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人類壽命無極限?「死亡率高原」的研究之爭

淨妍
・2018/08/13 ・2733字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 566 ・九年級

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「有沒有那麼一個明天,重頭活一遍,讓我再次感受,曾經揮霍的昨天。」五月天的歌曲《如煙》用詩意的歌詞,道出人們心中對時間與生命的渴望。科學家花了幾個世紀探索生命的秘密,究竟,人類的壽命是否存在上限?

人類壽命的極限一直是科學家很想知道的問題。圖/pixibay

什麼是「死亡率高原」?從果蠅身上得到的啟示

近日《Science》發表了一篇論文,為人類壽命上限的問題提供了一種解答:研究結果顯示,「死亡率高原」(mortality plateau) 確實存在於人類身上。「死亡率高原」究竟是什麼?存在於人類身上又有什麼樣的意義?

要釐清何謂「死亡率高原」,首先要了解「死亡率」的概念。死亡率的研究最早可回溯至 1825 年,英國皇家學會的數學家班傑明.岡珀茨 (Benjamin Gompertz) 運用統計學方法,計算出死亡率定律:動物的死亡率會隨著年齡增加而指數性成長。也就是說,動物從出生的那一瞬間,死亡的可能性就會不斷增加。「越老越有可能死」聽起來很合理,但如果死亡率不停增加,是不是會在某個特定的年紀達到 100%,成為動物的年齡上限?

針對這個問題,近代科學家提出一種假說:死亡率的增長不會一直持續,到了某個年齡便不會再提升,平穩地維持一樣的數值。因為根據定義畫出的死亡率曲線圖,形狀與高原類似,所以這種假說被稱為「死亡率高原」。

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「死亡率高原」可能發生在任何動物身上,以觀察果蠅壽命的實驗為例,科學家發現它們的死亡率從出生那刻起便不斷上升,但在超活了 60 天之後,死亡率便不再有大幅度成長,而非趨近於 100%。也就是說,單純從數據推測,擁有死亡率高原現象的動物,它們的壽命有可能不存在上限。(但究竟有沒有上限暫時未知)

左圖 (A) 為公果蠅的死亡率變化圖,右圖 (B) 則為母果蠅的死亡率變化圖。不論性別,果蠅在存活超過60天後,死亡率便不再持續穩定的大幅上升。圖/EVOLUTION 圖片重製/戴淨妍

死亡率高原研究之爭 到底在爭什麼?

「死亡率高原」是否通用在人類身上,是研究者一直以來爭論的議題之一,並分為兩派說法:一部分研究者認為死亡率會隨著年齡不斷提升,就算科學再進步,人類壽命的提升依然存在極限;另一部分則相信死亡率高原的存在,未來人類的壽命將超乎我們的想像。

人類的死亡率隨著年齡攀升直到105歲,維持在穩定的數值。圖/nature 圖片重製/戴淨妍

而此次發表的研究之所以能宣稱死亡率高原確實存在於人類身上,依靠的是數據蒐集的突破性發展。人類壽命是否存在極限的研究,其實是藉由統計人們的死亡年齡,再用數學方法計算得來,因此,那些年紀過百的「超級人瑞」們的年齡數據正確與否,和研究的精確度事關重大,但在以往資訊流通十分不便的年代,爺爺、奶奶們的年齡很容易被灌水,往往讓科學家一個頭兩個大。

事實上,岡珀茨在 1852 年提出死亡率定律時,他同時也補充到:「死亡率的成長不會一直持續,而是有一定的上限。」但由證據不足,連他自己也不太確定這句話的真實性,所以這樣的說法就暫時被擱置在一旁。直到 1990 年後,數據蒐集的方式改善許多,研究者才歸納出,人類在超過 80 歲以後的死亡率有所減緩,與中年人極快的死亡率增長速度有著鮮明的對比。

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英國數學家班傑明.岡珀茨 (Benjamin Gompertz) 首度提出了死亡率定律。圖/wikipedia

1998 年,《Science》的一篇論文中提出,人類身上確實存在死亡率高原的現象,與他們在果蠅及其他生物身上發現的結果一致,這樣的研究成果大大地刺激了生物人口統計學 (Biodemography) 和演化論 (Evolutionary) 理論化的浪潮。然而,2011 年,《North American Actuarial Journal》中的一份研究成果卻發現,人類的死亡率並不會減緩,甚至 2017 年的一份研討會論文中還指出,死亡率的增長持會續到 110 歲。這些研究完全打破了「死亡率高原」假設,如果他們才是正確的,那麼 1998 年後所提出的人口模型將全部都會被推翻。

「別吵了!真的有死亡率高原!」 來自義大利的最新研究

為了終結無止境的爭論,5 位義大利的學者採用了革命性的人口統計方法,由義大利國家統計局 (Italian National Institute of Statistics, ISTAT) 蒐集並驗證了 2009 年至 2015 年間年滿 105 歲的人的資料,他們採用世代研究法 (cohort study) ,重複調查同一群人,完整記錄他們從出生到死亡的詳細訊息,排除任何可能影響統計結果的風險因子,並藉由國際長壽資料庫 (International Data base on Longevity, IDL) 提供的標準進行驗證,他們宣稱,此種作法解決了一直以來令研究者十分頭痛的數據偏差問題,計算出最精確的死亡率。

研究結果顯示,人類死亡率的增長速度會在 80 歲達到高峰並漸漸趨緩,而超過 105 歲以後,死亡率便會維持在一個穩定的數值上,另外,藉由詳細的世代調查,也發現活過 105 歲的人有逐漸增加的趨勢,也就是說,人類的壽命正在持續上升,並且尚未達到極限。而除了以上提到的生物知識,研究使用的資料蒐集及計算方式也為生物學研究立下的里程碑,成為此篇論文的最大研究價值。

目前紀錄上最長壽的人是122歲的雅娜.卡爾芒,逝世於 1997 年。而研究者認為這不是人類壽命的極限。圖/wikipedia

雖然這群研究者的初衷是為了用更精確的數據來驗證死亡率高原的存在,他們也宣稱自己的數據沒有偏差,但卻遭到同領域的研究者質疑,他們的數據真的具有代表性嗎?統計資料將年齡無法確定的人排除在外,但這樣的作法是否會成為另一種形式的風險因子?死亡率維持在一定數值又一定代表人類壽命沒有極限嗎?而基因遺傳的影響沒有被放進研究中做討論,也成為了研究限制。種種因素都無法說服其他研究者他們的結論是可信的,雙方仍各持己見持續爭論下去。

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因為死亡率高原的存在,人類有機會活得越來越長,且以目前情況來看,平均壽命持續增加是無法爭辯的事實,因此,無論是壽命否存在極限,如何養護身體的生命延續科學想必會成為越來越受重視的課題。

參考資料:

  1. Scott D. Pletcher, James W. Curtsinger. (2017) Mortality Plateaus and the evolution of senescence : Why are old-age mortality rates so low? Evolution, 52(2),1998.pp,454-464.
  2. Elisabetta Barbi, Francesco Lagona, Marco Marsili, James W. Vaupel, Kenneth W. Wachter. (2018) The plateau of human mortality: Demography of longevity pioneers Science, 360(6396), pp. 1459-1461.
  3. Once you hit this age, aging appears to stop.
  4. There’s no limit to longevity, says study that revives human lifespan debate.
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淨妍
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泛科的新人實習生,希望能在這個資訊過量的時代裡,留下有價值文字。 另一個身分是「喀報」記者https://castnet.nctu.edu.tw/search/%E6%88%B4%E6%B7%A8%E5%A6%8D

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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用來篩檢確診者的 CT 值大小,是否與病情輕重和死亡率有關?
安比西林_96
・2022/02/25 ・2679字 ・閱讀時間約 5 分鐘

與 Covid-19 的一役中,能否有效評估症狀的嚴重程度,讓病患得到合適的療程與處置,是有限醫療資源條件下長期抗戰的關鍵。「CT 值」是目前各國用來判斷 Covid-19 確診者的指標,有研究學者指出, CT 值很可能與症狀嚴重程度和死亡率有相關性,但同時也有人持相反的論點,認為兩者並無關聯。CT 值,到底可不可以用來反映 Covid-19 的病情輕重?

什麼是 CT 值?

Covid-19 疫情爆發以來,過著防疫新生活的我們,不僅每天與口罩、酒精和實聯制為伍,對各種類型的疫苗如數家珍,也對媒體報導中的確診數與「CT 值」不陌生。與可以自行操作、15 分鐘就能看見結果的快篩試劑不同,CT 值需要透過精準度更高,但耗時更長的即時 RT-PCR (反轉錄聚合酶連鎖反應,reverse-transcription polymerase chain reaction)才能得出。

RT-PCR 的過程,從受測者被棉棒戳鼻子或口腔採集體液開始。體液樣本將被提取 RNA,並被反轉錄成 DNA。然後,可以與病毒轉錄 DNA 相合的特定 DNA 引子會被加入,隨著儀器升溫、降溫的循環,被複製放大,直到能判斷訊號為止。如果病毒確實存在,每經過一次循環,病毒基因量就會被複製放大一倍,而偵測到訊號的循環次數,就是 CT 值全名——循環數閾值(Cycle threshold value)的由來。例如,CT 值 = 20 代表病毒基因被放大了 2 的 20 次方。

RT-PCR 的過程從受測者被棉棒戳鼻子或口腔採集體液開始。圖/Giphy

CT 值越高,病毒量越多,症狀越嚴重嗎?

CT 值一般用來反映病患體內的病毒量:病毒量越多,需複製循環的次數就越少,CT 值越低;病毒量越低,則循環的次數就越高。而當 CT 值超過一定數值,即複製放大到一定上限仍無偵測到訊號的話,便會判定為陰性非確診。目前國際上判定有無確診的標準不一,台灣通常以 CT 值 35 ~ 40 為陽性參考的門檻,日本與美國則將 CT 值 40 以內都列為確診者。

患者體內病毒量越多,疾病嚴重程度越高,這似乎是一項合理的假設,但事情真的是這樣嗎?過去 Covid-19 的近親—— SARS 在 2002 年肆虐各地,當時的研究者同樣利用 PCR 技術檢驗病毒量,發現高病毒量的患者,重症情形和死亡率也較高。其他病毒如黃熱病與伊波拉病毒,也有著病毒量越高,死亡率也隨之增高的趨勢。不過相同觀點是否能套用在 Covid-19 上,目前醫學界的看法仍存在分歧。

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患者體內病毒量越多,疾病嚴重程度越高,也有著死亡率也隨之增高的趨勢。不過相同觀點是否能套用在 Covid-19 上也是這樣嗎?圖/Pixabay

正方:CT 值與疾病嚴重程度,甚至死亡率有關

美國紐約市在 2020 年 3 月到 4 月針對 678 名住院病患進行了調查。研究人員按照 CT 值大小分為高病毒量(CT 值 < 25)、中病毒量(CT 值介於 25~30)及低病毒量(CT 值 > 30)。結果顯示,低 CT 值、高病毒量的患者重症插管的機率為 29.1%,比高 CT 值、低病毒量的 14.9 % 幾乎高出一倍。在死亡率上,與低病毒量患者的 6.2% 相比,高達 35% 的高病毒量患者在住院過程中撒手人寰。

巴西的研究也顯示類似的趨勢。 2020 年 3 月到 7 月間,聖保羅醫院收集 875 名患者的 CT 值結果做分析,他們也將 CT 值低於 25 定義為高病毒量,並將病情定義為輕微(居家治療)、中度(住院治療)及嚴重(加護病房治療)。研究顯示,病情中度程度的患者的 CT 值,比病情輕微和嚴重的病患來得顯著高。而在治療結果上,可以出院的幸存者之 CT 值 (中位數 = 27)明顯比死者(中位數 = 21)來得高,説明低 CT 值、高病毒量和死亡率的相關性。

反方:CT 值與病情輕重和死亡率無顯著相關

不過,亦有研究顯示截然不同的結果。在印度孟買一所三級照護醫院進行的一項研究,調查對象為 2020 年 3 月 到 6 月期間的 219 名病患。研究將 CT 值分為高(31~40)、中(21~30)和低(11~20)三個等級,並以血氧濃度低於 93% 作為區隔輕重症患者的基準。結果發現,低 CT 值(高病毒量)的患者反而呈現顯著輕微的病情。但若在重症病患之間做比較,不幸離世的病患的 CT 值確實比幸存者來得低。

另一項 2020 年在巴林、樣本數包含 1057 個住院病例的研究,也認為 CT 值和 Covid-19 症狀嚴重程度沒有相關性。這項研究將病患是否需要氧氣供應、呼吸器維生作為輕重症的判別。結果顯示,病況最嚴重、需要呼吸器維生的重症病患,將近六成 CT 值都高於 30 ,病毒量理應較低者。而比較住在普通病房與特別需要氧氣支持的病患,兩者的 CT 值沒有顯著差異,前者的 CT 值中位數(24)還略低於後者(25)。

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CT 值是一項重要的指標,但也不是唯一的指標

儘管上述研究結果,無法在 CT 值究竟是否適合用作判定病情輕重的指標上達成共識,但兩方的研究者,也都指出各自研究的局限,包含了 PCR 檢測在分析前、中、後過程中的不確定性。儀器所得到的 CT 值,並非一個絕對值,會受到採樣方法、檢體種類、RT-PCR 儀器條件與使用試劑品質等影響。

雖然沒辦法用來斷言病情輕重,但無可否認地, CT 值在判定確診及解除隔離與否的防疫工作上,目前仍扮演不可或缺的角色。不過 CT 值也不是唯一的指標,醫生與研究者正積極地探究與病情症狀有關的其他可能因素。正反兩方的學者當中,不約而同提到,採檢前的症狀持續時間,應該被列為診斷與研究的重要參數之一。其中,來自印度孟買的研究者指出,重症死亡者在進行 PCR 檢測前,有顯著更短的症狀持續時間。因此他們建議,需控制症狀出現後與進行檢測之間的時間,才能更好地進行 CT 值與病情嚴重程度的相關性研究。

學者提出,需控制症狀出現後與進行檢測之間的時間,才能更好地進行 CT 值與病情嚴重程度的相關性研究。圖/Pixabay

延伸閲讀

  1. How is the COVID-19 Virus Detected using Real Time RT-PCR?
  2. Magleby, R., Westblade, L. F., Trzebucki, A., Simon, M. S., Rajan, M., Park, J., Goyal, P., Safford, M. M., & Satlin, M. J. (2021). Impact of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Viral Load on Risk of Intubation and Mortality Among Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 73(11), e4197–e4205. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa851
  3. Faíco-Filho, K. S., Passarelli, V. C., & Bellei, N. (2020). Is Higher Viral Load in SARS-CoV-2 Associated with Death?. The American journal of tropical medicine and hygiene, 103(5), 2019–2021. https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0954
  4. Abdulrahman, A., Mallah, S.I. & Alqahtani, M. COVID-19 viral load not associated with disease severity: findings from a retrospective cohort study. BMC Infect Dis 21, 688 (2021). https://doi.org/10.1186/s12879-021-06376-1
  5. Shah S., Singhal T., Davar N., Thakkar P. (2021) No correlation between Ct values and severity of disease or mortality in patients with COVID 19 disease. Indian Journal of Medical Microbiology, 39(1), 116-117. https://doi.org/10.1016/j.ijmmb.2020.10.021
  6. Rabaan, A. A., Tirupathi, R., Sule, A. A., Aldali, J., Mutair, A. A., Alhumaid, S., Muzaheed, Gupta, N., Koritala, T., Adhikari, R., Bilal, M., Dhawan, M., Tiwari, R., Mitra, S., Emran, T. B., & Dhama, K. (2021). Viral Dynamics and Real-Time RT-PCR Ct Values Correlation with Disease Severity in COVID-19. Diagnostics (Basel, Switzerland), 11(6), 1091. https://doi.org/10.3390/diagnostics11061091
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花粉揭秘:黑死病災情,歐洲各地很不一樣
寒波_96
・2022/02/21 ・4340字 ・閱讀時間約 9 分鐘

14 世紀中葉,歐洲各地陸續爆發鼠疫。瘟疫在當時的歐洲並不稀罕,可是這回實在嚴重,大量人口慘遭消滅,後世稱之為「黑死病」。疫情主要發生在公元 1347 到 1352 年,有些學者估計令歐洲在短期內減少 30 到 50% 人口,或許高達 5000 萬人之多。

一項新上市的研究根據花粉分析,卻得到結論:黑死病對歐洲各地的影響差異不小,有些區域確實大受打擊,但是有些地區輕微得多。我們該怎麼解讀這些研究呢?

受到義大利黑死病爆發為背景的《十日談》啟發的畫作。圖/wiki 公有領域

瘟疫殺死歐洲一半人!真的嗎?

黑死病的病原體是鼠疫桿菌(Yersinia pestis),可藉由老鼠和跳蚤輔助傳播。近年來由遺骸取得古代 DNA 的研究大行其道,令我們得知超過五千年前,便有人感染鼠疫桿菌。鼠疫桿菌能搭乘跳蚤便車,關鍵在於 ymtYersinia murine toxin)基因,晚於四千年前的鼠疫桿菌皆已經具備。

歷史上三次大爆發:6世紀的查士丁尼瘟疫,14 世紀的黑死病,以及 19 世紀末的全球流行,人們面對的都是傳染力升級的細菌版本;除此之外,還有多次規模較小的流行。 遺傳變化有限的病原體,在不同時空的疫情差異很大。

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歷次鼠疫桿菌導致的疫情中,黑死病的衝擊最大,有些研究甚至認為它消滅當時歐洲 50% 人口。這類死亡率的評估,主要來自歷史資料,如文書、稅務等紀錄;然而,這類資訊來源未必準確,有時文字會誇大不實,和實際數字有所差異。

還有一點侷限在,歷史資料主要紀錄人口聚居的城鎮,可是黑死病那個時候,歐洲超過 75% 人住在城市之外。人擠人的城市碰上鼠疫這類傳染病,通常受害較大,所以根據城市評估而得的結果,也許會高估瘟疫的危害。

另一方面,不同地區的受災程度很可能不同,就像正在進行的 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)疫情,遺傳上相同的病毒重擊秘魯,對澳洲的傷害卻相對有限。而黑死病也是如此,既有資料已經足以看出,相比於義大利深受打擊,波蘭更加輕微。幾處地區的狀況,不能擴大代表整個歐洲。

概念:在黑死病死亡率低的地區,農耕不太受到影響;死亡率高的地區則影響較大,產業轉為畜牧,甚至是恢復野生狀態;這些植物變化會反映在沉積物中的花粉。圖/參考資料 3

花粉大數據

要評估黑死病這類歷史大事件的影響,沒有一種理想辦法,一定要從不同方面尋找證據切入、互補,而環境變化可以作為切入點。突然爆發的疾病,導致大量人口死亡之後,也將造成經濟與社會的動盪,可想而知,自然環境也會受到牽連。

歐洲各地花粉的取樣地點。圖/參考資料 3

新發表的研究選擇以花粉作為指標,探討黑死病的影響,還創造一個看似 fancy 的新名詞描述:「大數據古生態學(big data palaeoecology,簡稱 BDP)」,反正大數據就是那樣。

概念是,受到黑死病負面影響愈嚴重的地區,人類活動會減少愈多,可以由花粉變化看出。具體樣本來自歐洲各地 261 處遺址,一共 1634 個沉積層樣本;年代介於公元 1250 到 1450 年,大致涵蓋黑死病發生之前到之後的各一百年,也就是前後約 4 代人。短時間內大量人口死亡,影響可能延續數代。

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不同植物會生成不同花粉,有些花粉落到湖泊等環境,變成湖底的沉積物,有機會保存下來,成為歷史切片的見證。而人類活動影響環境,使得植物生態有別,便會留下不同的花粉組合。

例如農耕發達的地區,會留下大量農作物的花粉,畜牧業普及區則會是另一種風貌;若是人口減少令農牧活動降低,野生植物的花粉便會增加,不同階段又會生長不同野生植物。

地段,地段,地段!

新的分析思維看似很有道理,但是能相信嗎?研究者首先分析資訊最豐富的兩處地點:瑞典、波蘭。許多證據表示黑死病過去後,瑞典慘遭打擊,波蘭反而明顯成長;倘若花粉呈現的狀況一致,便說明這套分析是可靠的。結果花粉分析順利通過考驗。

波蘭和瑞典的比較,瑞典在黑死病之後明顯衰退,波蘭則否。圖/參考資料 3

花粉分析擴大到歐洲全境,最肯定的結論是:各地差異不小。黑死病前後,一些地區差異有限,有些甚至逆風高飛;農牧活動減少最多的地區位於斯堪地那維亞(北歐)、法國、德國西部、希臘、義大利中部。

有個假設是:瘟疫使人口減少以後,產業可能由勞力密集的農耕,轉向較不需要人力的畜牧。但是這回研究指出,所有農耕下降的地區, 畜牧也跟著減少;唯一例外是德國西南部,畜牧反而增長。

考察文獻得知,義大利、法國深受黑死病危害,這也反映在當地的花粉中,證實歷史紀錄的準確。農業開墾往往是森林的敵人,黑死病過後,義大利的森林甚至重新蓬勃復育;慘烈至此,難怪有薄伽丘《十日談》的誕生。

然而不少地區的農牧活動,黑死病前後的差異有限,或是顯著成長,像是伊比利、愛爾蘭,以及中歐、東歐多數地點。這些分析指出黑死病對歐洲各地的影響有別,整體死亡率大概沒有 50% 那麼誇張。

歐洲各地在黑死病前後的變化:穀物、畜牧、植被演替。圖/參考資料 3

其實還是不清楚黑死病的死亡率

該如何看待上述論點呢?花粉分析有優點,也有缺點。一如文字、稅務等切入方向,花粉也有自己方法學上的侷限。它能告訴我們歐洲各地的死亡率不均值,卻無法真正評估死亡率高低。

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根據花粉組成在不同年代的相對變化,可以推論當地農牧活動的改變,卻不直接等同於人口的死亡程度。

一個地區在黑死病後一段時間,農牧活動明顯增長,不見得意謂瘟疫時沒有死很多人,也可能是恢復速度很快,或是還有黑死病以外的其他因素。

也要注意這兒的評估是相對的,某地相對的受災比較輕微,不等於災情不嚴重。一個地區在幾十年的時段內,如果損失 30% 人口當然是大災難,但是就算死亡「只有」5%,也不可能馬照跑,舞照跳。

歐洲各地在黑死病前後的變化統整,偏紅色為衰退,偏綠色為成長。圖中名號是當時的政權疆域。圖/參考資料 3

評估大瘟疫更廣泛的社會影響

儘管無法準確判斷死亡率,花粉能評估傳染病對社會更廣泛的影響。黑死病這類大瘟疫,不是只有鼠疫桿菌殺死多少人而已,還會牽連更廣泛的社會運作,累積間接傷害。

即使是一個較小的地理範圍,受災程度也可能有內部差異,如城鎮中心及其周圍的郊區、鄉村。沉積物中的花粉,是一個地區一段時間內的集合紀錄,似乎較能避免城鄉差距的影響。

有學者認為,黑死病過後一個地區之所以沒有衰退,也可能是外地人口填補所致,故質疑新研究的論點。就算真是如此,新遷入的人口也是來自歐洲其他地方,同樣支持新論點的大方向:歐洲各地受災程度有異,並非每處一樣嚴重。何況過往公認疫情嚴重的地區,新分析中也看得出來。

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有趣的是,一項 2019 年發表的研究在檢視多重證據後,也認為查士丁尼瘟疫的災情言過其實,不如過往認知的那麼嚴重。提醒各位千萬不能忽略「沒有那麼嚴重,跟不嚴重是兩回事」。

花粉無法回答的問題是:黑死病為什麼在各地影響有別?有人推測是鼠疫桿菌的品系不同,在西歐的殺傷力較強,東歐較弱。但是此一論點缺乏遺傳學、病理學的證據。

2019 年底至今的全球瘟疫清楚告訴我們,遺傳上一模一樣的品系,在不同國家的傳播與傷害天差地別,涉及許多複雜的因素。黑死病比當下冠狀病毒造成的疫情嚴重很多,基本道理大概還是一樣的。

延伸閱讀

參考資料

  1. Susat, J., Lübke, H., Immel, A., Brinker, U., Macāne, A., Meadows, J., … & Krause-Kyora, B. (2021). A 5,000-year-old hunter-gatherer already plagued by Yersinia pestis. Cell Reports, 35(13), 109278.
  2. Spyrou, M. A., Tukhbatova, R. I., Wang, C. C., Valtueña, A. A., Lankapalli, A. K., Kondrashin, V. V., … & Krause, J. (2018). Analysis of 3800-year-old Yersinia pestis genomes suggests Bronze Age origin for bubonic plague. Nature Communications, 9(1), 1-10.
  3. Izdebski, A., Guzowski, P., Poniat, R., Masci, L., Palli, J., Vignola, C., … & Masi, A. (2022). Palaeoecological data indicates land-use changes across Europe linked to spatial heterogeneity in mortality during the Black Death pandemic. Nature Ecology & Evolution, 1-10.
  4. Black death mortality not as widespread as believed
  5. Did the ‘Black Death’ Really Kill Half of Europe? New Research Says No
  6. Mordechai, L., Eisenberg, M., Newfield, T. P., Izdebski, A., Kay, J. E., & Poinar, H. (2019). The Justinianic Plague: an inconsequential pandemic?. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116(51), 25546-25554.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。