#快訊【2018年諾貝爾化學獎】多變的生物化學，當然要靠演化力量才能駕馭啊！

• 作者／賴昭正｜前清大化學系教授、系主任、所長；合創科學月刊

我擔心人工智慧可能會完全取代人類。如果人們能設計電腦病毒，那麼就會有人設計出能夠自我改進和複製的人工智慧。 這將是一種超越人類的新生命形式。

——史蒂芬．霍金（Stephen Hawking）　英國理論物理學家

大約在八十年前，當第一台數位計算機出現時，一些電腦科學家便一直致力於讓機器具有像人類一樣的智慧；但七十年後，還是沒有機器能夠可靠地提供人類程度的語言或影像辨識功能。誰又想到「人工智慧」（Artificial Intelligent，簡稱 AI）的能力最近十年突然起飛，在許多（所有？）領域的測試中擊敗了人類，正在改變各個領域——包括假新聞的製造與散佈——的生態。

圖形處理單元（graphic process unit，簡稱 GPU）是這場「人工智慧」革命中的最大助手。它的興起使得九年前還是個小公司的 Nvidia（英偉達）股票從每股不到 $5，上升到今天（5 月 24 日）每股超過 $1000（註一）的全世界第三大公司，其創辦人（之一）兼首席執行官、出生於台南的黃仁勳（Jenson Huang）也一躍成為全世界排名 20 內的大富豪、台灣家喻戶曉的名人！可是多少人了解圖形處理單元是什麼嗎？到底是時勢造英雄，還是英雄造時勢？

在回答這問題之前，筆者得先聲明筆者不是學電腦的，因此在這裡所能談的只是與電腦設計細節無關的基本原理。筆者認為將原理轉成實用工具是專家的事，不是我們外行人需要了解的；但作為一位現在的知識分子或公民，了解基本原理則是必備的條件：例如了解「能量不滅定律」就可以不用仔細分析，即可判斷永動機是騙人的；又如現在可攜帶型冷氣機充斥市面上，它們不用往室外排廢熱氣，就可以提供屋內冷氣，讀者買嗎？

CPU 與 GPU

不管是大型電腦或個人電腦都需具有「中央處理單元」（central process unit，簡稱 CPU）。CPU 是電腦的「腦」，其電子電路負責處理所有軟體正確運作所需的所有任務，如算術、邏輯、控制、輸入和輸出操作等等。雖然早期的設計即可以讓一個指令同時做兩、三件不同的工作；但為了簡單化，我們在這裡所談的工作將只是執行算術和邏輯運算的工作（arithmetic and logic unit，簡稱 ALU），如將兩個數加在一起。在這一簡化的定義下，CPU 在任何一個時刻均只能執行一件工作而已。

在個人電腦剛出現只能用於一般事物的處理時，CPU 均能非常勝任地完成任務。但電腦圖形和動畫的出現帶來了第一批運算密集型工作負載後，CPU 開始顯示心有餘而力不足：例如電玩動畫需要應用程式處理數以萬計的像素（pixel），每個像素都有自己的顏色、光強度、和運動等, 使得 CPU 根本沒辦法在短時間內完成這些工作。於是出現了主機板上之「顯示插卡」來支援補助 CPU。

1999 年，英偉達將其一「具有集成變換、照明、三角形設定／裁剪、和透過應用程式從模型產生二維或三維影像的單晶片處理器」（註二）定位為「世界上第一款 GPU」，「GPU」這一名詞於焉誕生。不像 CPU，GPU 可以在同一個時刻執行許多算術和邏輯運算的工作，快速地完成圖形和動畫的變化。

依序計算和平行計算

一部電腦 CPU 如何計算 7×5+6/3 呢？因每一時刻只能做一件事，所以其步驟為：

• 計算 7×5；
• 計算 6/3；
• 將結果相加。

總共需要 3 個運算時間。但如果我們有兩個 CPU 呢？很多工作便可以同時（平行）進行：

• 同時計算 7×5 及 6/3；
• 將結果相加。

只需要 2 個運算時間,比單獨的 CPU 減少了一個。這看起來好像沒節省多少時間，但如果我們有 16 對 a×b 要相加呢？單獨的 CPU 需要 31 個運算的時間（16 個 × 的運算時間及 15 個 + 的運算時間），而有 16 個小 CPU 的 GPU 則只需要 5 個運算的時間（1 個 × 的運算時間及 4 個 + 的運算時間）！

現在就讓我們來看看為什麼稱 GPU 為「圖形」處理單元。圖一左圖《我愛科學》一書擺斜了，如何將它擺正成右圖呢？ 一句話：「將整個圖逆時針方向旋轉 θ 即可」。但因為左圖是由上百萬個像素點（座標 x, y）組成的，所以這句簡單的話可讓 CPU 忙得不亦樂乎了：每一點的座標都必須做如下的轉換

x’ = x cosθ + y sinθ

y’ = -x sinθ+ y cosθ

即每一點均需要做四個 × 及兩個 + 的運算！如果每一運算需要 10^-6 秒，那麼讓《我愛科學》一書做個簡單的角度旋轉，便需要 6 秒，這豈是電動玩具畫面變化所能接受的？

人類的許多發明都是基於需要的關係，因此電腦硬件設計家便開始思考：這些點轉換都是獨立的，為什麼我們不讓它們同時進行（平行運算，parallel processing）呢？於是專門用來處理「圖形」的處理單元出現了——就是我們現在所知的 GPU。如果一個 GPU 可以同時處理 10⁶ 運算，那上圖的轉換只需 10^-6 秒鐘！

GPU 的興起

GPU 可分成兩種：

• 整合式圖形「卡」（integrated graphics）是內建於 CPU 中的 GPU，所以不是插卡，它與 CPU 共享系統記憶體，沒有單獨的記憶體組來儲存圖形／視訊，主要用於大部分的個人電腦及筆記型電腦上；早期英特爾（Intel）因為不讓插卡 GPU 侵蝕主機的地盤，在這方面的研發佔領先的地位，約佔 68% 的市場。
• 獨立顯示卡（discrete graphics）有不與 CPU 共享的自己專用內存；由於與處理器晶片分離，它會消耗更多電量並產生大量熱量；然而，也正是因為有自己的記憶體來源和電源，它可以比整合式顯示卡提供更高的效能。

2007 年，英偉達發布了可以在獨立 GPU 上進行平行處理的軟體層後，科學家發現獨立 GPU 不但能夠快速處理圖形變化，在需要大量計算才能實現特定結果的任務上也非常有效，因此開啟了為計算密集型的實用題目編寫 GPU 程式的領域。如今獨立 GPU 的應用範圍已遠遠超出當初圖形處理，不但擴大到醫學影像和地震成像等之複雜圖像和影片編輯及視覺化，也應用於駕駛、導航、天氣預報、大資料庫分析、機器學習、人工智慧、加密貨幣挖礦、及分子動力學模擬（註三）等其它領域。獨立 GPU 已成為人工智慧生態系統中不可或缺的一部分，正在改變我們的生活方式及許多行業的遊戲規則。英特爾在這方面發展較遲，遠遠落在英偉達（80%）及超微半導體公司（Advance Micro Devices Inc.，19%，註四）之後，大約只有 1% 的市場。

事實上現在的中央處理單元也不再是真正的「單元」，而是如圖二可含有多個可以同時處理運算的核心（core）單元。GPU 犧牲大量快取和控制單元以獲得更多的處理核心，因此其核心功能不如 CPU 核心強大，但它們能同時高速執行大量相同的指令，在平行運算中發揮強大作用。現在電腦通常具有 2 到 64 個核心；GPU 則具有上千、甚至上萬的核心。

結論

我們一看到《我愛科學》這本書，不需要一點一點地從左上到右下慢慢掃描,即可瞬間知道它上面有書名、出版社等，也知道它擺斜了。這種「平行運作」的能力不僅限於視覺，它也延伸到其它感官和認知功能。例如筆者在清華大學授課時常犯的一個毛病是：嘴巴在講，腦筋思考已經不知往前跑了多少公里，常常為了追趕而越講越快，將不少學生拋到腦後！這不表示筆者聰明，因為研究人員發現我們的大腦具有同時處理和解釋大量感官輸入的能力。

人工智慧是一種讓電腦或機器能夠模擬人類智慧和解決問題能力的科技，因此必須如人腦一樣能同時並行地處理許多資料。學過矩陣（matrix）的讀者應該知道，如果用矩陣和向量（vector）表達，上面所談到之座標轉換將是非常簡潔的（註五）。而矩陣和向量計算正是機器學習（machine learning）演算法的基礎！也正是獨立圖形處理單元最強大的功能所在！因此我們可以了解為什麼 GPU 會成為人工智慧開發的基石：它們的架構就是充分利用並行處理，來快速執行多個操作，進行訓練電腦或機器以人腦之思考與學習的方式處理資料——稱為「深度學習」（deep learning）。

黃仁勳在 5 月 22 日的發布業績新聞上謂：「下一次工業革命已經開始了：企業界和各國正與英偉達合作，將價值數萬億美元的傳統資料中心轉變為加速運算及新型資料中心——人工智慧工廠——以生產新商品『人工智慧』。人工智慧將為每個產業帶來顯著的生產力提升，幫助企業降低成本和提高能源效率，同時擴大收入機會。」

附錄

人工智慧的實用例子：下面一段是微軟的「copilot」代書、谷歌的「translate」代譯之「one paragraph summary of GPU and AI」。讀完後，讀者是不是認為筆者該退休了？

GPU（圖形處理單元）和 AI（人工智慧）之間的協同作用徹底改變了高效能運算領域。GPU 具有平行處理能力，特別適合人工智慧和機器學習所需的複雜資料密集運算。這導致了影像和視訊處理等領域的重大進步，使自動駕駛和臉部辨識等技術變得更加高效和可靠。NVIDIA 開發的平行運算平台 CUDA 進一步提高了 GPU 的效率，使開發人員能夠透過將人工智慧問題分解為更小的、可管理的、可同時處理的任務來解決這些問題。這不僅加快了人工智慧研究的步伐，而且使其更具成本效益，因為 GPU 可以在很短的時間內執行與多個 CPU 相同的任務。隨著人工智慧的不斷發展，GPU 的角色可能會變得更加不可或缺，推動各產業的創新和新的可能性。大腦透過神經元網路實現這一目標，這些神經元網路可以獨立但有凝聚力地工作，使我們能夠執行複雜的任務，例如駕駛、導航、觀察交通信號、聽音樂並同時規劃我們的路線。此外，研究表明，與非人類動物相比，人類大腦具有更多平行通路，這表明我們的神經處理具有更高的複雜性。這個複雜的系統證明了我們認知功能的卓越適應性和效率。我們可以一邊和朋友聊天一邊走在街上，一邊聽音樂一邊做飯，或一邊聽講座一邊做筆記。人工智慧是模擬人類腦神經網路的科技，因此必須能同時並行地來處理許多資料。研究人員發現了人腦通訊網路具有一個在獼猴或小鼠中未觀察獨特特徵：透過多個並行路徑傳輸訊息,因此具有令人難以置信的多任務處理能力。

註解

（註一）當讀者看到此篇文章時，其股票已一股換十股，現在每一股約在 $100 左右。

（註二）組裝或升級過個人電腦的讀者或許還記得「英偉達精視 256」（GeForce 256）插卡吧?

（註三）筆者於 1984 年離開清華大學到 IBM 時，就是參加了被認為全世界使用電腦時間最多的量子化學家、IBM「院士（fellow）」Enrico Clementi 的團隊：因為當時英偉達還未有可以在 GPU 上進行平行處理的軟體層，我們只能自己寫軟體將 8 台中型電腦（非 IBM 品牌！）與一大型電腦連接來做平行運算，進行分子動力學模擬等的科學研究。如果晚生 30 年或許就不會那麼辛苦了?

（註四）補助個人電腦用的 GPU 品牌到 2000 年時只剩下兩大主導廠商：英偉達及 ATI（Array Technology Inc.）。後者是出生於香港之四位中國人於 1985 年在加拿大安大略省成立，2006 年被超微半導體公司收購，品牌於 2010 年被淘汰。超微半導體公司於 2014 年 10 月提升台南出生之蘇姿豐（Lisa Tzwu-Fang Su）博士為執行長後，股票從每股 $4 左右，上升到今天每股超過 $160，其市值已經是英特爾的兩倍，完全擺脫了在後者陰影下求生存的小眾玩家角色，正在挑戰英偉達的 GPU 市場。順便一題：超微半導體公司現任總裁（兼 AI 策略負責人）為出生於台北的彭明博（Victor Peng）；與黃仁勳及蘇姿豐一樣，也是小時候就隨父母親移居到美國。

（註五）或。

延伸閱讀

• 「熱力學與能源利用」，《科學月刊》，1982 年 3 月號；收集於《我愛科學》（華騰文化有限公司，2017 年 12 月出版），轉載於「嘉義市政府全球資訊網」。
• 「網路安全技術與比特幣」，《科學月刊》，2020 年 11 月號；轉載於「善科教育基金會」的《科技大補帖》專欄。

• 本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列，原文為《【2018諾貝爾化學獎】化學的(革命性)進化》
• 譯者 / 蔡蘊明｜國立臺灣大學化學系名譽教授

化學的革命性進化

演化的力量是透過生命來顯示的。2018 年的化學諾貝爾桂冠頒給阿諾（Fances H. Arnold）、史密斯（George P. Smith）和溫特（Gregory P. Winter），表彰她／他們透過演化的控制為人類謀取了最大的福祉。運用人工定向演化（directed evolution）所製造的酵素，現在已被用來生產包括生質燃料和藥物等等的物質。抗體的演化可以透過一種噬菌體顯示（phage display）的方法來對抗自體免疫的疾病，以及在某些特定的例子中治癒轉移性癌症。

我們活在一個由強大的力量：演化，所主導的星球。在頭一批生命的種子於 37 億年前出現時，幾乎地球上的每一個裂縫都充滿了能適應身處環境的生物體：生長在光禿禿山脈的地衣、於溫泉茂盛生長的古菌、能存活於乾燥沙漠的多鱗爬蟲類以及能在黑暗深海中發光的水母。

學校裡我們在生物課學習到這些生物，但讓我們戴上一副化學家的眼鏡，並換個視角來觀察，地球上的生物之所以能夠存在，是因為演化解決了無數複雜的化學難題，所有的生物都有能力從其環境的利基取得材料和能量，並用來建立它們的組成所特有之化學創造品。魚能在極地海洋中悠遊，是歸因於其血液中的抗凍蛋白質，貽貝能攀附在岩石上，乃因它們發展出了能在水中運作的分子黏膠，而這只是眾多例子中的幾個而已。

生命化學精彩的地方在於它被設計在基因的程式碼中，並讓它能被遺傳且不斷進化。一個小小的基因隨機變化，就能改變其化學，有時這導致產生較弱的生物體，但也有可能產生一個很強壯的個體。新的化學慢慢的發展，而地球上的生命隨之變得愈來愈複雜。

這個過程現在已經演化出了三個非常複雜的人類個體，具有能掌控演化的能力，2018 年的諾貝爾化學獎之所以頒給這三位科學家，乃因為她／他們透過定向演化革新了化學以及新藥物的發展。讓我們先從酵素工程的明星：阿諾（Fances H. Arnold）開始介紹。

酵素──生命的化學工具中之利器

即便在 1979 年，身為一位剛取得機械與航太工程學位的新鮮人，阿諾就已經具有了一個憧憬：透過新科技的發展以謀求人類的福祉。美國已經決定在 2000 年要有 20% 的能量是來自於再生能源，而她剛好是在研究太陽能，不過這個產業的未來前景，於 1981 年的總統大選後，產生了巨大的改變，因此她將眼光改為投注於新興的 DNA（去氧核糖核酸）科技，她自述「很明顯的，對於我們每日生活上所需要的材料和化學品，可以利用改寫生命密碼的能力，來創造新的製造方法。」

用傳統方式製造藥物、塑膠和其它化學品需要強力的溶劑、重金屬和腐蝕性的酸，她的想法是捨棄這些方法而改用生命的化學工具：酵素，它們催化在地球生物體中發生的化學反應，如果她能掌握設計新酵素的方法，就可從根本改造化學。

人的思考是有限的

最初就如同在 1980 年代末期的許多其他學者一般，阿諾企圖使用推理的策略來重塑酵素，讓它們具有新的性質。然而酵素是極端複雜的分子，它們是由 20 種不同的結構單元──胺基酸──以幾乎無限種可能的組合方式結合而成的，一個單一的酵素分子可以包含數千個胺基酸，它們連結成長鏈的型態，進一步摺疊成三維的立體結構，用來催化特定化學反應的局部結構，是建立在整體結構的內部。

運用邏輯推導來決定如何將這一個精密的構造重新調整，以賦予其新的功能，即便是運用現在的知識以及電腦能力來看，亦是非常困難的。在 1990 年代初期，謙卑的折服在大自然的優越能力之下，阿諾決定放棄上述她所謂「有些傲慢」的策略，取而代之，她獲取的靈感來自於使用大自然優化化學的方法：演化。

阿諾開始操弄演化

有好些年，她試圖改變一個稱為「枯草桿菌蛋白酶」的酵素，讓它不是在水溶液中催化化學反應，而能在一個有機溶劑：二甲基甲醯胺（簡稱 DMF）中運作。此時她刻意在酵素的基因密碼中製造隨機的變化──突變──然後將這些突變的基因引入細菌中，並產出數千種不同變體的枯草桿菌蛋白酶。

在這之後的挑戰是如何從如此眾多的變體中，找出在該有機溶劑中運作效率最高的那些酵素。在演化學中，我們說的是適者生存；在定向演化學中，這個階段稱為「選汰」。

阿諾利用枯草桿菌蛋白酶能切割一種牛奶蛋白質──酪蛋白──的能力，在一個 35% DMF 水溶液中，先選汰出切割酪蛋白最有效率的枯草桿菌蛋白酶變體，接著在這個變體中進行下一輪的隨機突變，得到另一個在 DMF 中運作效率更高的變體。

於第三代的枯草桿菌蛋白酶中，她找到了一個變體，其在 DMF 中的運作效率比原始的酵素要高 256 倍。這個酵素的變體總共含有十個不同位置的突變，最終造成的優異效果是沒有人能夠事先預測的。

透過這些實驗，阿諾展示了若要掌控新酵素的研發，僅憑藉人的推理能力，將遠遜於讓機率以及定向（人為）選汰來運作的力量。這是我們現在所見證的革命性發展之第一步，也是最具決定性的一步。

接下來的另一重要步伐，是由一位荷蘭研究人員及發明家史坦姆（Willem P. C. Stemmer）所邁出的，但他已於 2013 年過世。他引進了另一個酵素定向選汰的維度：試管中的交配。

交配──為了更穩定的演化

一個自然演化的先決條件是不同個體的基因可透過交配或授粉的方式混合，有用的性質可藉此結合，而得到更強壯的生物體，在此同時，較不具功能的基因突變，將於代代相傳的過程中消失。

史坦姆運用的是交配的試管對等法：DNA 改組（DNA shuffling）。在 1994 年，他將基因的不同版本切割成小片段，然後透過 DNA 科技的工具，將這些片段重新組合成一個完整的基因，就好像是原始基因的一個馬賽克版本。

透過好幾輪的 DNA 改組，史坦姆將一個酵素改變成比原始版本更有效率。這顯示利用基因的交配──研究人員稱之為「重組」──可達成更有效率的酵素演化。

新酵素製出永續生質燃料

那些 DNA 科技的工具自 1990 年代初期開始不斷的優化，用於定向演化的方法亦倍數成長。阿諾在這些發展中一直具有領先的優勢；現在她的實驗室所產出的酵素能催化的化學反應，甚至於根本不存於大自然中，而能製造出全新的材料，她裁製出的一些酵素也成為製造不同物質（例如藥物）的重要工具。化學反應不但可被加速，且減少不要的副產物。在某些例子中，可以去除透過傳統方法須使用的重金屬，大幅減少對環境的衝擊。

事情的發展更回歸了原位，阿諾又重新回頭開始研究再生能源的製造。她的研究小組研發出一些酵素，能將簡單的糖轉化成異丁醇，那是一種高能量物質，可用於製造生質燃料和較永續的塑膠。一個長程目標是製造出的燃料能讓運輸業更為環境友善，另類燃料──用阿諾的蛋白質所製造的──能用在車輛或飛機上。以這樣的方式，她的酵素促成了一個更永續的世界。

至於 2018 年諾貝爾化學獎所表彰的另一份工作，則是將定向演化導向了製藥，所產出的藥物能中和毒素，或對抗自體免疫疾病的進展，甚至在某些病例中治癒轉移的癌症。這是由一個能感染細菌的小小病毒所扮演的重要角色，而這個方法被稱為「噬菌體顯示」（phage display）。

史密斯運用噬菌體

經常發生的情況是，科學走了一條無法預測的路徑。在 1980 年代的上半期，當史密斯開始使用噬菌體──能感染細菌的病毒──主要是期望它們能用在基因選殖。此時 DNA 科技仍未成熟，而人類基因體仍是一塊未開發的土地，研究人員知道製造身體所需蛋白質的所有基因都存於其中，但是想要指認某一個蛋白質的基因，就好像在大海中撈針一樣困難。

不論如何，對能找到那個基因的科學家而言，將具有極大的益處。運用當時最新的基因學工具，基因可以插入細菌中──靠著一點運氣──該細菌能製造出大量想要研究的蛋白質，這整個程序被稱為基因選殖。而史密斯的想法是，尋找基因的研究人員可以透過一個巧妙的方式，運用噬菌體來做到。

噬菌體：一個蛋白質與其未知基因的連結

噬菌體本質上具有很簡單的構造，它含有一小段的基因物質，封裝在一個由保護蛋白質形成的鞘膜中。當複製時，會將它們的基因物質注入細菌中，綁架細菌的代謝系統，接著利用細菌製造出噬菌體基因物質的拷貝，以及形成保護鞘膜需要的蛋白質，由此產生新的噬菌體。

史密斯的盤算是研究人員應可運用噬菌體的簡單構造，找出一個已知蛋白質的未知基因。在此時，已經有一些大型的分子庫存在，其內含有許多各種未知基因的片段，他的構想是這些未知基因的片段，可與形成噬菌體鞘膜的一個蛋白質基因融合，當新的噬菌體製造出來時，這個未知基因對應的蛋白質，就會出現在這個噬菌體的表面，與形成鞘膜的一個蛋白質結合在一起。

抗體可釣出正確的蛋白質

這個做法會導致生成一個噬菌體的混合物，各帶有許多不同的蛋白質於其表面。史密斯推論在下一個階段，研究者應能利用抗體，將帶有各種已知蛋白質的噬菌體，自這碗湯液中釣出。抗體是一些具有導向飛彈功能的蛋白質；它們能從數萬種蛋白質中，以高度的精準度，辨識並束縛住一個特定蛋白質。利用一個已知蛋白質的抗體，如果研究者能逮住一個自這碗湯液中釣出的東西，就可以順帶釣出這個蛋白質對應的未知基因。

這是一個漂亮的構想，而史密斯於 1985 年證實那是可行的，他製造出了一個噬菌體，其表面攜帶了一個蛋白質的部份胜肽，運用一個抗體，成功的將這一個他製造的噬菌體，由含有許多不同噬菌體的湯液中釣出。

透過這個實驗，史密斯建立了現在被稱為「噬菌體顯示法」的基石。此法的精彩處在於它的簡便，它的長處則是將噬菌體當成一個蛋白質與它的基因之連結。不過此法卻在基因複製的領域之外，取得其最主要的突破性進展；在另外一方面，於 1990 年左右，幾組研究人員開始運用噬菌體顯示法，來發展新的生物分子。其中一個採用此技術的人就是溫特（Gregory P. Winter）。感謝他的研究，使得噬菌體顯示法現在帶給人類更大的福祉，要瞭解其原因，我們需要對抗體進一步的認識。

抗體可遏阻疾病的進展

人類的淋巴系統能產生數十萬種不同抗體的細胞。在這一個發展完善的體系中，這些細胞通過檢驗，不會攻擊任何屬於身體之各種型態的分子，不過這龐大的種類能確保總是會有抗體，能附著在感染我們的病毒或細菌之上，一旦抗體附著在上面，就會傳送訊號給強悍的免疫細胞，趕來消滅入侵者。

因為抗體具有高度的選擇性，在數萬種分子中，只會附著在一個特定分子上，因此研究人員很早就希望設計抗體，能遏阻各種疾病在體內的進展，扮演藥物般的功能。最初為取得這些醫療用的抗體，是將各種藥物的標的物，例如癌細胞的蛋白質，注入老鼠體內。不過在 1980 年越來越清楚地知道此法是有侷限的；某些物質對老鼠是有毒的，但也有一些不會產生任何的抗體。更進一步發現這樣取得之抗體，會被病人的免疫系統視為異物，而被攻擊，導致這些老鼠抗體被破壞，為病人帶來副作用。

由於這個障礙，促使溫特開始研究史密斯的噬菌體顯示法可能具有的潛力。他想要避免使用老鼠，改成發展基於人類抗體的藥物，因為它們可以被我們的免疫系統所容忍。

溫特將抗體置於噬菌體的表面

抗體是具有 Y 字形的分子；靠著每隻手臂的遠端附著在外來物質之上。溫特將此部分的基因訊息，與噬菌體鞘膜的一個蛋白質基因融合，於 1990 年他成功的證實此法，讓抗體的結合部位出現在噬菌體的表面。他所用的抗體是設計來與一個稱為 phOx 的小分子結合，當溫特用 phOx 作為一種分子釣魚鈎，他成功的從一含有四百萬個其它噬菌體的湯液中，釣出那個含有抗體在其表面的噬菌體。

在這之後，溫特展示了他能將噬菌體顯示法運用於抗體的定向演化。他製造了一個噬菌體庫，其內包括數十億不同的抗體表現在噬菌體的表面，從這個庫藏中，他釣出了一些可與不同蛋白質標的結合的抗體，接著他隨機突變這第一代的抗體菌株，進而創造出一個新的噬菌體庫，從中找到與標的物具有更強結合力的抗體。例如在 1994 年，他用此法發展出了一些抗體，能以非常高的專一性與癌細胞結合。

世界上第一個基於人類抗體的藥物

基於抗體的噬菌體顯示法，溫特與他的研究同仁創立了一家公司，在 1990 年代發展出一個完全基於人類抗體的藥物： adalimumab，此抗體能中和一個稱為 TNF-alpha 的蛋白質，該蛋白質驅動許多自體免疫疾病的發炎反應。於 2002 年此藥物被核准醫治風濕性關節炎，現在亦用於治療不同型態的牛皮癬和發炎性腸疾。

藥物 adalimumab 的成功，刺激了製藥業的重要發展，而噬菌體顯示法已被用來製造包括癌症在內的各種疾病抗體。其中有一個抗體能讓體內的殺手細胞釋出，以攻擊腫瘤細胞，使腫瘤生長遲緩下來。在某些例子中，那些產生轉移的癌症病患甚至也能被治癒，成為癌症醫療的歷史性突破。另一個抗體藥物被核准用於中和造成炭疽病的細菌毒物，另一種藥物能減緩稱為狼瘡的自體免疫疾病；還有更多的抗體現在正在進行臨床實驗，用來對抗阿茲海默症等疾病。

一個化學新時代的開始

由 2018 年的諾貝爾化學獎得主們所開發的方法，現在正以跨國際的方式發展，來提升一個更為永續的化學產業，產出新的材料，製造永續的生質燃料，減輕疾病挽回生命。酵素的定向演化和抗體的噬菌體顯示法，讓阿諾、史密斯和溫特帶給人類最大的福祉，並為化學的革命性變化立下基石。

延伸閱讀

• Scientific Background: Directed evolution of enzymes and binding proteins

今年的化學獎得主，以科學駕馭了演化的力量。

本次的諾貝爾獎頒發給三位跟生物化學有關的研究者。首先美國的 Frances H. Arnold獲獎以肯定她在製造酵素方面研究的卓越貢獻。在自然的情況下，生物──生物化學的演化需要長久的時間，雖然演化已經帶來了令人驚豔的多樣性，但在自然狀況下耗時相對較長。那麼，我們可不可以應用演化的原理，製造出我們想要的蛋白質呢？

答案是：可以！Arnold 利用自身對於演化的了解，嘗試在實驗室中培養蛋白質，不僅大幅縮短了「演化」的時間，也可以更準確地找出需要的蛋白質。

她是怎麼做的呢？她先嘗試讓多種蛋白質突變，而後從結果中找到需要的部分。這樣的方式可以測試各種不同的組合，甚至是做出在自然演化中難以出現的蛋白質。

那麼，這對於我們的生活可以有什麼幫助呢？這樣的方式未來可能可以取代過去一些耗能乃至於有害的化學製程，提供更乾淨的解法，可以應用在像是生質燃料等場域。

另外兩位獲獎者 George P. Smith 和 Sir Gregory P. Winter 的研究則與會感染細菌的「嗜菌體」有關。1985年 George Smith發展出「嗜菌體展示技術」，可用以製造出新種的蛋白質、多肽類；Gregory Winter 應用此項技術定向演化抗體，目標為應用於製藥。

第一項根據這個方法製造出來的人類抗體為 Adalimumab 後來在 2002 年被證實有效，並被應用於類風濕性關節炎、牛皮癬和炎症性腸病 (Inflammatory Bowel Disease)。這些技術能夠使得抗體中和毒素，抵抗自身免疫疾病以及治癒轉移性癌症。未來這樣的技術將能如何造福人類，著實是令人期待。

研究人員在特殊環境下培育果蠅經過 40 個世代後，它們能夠對數字有所反應。

由遺傳學家組成的團隊創造出以定向演化（directed evolution）方式來獲得技能的首例，教導果蠅對於特定閃光次數做出反應。在 20 分鐘的試驗期間，放在罐子裡的果蠅會接受到閃爍的光照，當照射兩次或是四次的閃光後就會接著搖晃瓶身。這個實驗設計的目的是想要實際地驗證以前假設動物的計數能力是與生俱來。最開始的時候，沒有果蠅能夠去預期瓶子會被搖晃，但是受到搖晃訓練的果蠅在經過 40 個世代之後 ，似乎在試驗的練習時產生一種能力去算出正確的閃光次數跟晃動瓶子的關聯性，因而根據閃光次數提前做出準備。

這個研究團隊將這項發現發表於七月六日至十日所舉辦的的第一屆加拿大演化生物學聯合會議（Joint Congress on Evolution Biology in Canada），表示果蠅現在能夠習慣去解讀我們所給予的次數。他們推測算數的技能是深植於動物各系群中，就像是許多動物都被證明擁有基本的算數能力，但是深入地探究野生種果蠅與演化出計數能力的果蠅之間的遺傳組成，將能夠找出這類技能的由來。也能夠去了解像是計算障礙（dyscalculia）的遺傳性缺陷是怎麼影響到人的基本算術能力。

這篇研究的共同作者崔斯坦．隆（Tristan Long）任職位於加拿大安大略省滑鐵盧市的威爾弗雷德洛里埃大學，跟《自然》（Nature）期刊說：「這個計畫將會讓人想要試著利用果蠅作為了解數值計算能力（numerical competence）及其演化的研究模式。顯然下一步就是要去看果蠅神經系統的架構發生了什麼變化。」

新聞連結：Flies Evolve to Count

今年的化學獎得主，以科學駕馭了演化的力量。

本次的諾貝爾獎頒發給三位跟生物化學有關的研究者。首先美國的 Frances H. Arnold獲獎以肯定她在製造酵素方面研究的卓越貢獻。在自然的情況下，生物──生物化學的演化需要長久的時間，雖然演化已經帶來了令人驚豔的多樣性，但在自然狀況下耗時相對較長。那麼，我們可不可以應用演化的原理，製造出我們想要的蛋白質呢？

答案是：可以！Arnold 利用自身對於演化的了解，嘗試在實驗室中培養蛋白質，不僅大幅縮短了「演化」的時間，也可以更準確地找出需要的蛋白質。

她是怎麼做的呢？她先嘗試讓多種蛋白質突變，而後從結果中找到需要的部分。這樣的方式可以測試各種不同的組合，甚至是做出在自然演化中難以出現的蛋白質。

那麼，這對於我們的生活可以有什麼幫助呢？這樣的方式未來可能可以取代過去一些耗能乃至於有害的化學製程，提供更乾淨的解法，可以應用在像是生質燃料等場域。

另外兩位獲獎者 George P. Smith 和 Sir Gregory P. Winter 的研究則與會感染細菌的「嗜菌體」有關。1985年 George Smith發展出「嗜菌體展示技術」，可用以製造出新種的蛋白質、多肽類；Gregory Winter 應用此項技術定向演化抗體，目標為應用於製藥。

第一項根據這個方法製造出來的人類抗體為 Adalimumab 後來在 2002 年被證實有效，並被應用於類風濕性關節炎、牛皮癬和炎症性腸病 (Inflammatory Bowel Disease)。這些技術能夠使得抗體中和毒素，抵抗自身免疫疾病以及治癒轉移性癌症。未來這樣的技術將能如何造福人類，著實是令人期待。