人類壽命無極限？「死亡率高原」的研究之爭

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與 Covid-19 的一役中，能否有效評估症狀的嚴重程度，讓病患得到合適的療程與處置，是有限醫療資源條件下長期抗戰的關鍵。「CT 值」是目前各國用來判斷 Covid-19 確診者的指標，有研究學者指出， CT 值很可能與症狀嚴重程度和死亡率有相關性，但同時也有人持相反的論點，認為兩者並無關聯。CT 值，到底可不可以用來反映 Covid-19 的病情輕重？

什麼是 CT 值？

Covid-19 疫情爆發以來，過著防疫新生活的我們，不僅每天與口罩、酒精和實聯制為伍，對各種類型的疫苗如數家珍，也對媒體報導中的確診數與「CT 值」不陌生。與可以自行操作、15 分鐘就能看見結果的快篩試劑不同，CT 值需要透過精準度更高，但耗時更長的即時 RT-PCR （反轉錄聚合酶連鎖反應，reverse-transcription polymerase chain reaction）才能得出。

RT-PCR 的過程，從受測者被棉棒戳鼻子或口腔採集體液開始。體液樣本將被提取 RNA，並被反轉錄成 DNA。然後，可以與病毒轉錄 DNA 相合的特定 DNA 引子會被加入，隨著儀器升溫、降溫的循環，被複製放大，直到能判斷訊號為止。如果病毒確實存在，每經過一次循環，病毒基因量就會被複製放大一倍，而偵測到訊號的循環次數，就是 CT 值全名——循環數閾值（Cycle threshold value）的由來。例如，CT 值 = 20 代表病毒基因被放大了 2 的 20 次方。

CT 值越高，病毒量越多，症狀越嚴重嗎？

CT 值一般用來反映病患體內的病毒量：病毒量越多，需複製循環的次數就越少，CT 值越低；病毒量越低，則循環的次數就越高。而當 CT 值超過一定數值，即複製放大到一定上限仍無偵測到訊號的話，便會判定為陰性非確診。目前國際上判定有無確診的標準不一，台灣通常以 CT 值 35 ~ 40 為陽性參考的門檻，日本與美國則將 CT 值 40 以內都列為確診者。

患者體內病毒量越多，疾病嚴重程度越高，這似乎是一項合理的假設，但事情真的是這樣嗎？過去 Covid-19 的近親—— SARS 在 2002 年肆虐各地，當時的研究者同樣利用 PCR 技術檢驗病毒量，發現高病毒量的患者，重症情形和死亡率也較高。其他病毒如黃熱病與伊波拉病毒，也有著病毒量越高，死亡率也隨之增高的趨勢。不過相同觀點是否能套用在 Covid-19 上，目前醫學界的看法仍存在分歧。

正方：CT 值與疾病嚴重程度，甚至死亡率有關

美國紐約市在 2020 年 3 月到 4 月針對 678 名住院病患進行了調查。研究人員按照 CT 值大小分為高病毒量（CT 值 < 25）、中病毒量（CT 值介於 25~30）及低病毒量（CT 值 > 30）。結果顯示，低 CT 值、高病毒量的患者重症插管的機率為 29.1%，比高 CT 值、低病毒量的 14.9 % 幾乎高出一倍。在死亡率上，與低病毒量患者的 6.2% 相比，高達 35% 的高病毒量患者在住院過程中撒手人寰。

巴西的研究也顯示類似的趨勢。 2020 年 3 月到 7 月間，聖保羅醫院收集 875 名患者的 CT 值結果做分析，他們也將 CT 值低於 25 定義為高病毒量，並將病情定義為輕微（居家治療）、中度（住院治療）及嚴重（加護病房治療）。研究顯示，病情中度程度的患者的 CT 值，比病情輕微和嚴重的病患來得顯著高。而在治療結果上，可以出院的幸存者之 CT 值 （中位數 = 27）明顯比死者（中位數 = 21）來得高，説明低 CT 值、高病毒量和死亡率的相關性。

反方：CT 值與病情輕重和死亡率無顯著相關

不過，亦有研究顯示截然不同的結果。在印度孟買一所三級照護醫院進行的一項研究，調查對象為 2020 年 3 月 到 6 月期間的 219 名病患。研究將 CT 值分為高（31~40）、中（21~30）和低（11~20）三個等級，並以血氧濃度低於 93% 作為區隔輕重症患者的基準。結果發現，低 CT 值（高病毒量）的患者反而呈現顯著輕微的病情。但若在重症病患之間做比較，不幸離世的病患的 CT 值確實比幸存者來得低。

另一項 2020 年在巴林、樣本數包含 1057 個住院病例的研究，也認為 CT 值和 Covid-19 症狀嚴重程度沒有相關性。這項研究將病患是否需要氧氣供應、呼吸器維生作為輕重症的判別。結果顯示，病況最嚴重、需要呼吸器維生的重症病患，將近六成 CT 值都高於 30 ，病毒量理應較低者。而比較住在普通病房與特別需要氧氣支持的病患，兩者的 CT 值沒有顯著差異，前者的 CT 值中位數（24）還略低於後者（25）。

CT 值是一項重要的指標，但也不是唯一的指標

儘管上述研究結果，無法在 CT 值究竟是否適合用作判定病情輕重的指標上達成共識，但兩方的研究者，也都指出各自研究的局限，包含了 PCR 檢測在分析前、中、後過程中的不確定性。儀器所得到的 CT 值，並非一個絕對值，會受到採樣方法、檢體種類、RT-PCR 儀器條件與使用試劑品質等影響。

雖然沒辦法用來斷言病情輕重，但無可否認地， CT 值在判定確診及解除隔離與否的防疫工作上，目前仍扮演不可或缺的角色。不過 CT 值也不是唯一的指標，醫生與研究者正積極地探究與病情症狀有關的其他可能因素。正反兩方的學者當中，不約而同提到，採檢前的症狀持續時間，應該被列為診斷與研究的重要參數之一。其中，來自印度孟買的研究者指出，重症死亡者在進行 PCR 檢測前，有顯著更短的症狀持續時間。因此他們建議，需控制症狀出現後與進行檢測之間的時間，才能更好地進行 CT 值與病情嚴重程度的相關性研究。

延伸閲讀

• COVID-19篩檢：陽性、陰性，還有CT值高低
• 如果戶頭裡的錢像病毒那樣複製翻倍——CT 值│科基百科

參考資料

1. How is the COVID-19 Virus Detected using Real Time RT-PCR?
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3. Faíco-Filho, K. S., Passarelli, V. C., & Bellei, N. (2020). Is Higher Viral Load in SARS-CoV-2 Associated with Death?. The American journal of tropical medicine and hygiene, 103(5), 2019–2021. https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0954
4. Abdulrahman, A., Mallah, S.I. & Alqahtani, M. COVID-19 viral load not associated with disease severity: findings from a retrospective cohort study. BMC Infect Dis 21, 688 (2021). https://doi.org/10.1186/s12879-021-06376-1
5. Shah S., Singhal T., Davar N., Thakkar P. (2021) No correlation between Ct values and severity of disease or mortality in patients with COVID 19 disease. Indian Journal of Medical Microbiology, 39(1), 116-117. https://doi.org/10.1016/j.ijmmb.2020.10.021
6. Rabaan, A. A., Tirupathi, R., Sule, A. A., Aldali, J., Mutair, A. A., Alhumaid, S., Muzaheed, Gupta, N., Koritala, T., Adhikari, R., Bilal, M., Dhawan, M., Tiwari, R., Mitra, S., Emran, T. B., & Dhama, K. (2021). Viral Dynamics and Real-Time RT-PCR Ct Values Correlation with Disease Severity in COVID-19. Diagnostics (Basel, Switzerland), 11(6), 1091. https://doi.org/10.3390/diagnostics11061091

14 世紀中葉，歐洲各地陸續爆發鼠疫。瘟疫在當時的歐洲並不稀罕，可是這回實在嚴重，大量人口慘遭消滅，後世稱之為「黑死病」。疫情主要發生在公元 1347 到 1352 年，有些學者估計令歐洲在短期內減少 30 到 50% 人口，或許高達 5000 萬人之多。

一項新上市的研究根據花粉分析，卻得到結論：黑死病對歐洲各地的影響差異不小，有些區域確實大受打擊，但是有些地區輕微得多。我們該怎麼解讀這些研究呢？

瘟疫殺死歐洲一半人！真的嗎？

黑死病的病原體是鼠疫桿菌（Yersinia pestis），可藉由老鼠和跳蚤輔助傳播。近年來由遺骸取得古代 DNA 的研究大行其道，令我們得知超過五千年前，便有人感染鼠疫桿菌。鼠疫桿菌能搭乘跳蚤便車，關鍵在於 ymt（Yersinia murine toxin）基因，晚於四千年前的鼠疫桿菌皆已經具備。

• 延伸閱讀：拉脫維亞5000年前，最古早的鼠疫桿菌，源自動物傳染？

歷史上三次大爆發：6世紀的查士丁尼瘟疫，14 世紀的黑死病，以及 19 世紀末的全球流行，人們面對的都是傳染力升級的細菌版本；除此之外，還有多次規模較小的流行。 遺傳變化有限的病原體，在不同時空的疫情差異很大。

歷次鼠疫桿菌導致的疫情中，黑死病的衝擊最大，有些研究甚至認為它消滅當時歐洲 50% 人口。這類死亡率的評估，主要來自歷史資料，如文書、稅務等紀錄；然而，這類資訊來源未必準確，有時文字會誇大不實，和實際數字有所差異。

還有一點侷限在，歷史資料主要紀錄人口聚居的城鎮，可是黑死病那個時候，歐洲超過 75% 人住在城市之外。人擠人的城市碰上鼠疫這類傳染病，通常受害較大，所以根據城市評估而得的結果，也許會高估瘟疫的危害。

另一方面，不同地區的受災程度很可能不同，就像正在進行的 COVID-19（武漢肺炎、新冠肺炎）疫情，遺傳上相同的病毒重擊秘魯，對澳洲的傷害卻相對有限。而黑死病也是如此，既有資料已經足以看出，相比於義大利深受打擊，波蘭更加輕微。幾處地區的狀況，不能擴大代表整個歐洲。

花粉大數據

要評估黑死病這類歷史大事件的影響，沒有一種理想辦法，一定要從不同方面尋找證據切入、互補，而環境變化可以作為切入點。突然爆發的疾病，導致大量人口死亡之後，也將造成經濟與社會的動盪，可想而知，自然環境也會受到牽連。

新發表的研究選擇以花粉作為指標，探討黑死病的影響，還創造一個看似 fancy 的新名詞描述：「大數據古生態學（big data palaeoecology，簡稱 BDP）」，反正大數據就是那樣。

概念是，受到黑死病負面影響愈嚴重的地區，人類活動會減少愈多，可以由花粉變化看出。具體樣本來自歐洲各地 261 處遺址，一共 1634 個沉積層樣本；年代介於公元 1250 到 1450 年，大致涵蓋黑死病發生之前到之後的各一百年，也就是前後約 4 代人。短時間內大量人口死亡，影響可能延續數代。

不同植物會生成不同花粉，有些花粉落到湖泊等環境，變成湖底的沉積物，有機會保存下來，成為歷史切片的見證。而人類活動影響環境，使得植物生態有別，便會留下不同的花粉組合。

例如農耕發達的地區，會留下大量農作物的花粉，畜牧業普及區則會是另一種風貌；若是人口減少令農牧活動降低，野生植物的花粉便會增加，不同階段又會生長不同野生植物。

地段，地段，地段！

新的分析思維看似很有道理，但是能相信嗎？研究者首先分析資訊最豐富的兩處地點：瑞典、波蘭。許多證據表示黑死病過去後，瑞典慘遭打擊，波蘭反而明顯成長；倘若花粉呈現的狀況一致，便說明這套分析是可靠的。結果花粉分析順利通過考驗。

花粉分析擴大到歐洲全境，最肯定的結論是：各地差異不小。黑死病前後，一些地區差異有限，有些甚至逆風高飛；農牧活動減少最多的地區位於斯堪地那維亞（北歐）、法國、德國西部、希臘、義大利中部。

有個假設是：瘟疫使人口減少以後，產業可能由勞力密集的農耕，轉向較不需要人力的畜牧。但是這回研究指出，所有農耕下降的地區， 畜牧也跟著減少；唯一例外是德國西南部，畜牧反而增長。

考察文獻得知，義大利、法國深受黑死病危害，這也反映在當地的花粉中，證實歷史紀錄的準確。農業開墾往往是森林的敵人，黑死病過後，義大利的森林甚至重新蓬勃復育；慘烈至此，難怪有薄伽丘《十日談》的誕生。

然而不少地區的農牧活動，黑死病前後的差異有限，或是顯著成長，像是伊比利、愛爾蘭，以及中歐、東歐多數地點。這些分析指出黑死病對歐洲各地的影響有別，整體死亡率大概沒有 50% 那麼誇張。

其實還是不清楚黑死病的死亡率

該如何看待上述論點呢？花粉分析有優點，也有缺點。一如文字、稅務等切入方向，花粉也有自己方法學上的侷限。它能告訴我們歐洲各地的死亡率不均值，卻無法真正評估死亡率高低。

根據花粉組成在不同年代的相對變化，可以推論當地農牧活動的改變，卻不直接等同於人口的死亡程度。

一個地區在黑死病後一段時間，農牧活動明顯增長，不見得意謂瘟疫時沒有死很多人，也可能是恢復速度很快，或是還有黑死病以外的其他因素。

也要注意這兒的評估是相對的，某地相對的受災比較輕微，不等於災情不嚴重。一個地區在幾十年的時段內，如果損失 30% 人口當然是大災難，但是就算死亡「只有」5%，也不可能馬照跑，舞照跳。

評估大瘟疫更廣泛的社會影響

儘管無法準確判斷死亡率，花粉能評估傳染病對社會更廣泛的影響。黑死病這類大瘟疫，不是只有鼠疫桿菌殺死多少人而已，還會牽連更廣泛的社會運作，累積間接傷害。

• 延伸閱讀：歷史大瘟疫：黑死病重塑社會貧富

即使是一個較小的地理範圍，受災程度也可能有內部差異，如城鎮中心及其周圍的郊區、鄉村。沉積物中的花粉，是一個地區一段時間內的集合紀錄，似乎較能避免城鄉差距的影響。

有學者認為，黑死病過後一個地區之所以沒有衰退，也可能是外地人口填補所致，故質疑新研究的論點。就算真是如此，新遷入的人口也是來自歐洲其他地方，同樣支持新論點的大方向：歐洲各地受災程度有異，並非每處一樣嚴重。何況過往公認疫情嚴重的地區，新分析中也看得出來。

有趣的是，一項 2019 年發表的研究在檢視多重證據後，也認為查士丁尼瘟疫的災情言過其實，不如過往認知的那麼嚴重。提醒各位千萬不能忽略「沒有那麼嚴重，跟不嚴重是兩回事」。

花粉無法回答的問題是：黑死病為什麼在各地影響有別？有人推測是鼠疫桿菌的品系不同，在西歐的殺傷力較強，東歐較弱。但是此一論點缺乏遺傳學、病理學的證據。

2019 年底至今的全球瘟疫清楚告訴我們，遺傳上一模一樣的品系，在不同國家的傳播與傷害天差地別，涉及許多複雜的因素。黑死病比當下冠狀病毒造成的疫情嚴重很多，基本道理大概還是一樣的。

延伸閱讀

• 拉脫維亞5000年前，最古早的鼠疫桿菌，源自動物傳染？
• 鼠疫桿菌：伴隨人類5000年的死神 
• 鼠疫桿菌至少 3800 年前，成為跳蚤騎士
• 短篇  查士丁尼瘟疫的災情，或許言過其實？
• 短篇  地中海地區最早，威尼斯的隔離防疫系統
• 短篇  英格蘭鄉村Thornton Abbey，黑死病留下的大墓
• 中世紀黑死病，之後數百年的餘波
• 18世紀初的鼠疫桿菌，大北方戰爭到馬賽大瘟疫
• 黑死病、西班牙流感到 COVID-19，瘟疫如何重塑社會貧富？
• 死亡率，不是「死亡人數／感染人數」這麼簡單
• 透過花粉考古認識古代氣候！——宜蘭 2 千年前的豪雨，竟和聖嬰現象有關？
• 用花粉探案的英國斜槓阿嬤──讀《每具屍體都會留下痕跡》

參考資料

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2. Spyrou, M. A., Tukhbatova, R. I., Wang, C. C., Valtueña, A. A., Lankapalli, A. K., Kondrashin, V. V., … & Krause, J. (2018). Analysis of 3800-year-old Yersinia pestis genomes suggests Bronze Age origin for bubonic plague. Nature Communications, 9(1), 1-10.
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4. Black death mortality not as widespread as believed
5. Did the ‘Black Death’ Really Kill Half of Europe? New Research Says No
6. Mordechai, L., Eisenberg, M., Newfield, T. P., Izdebski, A., Kay, J. E., & Poinar, H. (2019). The Justinianic Plague: an inconsequential pandemic?. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116(51), 25546-25554.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。