉柏亨逐步改良工法的耐心。

劉柏亨解釋,擴張顯微術中「分解」步驟對螢光訊號最為關鍵。蛋白酶能夠有效分解(digest)樣本的蛋白質骨架,讓樣本順利擴張,但是會犧牲不少螢光蛋白與解析度。

替代方法是以藥物促使蛋白質變性(denature)降低張力,維持螢光訊號強度,但是樣本擴張過程會有較多阻撓,導致結構變形。劉柏亨說,

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「結構變形,就不是原本要追求的東西,訊號再強也沒有用。」

劉柏亨與擴張後只有灰塵大小的果蠅腦樣本。
劉柏亨與擴張後依然只有灰塵大小的果蠅腦樣本。 攝影:楊雅棠

他笑稱自己「『像個工程師』地追求實驗最佳化,把兩種分解途徑混成雞尾酒,每一杯都稍微調整改良。」他調和兩種分解概念,嘗試不同藥劑濃度、工序、實驗溫度;或以生物素化(Biotinylation, 在樣本擴張前使用), 鍵擊化學(Click Chemistry, 在樣本擴張後使用)放大螢光訊號。

經過了近四十份的樣本製作與拍攝,終於得到滿意的影像。他敘述製作過程的語氣輕快,其實每一次擴張顯微術的製備與拍攝,都是漫長嚴謹的科學工作。

每一組樣本(大約十顆果蠅腦)的免疫螢光染色工期大約一週,擴張過程耗時三至四天;以轉盤式共軛焦顯微鏡拍攝單顆擴張的果蠅腦樣本,則需要 18 小時左右;接著要花上一整天,等待軟體拼接壓縮上萬張圖片。

獲獎的「Wiring the Brain」就是超過 10 萬張顯微照片的拼接疊合而成,包含將原本立體的影像透過專用軟體壓縮成平面。劉柏亨譬喻,「打開全新的 iPhone15 Pro,按住快門連拍直到記憶體滿載罷工,就是一張果蠅連接體影像需要的容量。」

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繁密的連接體影像,不僅讓劉柏亨在連接體學的迷宮中前進,也能滿足他對美感與藝術的追求。在實驗室外也是攝影愛好者的劉柏亨,本學期正在修習清大科技藝術研究所曹存慧老師的生物藝術課程。

藝術家的生物學實驗室:向外延伸感官 向內反思存在

劉柏亨興奮地分享,他正與組員規劃虛擬展覽「藝術家的生物學實驗室」,模擬一個身懷生物科技的藝術家,會如何規劃他的實驗室。

腦機介面、組織再生、基因工程,是三個劉柏亨想要優先呈現的技術。

從編輯 DNA,改變蛋白質,最後型態出現差異,基因工程是現代生物技術的基礎。組織再生可以展現生物體修復能力與生醫工程的可能性。腦機介面則是最直接觸及心智能力、感官範疇,也結合最多精密工程技術的領域。

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「這個藝術家本身帶有基因或感官的缺陷,試圖用生物科技延伸他的感官。參觀者能體驗生物科技延伸感官、改變身體的能力,並從中反思我們作為個體存在於環境中,與環境互動的關係。」

——劉柏亨解釋藝術計畫的初衷,一如對顯微技術的投入。
劉柏亨善於以日常生活譬喻科學知識。圖為20203顯微攝影競賽作品展覽現場
劉柏亨善於以日常生活譬喻科學知識。圖為 2023顯微攝影競賽作品展覽現場。攝影:林任遠

與藝術學院同學合作的過程中,劉柏亨發現組員們對生物學的知識足夠,較為不同的是,藝術領域的組員對於色彩組合或實驗操作,常常比科學領域的學生更加直覺,帶來浪漫的不確定性及意外的創造性。這種風格能與劉柏亨的藝術追求產生共鳴,但是科學研究必須要求精確,在浪漫與精確之間拿捏,也是他練習的目標。

另一方面,藝術學院的組員也常引導劉柏亨設計出更簡潔的生物學科普展示;或是透過討論,讓他想傳達的科學概念更具體明確。

使新奇成為日常元素 顯微鏡是好奇心泉源

從攝影、腦神經到生物藝術,劉柏亨喜歡讓心智保持活躍與好奇。他形容自己,「每天我都需要新的刺激,我喜歡讓學習新事物成為生活的常態。」他對顯微技術的投入,也是由碩士班期間的好奇心開啟。

當時的實驗室備有共軛焦顯微鏡,劉柏亨並不負責保養,也不須理解光路,但是好奇心驅使他向前來校正的工程師陳正義學習。劉柏亨說「正義哥算是我的顯微技術啟蒙老師,只要他出現在實驗室,我就會站在旁邊追問。」

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現在劉柏亨遇到超越既有能力的顯微技術問題,不僅會和團隊成員討論,也會向其他實驗室的技術人員,甚至教授求教。參與不同團隊合作架設光學系統的過程,讓他深入了解雷射共軛焦顯微技術的原理,並體驗以精密工程逐步實現理論。

劉柏亨認為,顯微技術不僅是延伸感官的工具,更提供理解周遭世界的全新方式。隨著理解方式改變,好奇心與探索的內在動力會源源不絕地湧出。

「顯微鏡其實是激起好奇心的動力引擎。」

——劉柏亨認為從日常生活進入微觀世界,最重要的回饋是對人內在的激勵,不只是外在的觀察。

從機器管家出發 追問生命的意義

對自己的研究目標轉換,劉柏亨說「心臟的細胞運作起來具有高協同性,像是訓練有素的樂儀隊。但腦神經的運作瞬息萬變,隨時變化,更像是社會中的人際連結。」儘管像是越級打怪,他仍想探索更複雜的生命系統。

說到自己對生物學的內在動機,劉柏亨回憶,「我一直記得電影《機器管家》(Bicentennial Man,1999 年上映)。透過機械工程組合無機的零件,可以模擬一個真實的人類,與人建立感情。其中一定需要對生命原理的了解,非常神秘。」

對複雜生命現象進行整合研究,進而建立精密的仿生系統,這個系統不僅可能成為藥品篩選、器官再生平台,在更遠的未來可能成為人的延伸,甚至模仿人的整體生命表現。

機器管家
《機器管家》以晶片使機器得到情感能力的技術令人神往,同時也不斷促使觀眾反思「人」與「生命」的定義。 Courtesy of Wikipedia

這個猶如科幻小說楔子的目標,由劉柏亨敏銳的好奇心與多元的科學技藝積累堆砌而成。他說,

「在理解、實現這個系統的過程中,我會掌握生命的意義。」

參考文獻

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