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為何標靶藥物有時而窮?

葉綠舒
・2012/04/03 ・1325字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 542 ・八年級

癌症的治療從傳統的化療(chemotherapy)開始,近年來則因開發出標靶治療(target therapy)有很大的進步。

標靶治療的中心概念包括了找到腫瘤與正常細胞在遺傳組成上的不同點,設計出專門攻擊它的藥物;由於這藥物不會攻擊正常的細胞,因此對病人的健康狀況影響會比較小。由這個概念設計出來的標靶藥物,最有名的應該是針對肺癌的 Iressa 以及針對黑色素瘤(melanoma)的 Zelboraf。

像 Iressa(又名 Gefitinib)主要是抑制表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)[1],由於 EGFR 只在特定癌症(如肺癌與乳癌)中會過度表現,因此 Iressa 對這類的癌症相當有效。但近年發現,如 Iressa 這類的標靶藥物,往往在使用 1-2 年之後失去效用…為何會如此呢?

最近英國的科學家 Charles Swanton 以及 James Larkin 的發現 [2],或許可以解釋這個現象。

他們把病人的腫瘤取了九個不同位置的切片,同時也取了轉移位置的一些樣本(如圖);

圖片來源:ScienceNOW

然後把這些切片拿去作一系列的遺傳測試,包含把所有的基因都定序出來。結果他們在所有的樣品中總共鑑定出 118 個突變,但其中只有 34% 的突變是存在於所有的樣品。而有些關鍵的癌症基因雖然在所有的樣品中都可以看到突變的發生,但是突變發生的位置也不相同。由於在治療上常以偵測「基因表現標記」(gene expression signature,也就是檢測哪些基因在腫瘤中有表現)作為預後(prognosis)的參考,既然腫瘤並非如過去所想的,由一個正常的細胞(clone)不斷突變累積形成腫瘤,而是由一群具有基因差異的細胞所組成的;如此一來就意味著以一次切片的結果來進行診斷,誤診的可能性很大

當然這個研究成果,就如 UCSF 的 Carlo Maley 所說,測試的樣本數極小(只測試了 4 個病人,其中只有 2 個病人有仔細的測試);但是 Maley 也提到,這個實驗結果也提醒了我們,腫瘤並非如我們想像的是由相同的細胞組成,而這也解釋了為何標靶藥物在使用後 1-2 年內會漸漸失效的原因,可能不是腫瘤細胞產生抗藥性的突變,而是具有抗藥性突變的腫瘤細胞原來就存在於腫瘤中,標靶藥物消滅了不具有抗藥性的腫瘤細胞後,這些細胞得以增生並取而代之。

在現在許多藥廠都在致力於開發標靶藥物的時刻,他們的研究成果無異於投下一顆震撼彈。雖然說相比於傳統的化療,標靶治療減低了治療時的副作用,但是標靶藥物的價格昂貴,這也是一直為人所詬病的。如果終究是無法治療,那麼病人在診斷結果出爐且確定無法進行手術切除後,是否仍要接受標靶治療呢?筆者最近簽署了「預立選擇安寧緩和醫療意願書」,當時在與朋友討論時,也提到如果確診為癌症,且無法手術切除時,筆者打算放棄化療,但是標靶治療似乎是可以接受的;如今看來,似乎連標靶治療可能都不是好的選項(與其耗費龐大金錢治療,還不如將這些資金拿去救更多的人),當然每個人的想法不一樣,只是筆者常想到,在筆者上大學時(那已經是將近 30 年前的事了),曾讀到一些疾病無法治療,當時老師說:說不定過幾年就可以治療了。但是到現在,這些疾病也還是無法治療,甚至連我們一度以為已經克服的一些疾病(如結核病、瘧疾)都有捲土重來的樣子,究竟人與疾病的戰爭中,誰贏誰輸呢?

參考文獻:

[1] Wikipedia. Gefitinib.  [31 March 2012]
[2] Cancer’s Many Faces of Resistance—ScienceNOW [7 March 2012]

本文發表於作者部落格

文章難易度
所有討論 1
葉綠舒
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做人一定要讀書(主動學習),將來才會有出息。

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免疫合併療法提升治療成效,幫助晚期腎細胞癌爭取生機!
careonline_96
・2023/10/24 ・1899字 ・閱讀時間約 3 分鐘

「醫師,我最近發現有血尿的狀況。」58 歲的陳先生說。

「會痛嗎?」醫師問。

「解尿的時候不會痛。」陳先生想了想說,「倒是經常腰痠背痛。」

進一步檢查發現,患者右側腎臟有顆拳頭大的腫瘤,腫瘤已經蔓延進入腎靜脈中,且有骨骼轉移。林口長庚醫院泌尿腫瘤科主任虞凱傑醫師指出,切片後確定診斷為轉移性腎細胞癌並出現肺部轉移。

跟患者討論後,使用免疫合併療法治療,合併免疫治療與標靶藥物,虞凱傑醫師說,大約治療半年後,患者的腎臟腫瘤與轉移病灶明顯縮小,腎靜脈裡已沒有腫瘤,於是便安排手術進行根除性腎臟切除,術後患者順利恢復,可以繼續使用免疫治療搭配標靶治療,目前狀況穩定,持續在門診穩定追蹤。

醫師分享,國際上其實有不少類似的案例,針對原本不適合手術的腎細胞癌進行免疫合併療法,待腫瘤縮小後,再安排手術切除,幫助改善預後。

依據細胞型態,腎臟的惡性腫瘤中可以分為腎細胞癌、泌尿上皮癌、腎母細胞癌、腎肉瘤等,其中腎細胞癌大概佔了八成至九成。而腎細胞癌好發於中老年人,危險因子包括抽菸、肥胖、末期腎病變、長期接觸某些化學物質或致癌物質、家族病史等,且由於腎細胞癌初期沒有明顯症狀,患者通常是藉由健康檢查發現顯微血尿,或是超音波看到腎臟有異常腫塊才確診。

醫師提醒,等到患者出現血尿、腰痛、摸到腫塊等症狀時,通常已是比較嚴重的期別,也因此提醒高風險者應定期篩檢、以免為時已晚。

免疫合併療法提升晚期腎細胞癌治療成效

早期的腎細胞癌是以手術或局部治療為主,虞凱傑醫師說,手術是將腎臟全切除或部分切除,可使用傳統手術或是腹腔鏡、達文西機械手臂等微創手術。局部治療的方法包括冷凍治療、放射治療等。

如果腎細胞癌較早期,沒有轉移至淋巴結、沒有侵犯到腎臟外面的組織,術後只要定期追蹤,多數並無大礙,不過,如果腎細胞癌已經侵犯到腎臟外面的組織、或進入腎臟的主要血管裡,手術風險就會比較高,可能需要先接受一些全身性治療,待腫瘤縮小,再進行手術治療。

如果腎細胞癌已經有轉移或局部侵犯非常嚴重,多數就會以全身性藥物治療為主,虞凱傑醫師解釋,全身性的藥物治療包含標靶治療、免疫治療,或是兩種合併,使用「免疫加標靶」或「免疫加免疫」等不同的免疫合併治療組合進行。

目前,免疫合併療法大多使用「免疫加標靶」,或者是「免疫加免疫」的雙免疫療法,醫師表示,這樣的組合除了能夠顯著提升患者的存活率,且治療反應率較高外。不管是美國還是歐洲的治療準則中,目前都把免疫合併治療,作為轉移性腎細胞癌的一線治療 ,運用不同的治療機轉對抗癌細胞,有機會能夠發揮更好的治療成效,

貼心小提醒

腎細胞癌初期沒有明顯症狀,大多是在做超音波檢查時意外發現,隨著腫瘤惡化,可能出現血尿、腰痛等症狀。

早期腎細胞癌的五年存活率約 90% ,虞凱傑醫師表示,當腎細胞癌蔓延進入大血管、轉移到淋巴結或遠端器官時,五年存活率便會大受影響。不過,隨著標靶治療與免疫治療的發展,晚期腎細胞癌的治療成效已有顯著的進步。

免疫合併療法採用「免疫加標靶」或「免疫加免疫」,結合不同機轉對抗癌細胞,治療反應率較高 ,且可進一步提升晚期腎細胞癌治療成效 。

虞凱傑醫師指出,晚期腎細胞癌患者,可考慮接受免疫合併療法,待腫瘤縮小後,再評估是否有機會接受手術治療 ,有需要的患者建議與主治醫師詳細討論,擬定個人化的治療計畫,一起努力達到較好的預後!

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突破異位性皮膚炎治療瓶頸!口服標靶小分子藥物最新健保給付條件及治療優勢
careonline_96
・2023/09/27 ・2592字 ・閱讀時間約 5 分鐘

「那是一位 17 歲的高中生,拿下口罩便會露出嚴重發紅、破皮流湯的臉頰。他的身體與四肢也都是大片大片紅疹,因為強烈癢感,而佈滿抓痕,有些破皮滲血,有些已經結痂。」奇美醫院皮膚科鄭百珊醫師表示,「異位性皮膚炎嚴重影響外觀,又非常不舒服,讓他無法好好上課、睡覺,已經休學超過半年。」

家屬四處打聽,嘗試過各種偏方。鄭百珊醫師說,其實中重度異位性皮膚炎的治療已有很大的進展,患者在使用口服標靶小分子藥物以及外用藥膏後,便有明顯改善。

回診的時候,患者說他隔天就已經幾乎沒有癢感,皮膚病灶也進步很多。鄭百珊醫師說,經過半年治療,皮膚病灶已幾乎清零,看不出之前曾經有嚴重發紅、流血、流湯的狀況。

鄭百珊醫師說,「最重要的是,患者已經回到學校,能夠專心上課,與同學正常的互動!」

在過去中重度異位性皮膚炎的治療有許多困境,由於藥物選擇有限,患者經常得仰賴類固醇,而產生許多副作用,病情反反覆覆。許多患者也可能誤信偏方,而讓狀況惡化。鄭百珊醫師說,其實醫學一直在進步,異位性皮膚炎的治療已有很大的改變,治療成效顯著提升。

青少年族群的異位性皮膚炎患者非常多,大約 85% 的患者兒時就發病。鄭百珊醫師說,因為癢得很厲害,患者會持續搔抓,白天在學校沒辦法好好上課,晚上在家裡也沒辦法好好睡覺,隔天到學校也容易打瞌睡,嚴重影響學習與生活品質。為了避免課業落後,家長都希望治療可以快速又有效。

青少年患者非常在意同儕的眼光,身上發紅、脫皮的病灶會造成很大的社交壓力,甚至可能遭到歧視或霸凌。鄭百珊醫師說,研究發現,兩成至四成的青少年患者有被霸凌的經驗,甚至有較高的憂鬱傾向、自殺意念。患者自然都希望皮膚病灶能盡快消失。

由於異位性皮膚炎患者得經常回診,年輕患者平時又需要上課、上班,所以相當在意治療的方便性。鄭百珊醫師說,因為需要長期接受治療,患者也很關心藥物的安全性跟副作用。

中重度異位性皮膚炎的傳統治療包括口服免疫調節劑及類固醇,但治療成效較有限,副作用也比較多,類固醇更是不適合長期服用;而全身性照光治療則是礙於須經常往返醫療院所接受照光,對許多患者來說非常不便。

鄭百珊醫師說,隨著藥物發展,中重度異位性皮膚炎的治療已邁向精準治療,口服標靶小分子藥物與採用注射的生物製劑突破治療瓶頸,讓治療成效大幅提升,治療目標越來越高,副作用也減少許多。

臨床上會採用濕疹面積與嚴重度指數(EASI,eczema area and severity index)評估異位性皮膚炎的嚴重程度。鄭百珊醫師說,「以前使用傳統藥物時,大概只能期待改善程度有 50%。隨著藥物進步,我們已可以期待改善程度達到 75%,甚至 90~100%,皮膚病灶幾乎清零的狀態。」

對於口服標靶小分子藥物與生物製劑健保採有條件給付,中重度異位性皮膚炎患者在使用過傳統治療,包括持續照光治療 3 個月,以及使用 2 種以上免疫調節劑,分別使用達到最高劑量 3 個月以上,但效果不理想時,醫師會協助向健保署提出專案審查,待通過後便可以使用。

新型口服標靶小分子藥物納入健保給付,有機會幫助患者達病灶清零、癢感歸零。目前已有口服標靶小分子藥物可讓 12 至 17 歲青少年使用,患者與家屬可主動向醫師諮詢了解健保給付條件,有助於大幅改善病灶並減輕經濟負擔。

「新型口服標靶小分子藥物,在治療上的優勢是效果相當快,病人大多在吃完藥一、兩天內,癢感便明顯改善。」鄭百珊醫師說,「在癢感改善後,皮膚病兆也能持續改善,大多數患者可以達到 75~90% 以上的改善,也有許多患者的病灶能夠達到幾乎清零的狀態。」

相較於傳統藥物,口服標靶小分子藥物的治療機轉較精準,副作用較少,安全性也較高。因為採用口服,方便性高、治療順從度也較高,畢竟有些患者很怕打針,而且頻繁回診打針對患者與家屬也相當不便。

口服標靶小分子藥物的問世,對中重度異位性皮膚炎患者與家屬有相當大的幫助。鄭百珊醫師說,改善癢感與皮膚病灶,對青少年族群非常重要,不必再承受極大的身心壓力,且生活品質、睡眠品質大幅提升,可以正常學習、社交、運動。家屬也不用再陪孩子失眠,或因為頻繁回診而影響工作。治療成效的提升,不僅改變患者的病灶,更扭轉了一家人的生活。

讓「異膚友善門診」幫助您!

近年來,異位性皮膚炎的治療有相當大的進步,治療工具越來越多,能夠發揮極佳的治療效果。鄭百珊醫師說,皮膚科醫學會有制訂「中度或重度異位性皮膚炎醫病共享決策」幫助病友了解中重度異位性皮膚炎的評估方式與治療工具,能夠與醫師進行更完整的討論,選擇合適的治療。

為了幫助病友找到合適的醫療團隊,異位性皮膚炎病友協會製作了「異膚友善門診」網站,能夠快速找到合適的醫師就近看診。

面對異位性皮膚炎,切勿迷信偏方。請與醫師密切配合,做好正確的皮膚照顧,接受正規的治療,才有機會讓病情改善,順利回歸正常的生活!

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乳癌術後復發轉移對策——口服 CDK4/6 抑制劑,提升治療成效!
careonline_96
・2023/09/06 ・2108字 ・閱讀時間約 4 分鐘

「醫師,我的胸口最近都會痛。」80 歲的王女士指著胸骨說。王女士是在 10 多年前發現乳癌,並接受手術切除,確認是荷爾蒙陽性、HER2 陰性乳癌,於是接受抗荷爾蒙治療,也持續在門診追蹤。

由於疼痛的原因可能不單純,於是便安排進一步檢查。成大醫院腫瘤醫學部腫瘤內科蔡瑞鴻醫師指出,檢查結果顯示患者的胸骨、肋骨、脊椎骨都有轉移的病灶,研判是乳癌復發轉移。

經過討論後,患者選擇使用口服 CDK4/6 抑制劑標靶藥物搭配抗荷爾蒙藥物。蔡瑞鴻醫師說,接受治療後,患者覺得有些疲勞,但不會影響日常生活。

經過半年後,檢查顯示骨轉移的病灶幾乎都消失了。讓患者很有信心,也願意持續接受治療,至今已有 4 年。蔡瑞鴻醫師說,能夠使用口服藥順利治療 4 年,不需要化學治療、維持生活品質,對乳癌復發轉移的患者是相當大的幫助。

診斷乳癌時,會利用雌激素受體 ER、黃體激素受體 PR、人類表皮生長因子受體 HER2 等將乳癌分為不同的亞型,包括荷爾蒙陽性、HER2 陽性、三陰性等。蔡瑞鴻醫師說,接受手術治療後,乳癌有機會復發、轉移,一般是在術後兩年內出現。

腫瘤較大顆、有淋巴結轉移的患者,發生復發、轉移的風險會比較高。值得注意的是荷爾蒙陽性乳癌,在經過 5 年、10 年以後,還是會有一定的機率產生復發、轉移。

乳癌轉移可能出現在骨頭、肝臟、肺臟、腦部等器官。蔡瑞鴻醫師說,乳癌骨轉移以胸椎、腰椎、肋骨等處較為常見,部分患者的骨轉移會出現在四肢。

乳癌轉移初期沒有明顯症狀,一般是在追蹤檢查的過程中發現。蔡瑞鴻醫師說,隨著轉移的腫瘤變大,患者可能出現各式各樣的症狀。骨骼轉移容易造成疼痛,若壓迫神經會造成痠、麻、無力、癱瘓等,若造成高血鈣會導致噁心、嘔吐等症狀。

由於骨骼的結構遭到腫瘤破壞,患者容易出現病理性骨折。蔡瑞鴻醫師說,可能走路跌倒或輕微碰撞便造成骨折,而導致疼痛、行動不便等問題。

「骨頭轉移的症狀差異很大,也不見得都會出現疼痛。曾經有患者的脊椎有7、8節都有轉移,但只有其中 1、2 節會痛。」蔡瑞鴻醫師說,「乳癌患者一定要持續追蹤,若有疼痛不適的狀況,便須向醫師反應,以評估是否需要進一步檢查。」

CDK4/6 抑制劑,提升晚期乳癌治療成效

荷爾蒙陽性、HER2 陰性乳癌是台灣最常見的乳癌類型,治療工具也持續進步。蔡瑞鴻醫師說,早期乳癌患者在術後一般會接受抗荷爾蒙治療,晚期、轉移性乳癌可以使用抗荷爾蒙治療搭配口服 CDK4/6 抑制劑標靶藥物。

抗荷爾蒙治療可以阻止女性荷爾蒙刺激乳癌細胞生長,CDK4/6 抑制劑可以中斷細胞週期,抑制乳癌生長。蔡瑞鴻醫師說,兩者搭配使用,能夠顯著提升治療成效。

過去在面對荷爾蒙陽性、HER2 陰性的晚期乳癌時,大多使用化學治療。但是傳統化學治療的副作用較大,患者也比較抗拒。CDK4/6 抑制劑標靶藥物的問世,突破了治療瓶頸,帶給患者很大的幫助。

CDK4/6 抑制劑標靶藥物搭配抗荷爾蒙治療可以有效延緩疾病惡化、延緩荷爾蒙抗藥性出現、並延緩接受化學治療的時間。相較於化學治療,CDK4/6 抑制劑標靶藥物的治療機轉較精準,副作用比較少。因為採用口服,便利性高,有助維持生活品質,提升治療順從度。

目前健保對於口服 CDK4/6 抑制劑標靶藥物採有條件給付,只要符合條件,醫師便會幫患者申請使用。

貼心小提醒

乳癌是台灣女性發生率最高的癌症,而荷爾蒙陽性、HER2 陰性乳癌是最常見的亞型。蔡瑞鴻醫師說,早期患者建議接受抗荷爾蒙治療,晚期患者可使用抗荷爾蒙治療搭配口服 CDK4/6 抑制劑標靶藥物。加上 CDK4/6 抑制劑,有助延緩疾病惡化,延緩荷爾蒙抗藥性出現,顯著提升治療成效,而且相較於化學治療副作用較少,能夠維持生活品質。

乳癌在術後多年仍有復發風險,患者一定要持續追蹤,若有骨頭疼痛、肢體痠麻無力等狀況,務必向醫師反應,才能適時調整治療計畫。

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