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為何牛奶會讓人「小時好好,長大拉拉」?乳糖不耐和基因調控──《生命如何創新》

馬可孛羅_96
・2018/04/13 ・3739字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 549 ・八年級

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雖然很甜蜜,卻讓你脹氣的乳糖

用「奶」(milk)隱喻善良與美德的說法很難被打破。馬克白夫人的丈夫有著太多「如奶般的惻隱之心」所以無法殺害君主,《出埃及記》(Exodus)第三章許諾希伯來人一個「流奶與蜜之地」,直到現在我們形容無害的東西「就像母親的乳汁」。

但對世界上超過一半的人來說,一杯健康的牛奶明顯沒有好處,它代表脹氣、打嗝和腹瀉──這是缺乏乳糖酶的結果,它可以為我們的身體預先咀嚼香甜奶中的乳糖。沒有它,身體將無法分解乳糖,只好留給腸道細菌處理。細菌快樂地清除這些未使用的燃料,留下廢物並伴隨討厭的副作用。

乳糖不耐的成人還是嬰兒時能消化母乳中的糖分,當時他們的乳糖酶基因是打開的,科學界稱之為「表現」(expressed),代表身體將乳糖酶的 DNA 指令轉錄成 RNA,再將此 RNA 轉譯成需要的蛋白質。乳糖不耐的成人則將乳糖酶基因永遠關掉並不再表現。能被我們身體打開或關掉、像乳糖酶基因這類的,就是所謂「受調控」的基因。

via geograph

大部分人類歷史中,成人的乳糖酶常態處於「關閉」狀態。若你夠幸運能耐受乳糖,表示在你的乳糖酶控制區域(乳糖酶基因附近的 DNA 延伸)中有個突變,讓乳糖酶基因在成人時期能隨時打開。你的先祖有可能是喝牛奶的牧民,造成乳糖耐受的突變首先在東非和斯堪地那維亞的畜牧族群中傳開,而且速度極快。從人類首次發現畜牧生活型態開始,大約八千年,不過是曇花一現的時間,一些族群就從零突變躍升到九○%突變。這就是天擇在我們基因體留下最有力的近代特徵之一。

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從消化到形態:「調控」的多樣功能

令人嘖嘖讚嘆的是,乳糖引起的消化不良和創新有密切的連結,串起它們的就是「調控」,也就是像乳糖酶基因這種分子活性轉變。調控所影響的遠比腸胃不適來得多,還牽扯到生物千變萬化的形狀:水母優雅的波浪傘狀結構、鯊魚宛如致命魚雷般的體形、玫瑰的細長莖、紅杉的巨大樹幹、蝮蛇的致命盤繞、兔子輕盈的腳,還有鳥類翱翔的翅膀。

從世上初有細胞的朦朧時刻就已經出現調控機制,為這個膜容器與 RNA 基因體的成長取得平衡。超過三十億年後,調控為地球上所有生物的身體塑形。不了解新的調控如何出現,就無法理解任何創新。

即使調控控制了最複雜生物的形狀和功能,但就像其他實驗一樣,在最簡單的細胞中最容易研究──受試的對象就是細菌。這是方斯華.賈科布(François Jacob)和賈克.莫諾(Jacques Monod)兩位法國遺傳學家贏得諾貝爾獎的原因。一九五○年代初期,當時雙股螺旋結構才剛被發現,他們便證明了像大腸桿菌這種原始細菌如何調控基因表現而能夠消化乳糖。

從傘型的水母到乳糖不耐症,「基因調控」都扮演了極重大的角色。圖/wiki

轉錄調控蛋白如何調控乳糖酶的表現?

基因表現起始於一種分子複製機器,它是個製造聚合物(polymer)的聚合酶(polymerase)酵素,此聚合物是許多較小建構組成的鏈狀分子,也就是我們在一個基因忠實的 RNA 產物裡找到的四種核苷酸。

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基因表現的其中一個過程:RNA 聚合酶轉錄出 mRNA。By Genomics Education Programme (Process of transcription) [CC BY 2.0], via Wikimedia Commons

當此聚合酶要轉錄一個基因,它首先會接上基因的 DNA,沿著一個個 DNA 字母滑動,並將 RNA 分子串在一起,而 RNA 字母序列會與基因的相同。細菌也是如此表現它們使用的乳糖酶:β-半乳糖苷酶(beta-galactosidase,這個字很累贅,通常簡寫成 beta-gal)。這個酵素會將乳糖切成兩個較簡單的醣類─—葡萄糖及半乳糖,其他代謝酵素可以從它們取得能量和碳。

為了調控 β-半乳糖苷酶基因,細胞用轉錄調控蛋白(transcriptional regulator)來操控轉錄。此蛋白質基本上只做一件事:占據基因附近的一小段 DNA 延伸。

在細胞的液體環境中,多種調控蛋白在其中漂來漂去,當任何一個蛋白遇到特定 DNA 序列(DNA「字碼」)時就會結合並黏住。不同調控的蛋白有相異的關鍵字,β-半乳糖苷酶調控蛋白辨認的關鍵字是「GAATTGTGAGC」。

讓辨認工作可行的,就是像讓酵素能夠工作的摺疊蛋白質的形狀。調控蛋白和 DNA 必須有互補的形狀,類似樂高積木,一塊積木上的幾個小突起與另一塊上面的凹陷緊密貼合。這個比喻十分恰當,但仍有限制,因為形狀不是一切,例如兩個分子還需要帶有互補電性,否則會相互排斥。而且一套標準樂高積木只有幾十種形狀,但分子卻不同,蛋白質有數萬種形狀,DNA甚至還更多—就跟可能的DNA序列一樣多

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基因調控有一點跟樂高有點像:積木上的形狀會決定兩塊零件能不能接合在一起,基因調控則取決於 DNA 和調控蛋白是否能互補結合。via wikimedia

更重要的是,與樂高積木不同,許多分子會自發地改變形狀,這不只發生在它們像酵素一樣震動的時候,也出現在它們彼此結合時。這種形狀的改變就像你把正確的鑰匙插入鎖中一樣,只有在當下轉動鎖芯才可以開門,而分子中除了熱以外,沒有別的方法可以讓它轉動。

調控蛋白類似於樂高積木的結合,用最簡單的可能方法調節 β-半乳糖苷酶的製造:為聚合酶創造路障。因為調控蛋白的關鍵字就被放在聚合酶開始轉錄之處,當周遭沒有乳糖時,調控蛋白(R)會結合此關鍵字並阻止聚合酶(P)讀取基因,基因便保持關閉。

為了使用富含能量的乳糖,細胞需要排除這個路障。要了解它們是怎麼辦到的之前,得先知道調控蛋白不只能跟 DNA 結合,還能結合另外的分子,就像樂高積木可以和許多其他積木連接一樣。所謂另外的分子,就是乳糖。

當乳糖這把鑰匙與調控蛋白這個鎖結合時,調控蛋白便會改變形狀,不再與 DNA 互補而分開。聚合酶現在可以自由地一字一字轉錄 DNA,細胞再從 RNA 製造 β-半乳糖苷酶。總之,當有乳糖可用時,β-半乳糖苷酶的基因打開,製造出β-半乳糖苷酶,否則轉錄會受阻而造成基因關閉。

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β-半乳糖苷酶是絕佳的好東西,只不過用起來所費不貲。一個細胞開啟β-半乳糖苷酶的表現後,產生的不是幾十個蛋白質而已,而是大約三千個相同的分子,每個分子都需要供給超過一千個胺基酸並綑綁在一起,代價就是要付出分子原料和能量。

製造 β-半乳糖苷酶的成本有多高?

常識告訴我們,細胞應該要調控β-半乳糖苷酶,以避免浪費這些原料,但如果常識總是引導自然之道,那麼生物學家就要失業沒什麼事可做了。倘若細胞可以製造數以百萬計的其他分子,那麼不斷製造 β-半乳糖苷酶的成本可能就微不足道,讓基因一直開著也有實質上的優勢,當乳糖可利用時就能搶先一步。

二○○五年,以色列魏茨曼科學研究院(Weizmann Institute)的埃雷茲.德克爾(Erez Dekel)和烏里.艾隆(Uri Alon)想要算出表現 β-半乳糖苷酶真正的成本。他們耍了點花招,讓細胞相信乳糖就在周圍,但事實上並沒有。細胞不合理地打開 β-半乳糖苷酶基因,假如浪費真會造成差異,應該會拖長增殖分裂的時間。

確實如此,慢了幾個百分點。這有點像身無分文的開發商蓋房子,有座不需要的游泳池不但花掉錢和原料,還漏掉建造其他必要的房間等等。優良的建商能更快完工,賣出房子並繼續建造新房舍,有人卻還在為挑選泳池瓷磚絞盡腦汁。

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建造延遲總計不過幾個百分點,看起來不多,對大腸桿菌而言,只比平常分裂所需的二十分鐘約莫多了一分鐘,但那一分鐘最後會變得很致命。一個族群剛開始時有五○%的細胞浪費了資源,八十天後比率不到一%,僅僅三百天後少於百萬分之一。快速、必然且不幸地,它們會被繁殖較快的細胞淘汰,這就是天擇迅速而殘忍的行動。

什麼?百分之幾的差距就會被天擇淘汰?via giphy

基因調控:避免資源浪費

若調控因為能避免浪費而事關緊要,那麼它應該無所不在,而事實也是如此。試想一包含數百個反應(乳糖酶只催化其中之一)的代謝作用,就像複雜且相互連接的管線網路,網路裡流動著營養,網路外流動著生物質分子。每條管子有專用泵浦,也就是能在管中推進原料的酵素,一個細胞可以根據所需來調控每個泵浦。

若有新的營養物質出現在土壤的一角,例如一顆掉落的蘋果或一具腐敗的屍體,土壤的細菌就會把能讓這些物質分子流過的泵浦打開;一旦吃乾抹淨,它們就會關閉泵浦。假若營養物質的量出現增加或減少的變化,細胞可以微調泵浦到正確的速度。

β-半乳糖苷酶基因被調控蛋白「抑制」,不過其他基因的調控方式正好相反:

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細胞平時將基因關閉,只在需要時「活化」它們。轉錄調控蛋白這次不是要阻止,而是幫助 DNA聚合酶轉錄一個基因。

儘管轉錄調控是最重要的一種調控形式,但仍有許多其他類型,例如調控從轉錄的RNA製造蛋白質的速度、蛋白質活性和壽命等。也許最具說服力來說明調控重要性的證據是:生命已經發明數十種不同方法來完成這件事。

 

 

本文摘自《生命如何創新:大自然的演化創新力從何而來?》,由馬可孛羅文化出版。

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陸地上的首批動物是什麼?又是如何上岸的呢?——《直立猿與牠的奇葩家人》
大塊文化_96
・2023/08/19 ・3911字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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從志留紀末期到泥盆紀這段時間,地球的大陸成了首批陸生動物的家園。
狀似馬陸的呼氣蟲是最早的節肢動物先驅。
同時,蜘蛛與蠍子的早期親屬,也利用已在地球表面建立起來的植物與真菌生態系。
牠們在陸地上進食、繁殖與死亡,為陸地食物網增添了新的複雜性,也為後來從水邊冒險登陸的其他動物提供了獎勵。

動物隨著地球的演化踏上岸

隨著地球表面被植物染綠,動物跟隨植物的腳步上岸只是時間問題。

隨著地球表面被植物染綠,動物跟隨植物的腳步上岸只是時間問題。圖/envato

第一批維管束植物在地球大陸的年輕土壤中安家後不久,節肢動物踏進了這些矮樹叢。這些無畏探險家留下的最古老證據之一,是在蘇格蘭亞伯丁附近出土的一塊化石,名為呼氣蟲(Pneumodesmus)。

牠是一種多足類,與馬陸和蜈蚣屬於同一個群體。雖然原本將牠的年代界定在四億兩千三百萬年前的志留紀,但是近期研究顯示牠可能更年輕,生活在最早期的泥盆紀。

無論如何,到了泥盆紀,動物已經在陸地上站穩腳跟,而呼氣蟲更是最早在地球上行走的動物之一。

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發現目前唯一的呼氣蟲化石

目前出土的呼氣蟲化石只有一件,而且只是一塊一公分(○.四英寸)的身體碎片。

然而在這一小塊化石中,可以清楚看到很多隻腳,從一隻可識別的馬陸狀動物的六個體節長出來。

呼氣蟲的外觀可能和這種現代的馬陸很像。圖/大塊文化

更重要的是,呼吸結構的細節清楚可見:外骨骼角質層上有稱作氣門的孔。這些氣門讓氧氣與其他氣體進入並離開身體,這塊化石也是根據這項特徵而命名為呼氣蟲(Pneumodesmus 的「pneumo」來自希臘文的「呼吸」或「空氣」)。

這塊化石提供了第一個呼吸空氣的決定性證據,這是一種全新的演化適應,為數百萬微小的節肢動物探索者,以及追隨牠們的捕食者,開放了大陸的表面。

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最古老的多足類演化過程

在泥盆紀,呼氣蟲並非獨自生活在植被中。還有許多多足類和牠一起生活,最古老的多足類化石出現在志留紀與泥盆紀的岩層。

儘管不屬於任何現代的馬陸或蜈蚣群體,牠們是現存馬陸與蜈蚣的早期親戚,外表與馬陸和蜈蚣非常相似,具有分節的長條狀身體許多腳―馬陸每個體節的兩側各有兩隻腳,蜈蚣則只有一隻。

目前已知有最多腳的馬陸是全足顛峰馬陸(Illacme plenipes),擁有七百五十隻腳。現存的大多數馬陸都是食碎屑動物,以腐爛的植物為食。這些動物的化石紀錄很少,因此每一件化石對於我們瞭解生命從水裡浮現的過程都特別珍貴。

一隻有著 618 條腿的雌性 Illacme plenipes。圖/wikipedia

最早的多足類,可能是受到早期植物產生的新食物來源所吸引,才來到陸地上。

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最早的蛛形綱動物也充分利用了頭頂上的廣闊天地。蛛形綱動物包括蟎、蠍子、蜘蛛與盲蛛。牠們有八隻腳(不同於昆蟲的六隻腳),大多數仍生活在陸地上,儘管少數(如水蛛〔Argyroneta〕)又回到水中生活。

奧陶紀與志留紀的化石顯示,蛛形綱動物和其他節肢動物可能在更早的時候就偶爾會出現在陸地上,但是到了泥盆紀,有些已經完全過渡到能夠呼吸空氣的狀態。最早的蛛形綱動物是角怖蛛,這是一個已經滅絕的群體,看起來像是蜘蛛與蟎的雜交體。

蟎與擬蠍也很多,後來還有類似蜘蛛、具有吐絲管能製造絲的始蛛(Attercopus)。就像今天一樣,這些早期的蛛形綱動物大多是捕食者,可能以其他從水邊冒出來的節肢動物為食。

到泥盆紀末期,出現了第一批昆蟲,據估計,昆蟲構成今日地球上所有動物生命的 90%。最後,一些脊椎動物也過渡到陸地上,這或許是受到尋找新的食物來源所驅動。

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我們所知的陸地生命基礎終於到位了。自此之後,演化在這些群體中繼續發揮作用,創造出我們今日所見的驚人多樣與多量。

節肢動物牠們有什麼用處呢?

節肢動物通常被看作是害蟲,昆蟲尤其如此。

然而,牠們在整個地球的運行中扮演十分重要的角色。現在有超過一萬六千個多足類物種、六萬種蛛形綱動物,以及大約一千萬種的昆蟲。

牠們不僅在地球最早期生態系中舉足輕重,至今對自然界及人類的世界仍然非常重要。

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多足類處理森林中的落葉,成為營養循環中的一個重要齒輪。蜈蚣通常是捕食者,最大的蜈蚣甚至能吃小型哺乳動物與爬蟲類。

蛛形綱動物大多也是捕食性的,因此在調節獵物的族群數量方面,發揮重要的作用。這裡所指的包括昆蟲害蟲在內,這些害蟲數量不受控制,就會損害植物的族群數量。因此,不起眼的蜘蛛對人農業非常重要。

蟎與蜱可以寄生並傳染疾病,對人類及其他動物構成威脅,其他昆蟲也會造成類似的危險。然而,昆蟲的角色變化多端,其價值確實無法估量,包括生產蜂蜜,甚至以其勤奮的活動精明操控整個生態系,例如蜜蜂、螞蟻與白蟻。

許多節肢動物都有毒,有些對人類甚至具有致命性。然而,讓獵物喪失能力和死亡的毒液也可發揮其他用處;蜘蛛毒液已被用作替代的殺蟲劑,科學家也正在研究其醫藥用途,以及在新材料上的應用。

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蜘蛛毒液已被用作替代的殺蟲劑,科學家也正在研究其醫藥用途,以及在新材料上的應用。圖/envato

此外,節肢動物可以為包括彼此在內的無數動物提供食物來源。許多節肢動物是人類的食物,包括狼蛛、蠍子、蚱蜢、白蟻與象鼻蟲等。

目前,世界各地有多達二千零八十六種節肢動物被當成食物,而且至少從舊石器時代開始,牠們已經成為食物的來源。

有人認為,隨著人類人口不斷增加,昆蟲尤其可能在未來提供重要的蛋白質來源―這是資源密集型肉類養殖的替代方案。

我們很難想像一個沒有節肢動物的地球;事實上,這樣的地球可能無法存在。早在泥盆紀,世界就是節肢動物的天下。

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但牠們冒險去到的地方,捕食者也在不遠處。節肢動物的存在,為另一個從水中出現的動物群體提供了食物,而這個動物群體在人類的演化史上特別重要:這裡講的是四足動物。

——本文摘自《直立猿與牠的奇葩家人:47種影響地球生命史的關鍵生物》,2023 年 7 月,大塊文化,未經同意請勿轉載。

大塊文化_96
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黔金絲猴物種起源,竟是近親雜交形成?
寒波_96
・2023/08/11 ・3267字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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新物種如何誕生,是演化最重要的主題之一,正如達爾文代表作的書名《物種起源》(The Origin of Species,也常譯作《物種源始》)。隨著基因體學帶來愈來愈多新知識,人們對物種的想法也不斷演變。

2023 年發表的一項研究調查多種金絲猴的基因組,意外發現有一種金絲猴,竟然直接由不同物種合體形成。這是靈長類的第一個案例,動物中也相當少見。

黔金絲猴。圖/Current status and conservation of the gray snub-nosed monkey Rhinopithecus brelichi (Colobinae) in Guizhou, China

五種金絲猴的親戚關係

金絲猴(snub-nosed monkey,學名 Rhinopithecus,也稱為仰鼻猴)主要住在中國西南部和東南亞,目前有五個物種。牠們的中文名字依照地名,英文名字則多半根據顏色。

古時候金絲猴的分布範圍更廣,像是台灣也曾經存在過,如今卻只剩下化石。現今五個物種分別為:

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*(雲南)滇金絲猴(black-white 黑白,學名 Rhinopithecus bieti

* 緬甸金絲猴(black 黑,學名 Rhinopithecus strykeri

*(四川)川金絲猴(golden 金,學名 Rhinopithecus roxellana

*(貴州)黔金絲猴(gray 灰,學名 Rhinopithecus brelichi

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* 越南金絲猴(Tonkin 越南東京,學名 Rhinopithecus avunculus

五種金絲猴。圖/參考資料1

比對五款吱吱的 DNA 差異,可知滇、緬甸金絲猴的親戚關係最近,川金絲猴則和黔金絲猴較近,但是黔金絲猴明顯介於兩者之間。黔金絲猴在自己獨特的變異之外,僅管基因組整體更接近川金絲猴,也有不少部分和滇、緬甸金絲猴相似。

見到不同物種之間共享血緣,最直覺的想法是,兩者的祖先發生過遺傳交流。但是詳細比對後,研究猿認為還有機率更高的可能性。

最滑順的劇本是,大約 197 萬年前,滇、緬甸金絲猴的共同祖先,和川金絲猴分家;又經過十幾萬年,約莫 187 萬年前,兩群金絲猴再度合體,形成一個全新的支系,也就是黔金絲猴的祖先;後來滇、緬甸金絲猴再衍生出兩個物種。

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這形成如今我們見到的狀態:黔金絲猴大約 75% 血緣來自川金絲猴,25% 源於滇、緬甸金絲猴的共同祖先。

四種金絲猴的親戚關係,與遺傳交流。圖/參考資料1

靈長類首見,雜交直接形成新物種

或許有人會疑惑,看起來都是共享 DNA 變異,上述說法和「不同物種之間,發生過遺傳交流」有何差別?

差別在於,所謂「不同物種之間」,指的是新物種已經誕生一段時間以後,彼此間又發生 DNA 交流,這個一點都不稀奇。例如 A、B 物種間發生關係,變成 A 的遺傳背景下,又有一點 B 血緣的物種。

但是黔金絲猴的狀況是,新物種之所以誕生,就是不同物種直接合體所致。例如 A、B 物種發生關係,衍生出差異更大,不是 A 也不是 B,足以認定為新物種的 C。

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假如重建的劇本為真,這就是首度在靈長類中觀察到,不同物種直接合體形成新物種的「hybrid speciation」。可以翻譯為「雜交種化」,不過「合體種化」似乎更直觀。

哥倫比亞猛獁,想像畫面。圖/wiki

經由兩個物種雜交,直接產生新物種的方式,植物較為常見,哺乳類動物極少。此前古代 DNA 研究認為,已經滅絕的美洲大象「哥倫比亞猛獁」(Columbian mammoth,學名 Mammuthus columbi)是不同猛獁象合體產生的新物種,但是證據沒那麼充分。

或許沒有那麼罕見?

直接雜交產生新物種,會很難想像嗎?仔細想想,金絲猴的案例可能沒那麼驚悚,或許還有某種程度的普遍性。

回到當初的情境,所謂「兩個物種」在當時其實只分家十萬年而已,差異應該仍很有限。是又累積 180 萬年的分歧到今日,才顯得親戚之間明顯有別。

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這邊 197 萬、187 萬、十萬年都是根據 DNA 變異的估計,實際數字未必如此。不過順序大概差不太多,就是首先分出兩群,很短的時間後又合體產生第三群,再經歷好幾倍的時間直到現在。

假如川金絲猴不幸滅團,缺乏樣本可供比較,那麼黔金絲猴與另外兩種近親,看起來就單純是 187 萬年前分家。

值得注意的是,我們能判斷演化樹上的不同分枝曾經合流,來自對樹形的比對。假如川金絲猴不幸滅團,這棵演化樹中我們只剩下三個物種的樣本,便會判斷黔金絲猴是跟另外兩種親戚分家而成,卻完全不會察覺有過合體種化。

這麼想來,雜交誕生新物種的現象,或許沒那麼罕見,只是時光抹去了許多痕跡。

血緣融合,猴毛也是奇美拉

另一有趣的發現是毛色演化。金絲猴現今四個物種,外表的毛色為一大差異。毛色與深色素有關,深色素愈多,毛色會顯得愈黑,相對則是愈淡,會呈現白毛、黃毛、金毛。

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身為不同演化支系合體的產物,黔金絲猴的毛色也混合兩邊的風格。頭和肩膀的淺色,類似川金絲猴;手腳的深色,則類似滇、緬甸金絲猴。

基因組合體以後,兼具兩群影響毛色的基因,形成混合的毛色搭配。圖/參考資料1

金絲猴毛的顏色深淺,取決於不同色素的相對比例。棕黑色素(pheomelanin)愈高,毛色愈淡;真黑素(eumelanin)愈高,毛色愈深。例如猴毛中含有大量棕黑色素、少量真黑素,便會呈現金毛。

很多基因有機會影響色素與毛色。分析得知金絲猴們有 5 個基因和毛色關係密切,黔金絲猴的基因組來自兩個支系,比對發現,三個基因 SLC45A2MYO7AELOVL4 繼承自川金絲猴,兩個基因 PAHAPC 則源於滇、緬甸金絲猴。

這些基因如何影響毛色,仍有許多不明朗之處。最明確知道的是,SLC45A2 基因表現降低,會使得棕黑色素產量上升,令顏色變淡。PAH 基因表現增加,可以讓顏色加深。

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同一隻金絲猴不同部位的細胞,同一批基因經由不同調控,就能控制毛色深淺。

這篇文章介紹的演化基因體學分析手法,對許多人大概不算容易,但是這些研究帶來的趣味,倒是不難體會。

延伸閱讀

參考資料

  1. Wu, H., Wang, Z., Zhang, Y., Frantz, L., Roos, C., Irwin, D. M., … & Yu, L. (2023). Hybrid origin of a primate, the gray snub-nosed monkey. Science, 380(6648), eabl4997.
  2. The Primate Genome Project unlocks hidden secrets of primate evolution
  3. Biggest ever study of primate genomes has surprises for humanity
  4. Hundreds of new primate genomes offer window into human health—and our past
  5. van der Valk, T., Pečnerová, P., Díez-del-Molino, D., Bergström, A., Oppenheimer, J., Hartmann, S., … & Dalén, L. (2021). Million-year-old DNA sheds light on the genomic history of mammoths. Nature, 591(7849), 265-269.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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用數學看見微觀的生物演變!深研分子演化學 50 年的巴仁獎得主——李文雄專訪
研之有物│中央研究院_96
・2023/04/20 ・7970字 ・閱讀時間約 16 分鐘

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本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/寒波
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

80 歲高壽的分子演化學家

您知道中央研究院有位相當低調的遺傳演化學大師嗎?此人開創了許多分子演化的數學分析方法,他就是生物多樣性研究中心的特聘研究員李文雄院士!數學是李文雄用來描述生物演化的工具,用 DNA 序列計算分子時鐘是他的重要貢獻。至今 80 歲高壽的李院士,是國內唯一獲得巴仁獎榮譽的得主,不僅培育眾多學生,並且依然在最前線探索未知。中研院「研之有物」專訪李文雄,邀請他分享在美國與臺灣的學研經歷及主要研究成果。

李文雄院士開創了許多分子演化領域的數學分析方法,對遺傳及演化學的發展影響甚遠。圖/研之有物

用數學在演化生物學領域開疆拓土

李文雄身為世界首屈一指的分子演化學家,也是經典教科書的作者,學分子演化的人肯定讀過他的書或論文。不過讓年輕學子們驚訝的是他大學就讀的科系,其實和生物及數學沒有直接關係,而是中原理工學院(中原大學前身)土木系。

李文雄表示,當年資訊閉塞,他像同學一樣照著聯考分數填志願,就這麼進了土木系。讀到大二接觸專業科目後,確認土木不是想要念的學門,便考慮投入數學或物理領域,又以數學比較得心應手。可惜他沒有考上數學碩士班,倒是考進了中央大學地球物理研究所。拿到碩士之後,李文雄更加確定比起物理,自己更適合念數學。

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早年臺灣的進修資源很有限,李文雄選擇赴美深造,就讀布朗大學的應用數學博士班。當構思論文題目時,他想要找一個還沒有人用數學深入探討的領域,以便發揮所長。那時日本出身的遺傳學家根井正利(Masatoshi Nei)正好轉到布朗大學生物系授業,李文雄與他討論後,決定帶著數學專長投入尚待開拓的生物學,就此開啟 50 年輝煌的研究生涯。

李文雄在博士班前的求學之路,可以說比其他人多走了好幾步,但也練就了深思熟慮的精準眼光,「Make right choice!」是他學到最重要的能力。用數學來探討生物學,即為他一生最好的抉擇之一。

轉換跑道到生物學,李文雄幾乎沒有遇到太多困難,即使他是在博二暑假才開始學遺傳學,但數學好的人在群體遺傳學領域有些優勢,他受到師長賞識,只花費兩年就完成博士論文,再經歷一年威斯康辛大學麥迪遜分校的博士後研究,1973 年李文雄便前往德州大學休斯頓分校擔任助理教授,因為恩師根井正利在一年前已搬去那裏。

李文雄的恩師根井正利,國際知名分子演化學家,2013 年獲得日本京都獎。圖片為日本京都獎專訪片段。(Photo courtesy of The Inamori Foundation)資料來源/Kyoto Prize

「分子演化」探討微觀的生物演變

分子演化(molecular evolution)和我們一般認知的演化有什麼不同?生物以 DNA 承載遺傳訊息,基因又會產生蛋白質。分子演化學簡單說來,是以 DNA、蛋白質這類遺傳資訊探討生物隨時間演變的學問。

分子演化學在 1960、1970 年代,木村資生(Kimura Motoo)、威爾森(Allan Wilson)等前輩主要是以蛋白質序列作材料,由於蛋白質定序很慢成本也高,李文雄並沒有跟風投入研究。直到後來桑格(Sanger)的 DNA 定序方法 1977 年問世後,陸續有 DNA 資料發表,李文雄認為時機已到,便全心擁抱分子演化學的新天地,大獲成功,成為引領潮流的先驅者。

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李文雄開始研究分子演化時已經有電腦,但當時還是卡片打孔的時代,計算過程相當繁複,不像現在有各種套裝軟體可以做數學統計分析。值得一提的是,今日相當受歡迎的分析軟體「MEGA」(Molecular Evolutionary Genetics Analysis),便是恩師根井正利與弟子們一起開發而成的。

在詳細講分子演化之前,我們還是先來複習一下遺傳學吧!

DNA、DNA 密碼子與氨基酸的對應案例。圖/研之有物(資料來源/Wikipedia

基因編碼以三個核苷酸為一組密碼子,並對應一個氨基酸(蛋白質的基本單位)。DNA 有 A、T、C、G 四種核苷酸,可以形成 64 種組合,而氨基酸只有 20 種,所以有些氨基酸對應兩種以上密碼子。

因此改變 DNA 的核苷酸,有時候不會改變氨基酸,此時稱為同義突變(synonymous mutation);有時候會改變氨基酸,此時稱為非同義突變(nonsynonymous mutation)。比較 DNA 序列和胺基酸序列變與不變之比例,就能大約估計天擇力量的影響,推測天擇是傾向去除突變還是選擇突變。這是分子演化常見的分析之一,李文雄的實驗室開發了數個被廣泛應用的分析方法。

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在分子演化興起前,不同生物間的親疏關係,可以透過生物形態的相似程度建構演化樹,但形態資料很有限。比較生物 DNA 或蛋白質的資料,可以細緻地釐清物種間的親緣關係,對分類學的貢獻很大。

比方說早期演化學家會比較一群鳥類的嘴喙特徵,兩種鳥喙的形態差異較小,便代表其親緣關係較近;而分子演化學家則是比較這群鳥類的 DNA 或蛋白質序列的差異,更能釐清彼此的親緣關係。

形態是巨觀的,分子是微觀的。但我們也可以說每一處 DNA 或氨基酸位置都相當於一種形態。分子資料通常更容易取得,可提供比較的特徵數量也比形態還多很多,更容易計算。

現今探討親緣關係,最好能考慮不同材料,有多重證據的支持,因此分子演化的分析方法就相當重要。李文雄在親緣樹建構及統計評估的方法上有重要貢獻。

李文雄回憶,他的好朋友古德曼(Morris Goodman)當初便靠著分子生物學的方法,釐清人類和黑猩猩(chimpanzee)的遺傳親緣關係,要比和大猩猩(gorilla)更近,解決了爭議了數十年的「大猩猩—黑猩猩—人類的三角問題」,是一大貢獻。

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大師傳承的軌跡:中性演化和分子時鐘

今日分子演化之所以和 50 年前有很大差別,其中就有來自李文雄的重要貢獻。李文雄建立了數學方法讓「分子時鐘」(molecular clock)理論得以實際應用至生物演化的分析。

分子時鐘的概念是:DNA(或蛋白質)序列的演化以等速進行。如果這個假設成立,則透過兩個物種之間 DNA 序列的差異,就可以估計分化的時間。也就是以分子的變化量為時鐘來計算這兩個物種分離後時間的流逝。

之所以可以這樣假設的基礎,是生物在一代代傳承下,由於突變之故,遺傳序列不斷累積新的變化,稱為「取代」(substitution);而取代的數量正比於世代數,例如每一代新增 5 處取代,差異 50 處便可回推經過 10 代。

分子時鐘的示意圖,DNA 序列的變化量正比於世代數。假設每條 DNA 序列花費 2500 年取代一個鹼基,圖中兩個現代物種的 DNA 相差四個鹼基,我們可以估計這兩個物種的演化時間相差一萬年,而共同祖先至少生活於 5000 年前。圖/研之有物(資料來源/University of California Museum of Paleontology

然而,這假設與傳統達爾文的天擇概念有很大的出入;因為分子時鐘這樣假設的意思就是說:大部分突變不會影響天擇,對生存競爭的影響可謂中性(neutral)。上述觀點也就是根井正利和李文雄的前輩:木村資生提出的「中性演化理論」。

木村資生認為,大多數遺傳分子的改變未必和天擇有關,個體間的遺傳多樣性往往是隨機變化的結果。當初這個論點引發很大爭議,後來又經過許多改版與補充,如今中性演化的觀點已被許多學者接受,分子層次的遺傳變異,常常不影響其天擇;新突變取代舊的遺傳訊息,未必是因為其有利於生存競爭,也常常只是運氣好而已。

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中性演化理論提供了分子時鐘的理論基礎,帶來許多突破。例如受到注目的智人(Homo sapiens)起源問題,於 1980 年代根據各地人群間的遺傳差異程度,判斷歐亞人與非洲人分家只有數萬年,而非多地智人起源論主張的上百萬年,這便是「單地起源,智人出非洲說」的有力證據。

李文雄自己在 2000 年代初期也指導博士生陳豐奇(現職為臺灣國家衛生研究院的研究員),比較人類與人猿非編碼區的 DNA 序列,便估計出人類與黑猩猩分家約 600-700 萬年。

李文雄院士證明分子時鐘的運行速度和世代長短有關,世代愈短,演化速度愈快。圖/研之有物

李文雄在 1980 年代的一關鍵貢獻就是,率先用 DNA 序列評估分子時鐘的正確性,發現取代的速度並非等速。他證明分子時鐘運行的速度和世代長短有關:世代愈短,時鐘愈快。例如大鼠、小鼠的世代比人類的世代短得多,而牠們之間演化的速度,也是人類與人猿間的大約 5 倍。此一發現有助於更準確地估計兩個物種間的分家時間。

李文雄另一重大發現是,同一物種的兩性之間,生殖細胞的突變速度可能不一樣,男比女快。這在生物學上的理由是:生殖細胞的複製及分裂次數不同。女生的卵在出生前便已儲備好了,而男生的精子則是一輩子持續複製,所以男生生殖細胞的突變速率比女生快。

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關於同一物種的性別演化差異,李文雄表示這是前輩霍爾丹(J. B. S. Haldane)提出的觀點。李文雄設計好 DNA 定序區間及物種,產生適合材料,於是就驗證了此假說。雖然講起來雲淡風輕,但若讀者了解遺傳學發展史應該會深受震撼,因為霍爾丹正是奠定族群遺傳學的三大名家之一,從霍爾丹到李文雄,我們可以看見大師傳承的軌跡。

遺傳與演化學最高榮譽:巴仁獎

靠著數學和分子生物學的分析,李文雄解決了許多演化生物學的難題。比如,他在 1991 年就以很有限的人類 DNA 序列資料,預估人類的 DNA 多樣性低於 0.1%,比果蠅的低不少,十年後大量的資料證明他的預估是正確的!還有,在 2001 年當黑猩猩的基因體資料還很有限時,他就預估出人類與黑猩猩的基因體相差只有 1.2%,這個預估引起很大的震撼,因為人類與黑猩猩看起來很不一樣,但當黑猩猩的基因體於 2005 年發表時,得到的答案與李文雄的預估完全一樣!

承上,李文雄陸續受到各界肯定,他於 1998 年被挖角到芝加哥大學擔任 George Beadle 講座教授(Beadle 為一位諾貝爾獎得主),並當選中研院院士。2003 年更獲得兩項重大榮譽:美國國家科學院院士和巴仁獎(Balzan Prize for Genetics and Evolution)。

要成為美國國家科學院的院士並不容易,對學者而言是極大的榮譽。例如:以中研院為例,最近的三任院長廖俊智、翁啟惠、李遠哲;以及超導物理學家吳茂昆、公衛學家陳建仁、經濟學家朱敬一、植物學家蔡宜芳等,每一位都是該領域世界級科學家。

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獲頒巴仁獎則更為難得,李文雄是史上第三位得獎的遺傳與演化學家,也是第一位亞洲出身的巴仁獎得主。巴仁獎從 1978 年以來獎勵人文、哲學、物理科學、生物科學,或促進和平的傑出人士或組織。對演化學家來說,巴仁獎就是遺傳與演化學的最高榮譽。

李文雄在 2003 年獲得遺傳與演化學最高榮譽:巴仁獎。(Courtesy of The Balzan Prize)圖/李文雄

李文雄獲得巴仁獎時的引文如下:

「李文雄對分子演化做出了許多基礎性的貢獻。他開發並應用了數學技術來解決非常廣泛的問題,他的方法是屬於該領域最常用的方法。

隨著 1980 年代以來 DNA 序列數據的爆炸式增長,李文雄一直是通過比較 DNA 序列來推斷演化關係的方法的設計師。他在建立估計演化樹的準確程度和可以放在其中的統計置信度的方法方面特別有影響力。

以往解釋 DNA 數據的一個關鍵假設是 DNA序列的變化在演化時間上以恆定速率進行(所謂的分子時鐘)。該假設常被用於估算譜系分歧的時間。1980 年代,李文雄第一個證明分子時鐘的運行速度取決於世代的長短:世代越短,時鐘越快。因此,時鐘在大鼠和小鼠之間的演化速度是猴子和人類之間的演化速度的五倍。這一發現有助於更好地估計兩物種的分歧時間。

李文雄在證明 DNA的突變率在男性生殖細胞高於女性生殖細胞的工作也很有影響力。他已經在包括人類在內的高等靈長類動物以及囓齒動物證明了這一點。

除了開創性研究外,李文雄還在分子演化領域的教育上 扮演一核心人物。他的書被認為是該領域的權威。」

在獲得巴仁獎的遺傳及演化學家之中,第一位為 1984 年得獎的萊特(Sewall Wright,美國人),與前述提及的霍爾丹,同為族群遺傳學三大開創者之一;第二位則是 1991 年英國的梅納德史密斯(John Maynard Smith),再來就是 2003 年的李文雄。生物科學包含那麼多領域,遺傳及演化大約十年才得獎一次,讓李文雄覺得這項肯定十分難得。

李文雄的成就受到芝加哥大學的肯定,在 2004 年為他設立 James Watson 講座教授(Watson 以雙螺旋 DNA 模型得諾貝爾獎,是一家喻戶曉的名字),並提供研究資源。然而,過了四年之後,李文雄決定回到臺灣,提攜後進。

回歸臺灣,培育後進

2008 年,李文雄終於回到這塊多年成長的土地,擔任中研院生物多樣性研究中心的主任。除了自己的研究外,他特別重視兩件事:首先是和臺灣師範大學合辦「生物多樣性國際研究生博士學位學程」,在臺灣本土培育新生代的研究人員。

再來他號召成立「臺灣演化與計算生物學會」,成立的初衷是因為李文雄覺得臺灣研究演化的人不多,希望讓演化、生物資訊領域的人集中起來交流,尤其是讓年輕的研究者有練習發表的舞台,增加被認識的機會。擔任兩屆理事長後,李文雄交棒給臺灣大學的丁照棣教授,以及陽明交通大學的黃宣誠教授。

學會在李文雄奠定的基礎上持續前進,2012 年開始年年舉辦國際研討會,除了邀請外國學者參加,也會特別安排新進學者演講的場次,至於博士生、博士後,則設有專屬的口說與壁報比賽。另外為了兼善臺灣各地,年會舉辦的地點一年在臺北,另一年在臺北以外輪流,包括高雄、臺南、臺中、苗栗等地,展現兼顧不同區域的用心。

李文雄也鼓勵大家,多參加不同的研討會與加入學會。獲取新知對做研究的人相當重要,參加活動多看多聽多交流,都是寶貴的機會,不只能增加知識,有時候也能獲得他人幫助,有助於自己的研究。

回到臺灣以後,李文雄除了指導學生,本人依然站在研究的第一線,而且兼顧學術與應用的方向,合作對象眾多,議題包括鳥類羽毛的發育演化、微生物固氮作用的起源與演化,還有開發 C4 水稻(水稻是 C3 植物,希望能改造為光合效率更好的 C4 型態)等等。

近期值得一提的是,李文雄與合作團隊發表在分子演化頂級期刊《Molecular Biology and Evolution》的研究。他們探討新冠病毒棘蛋白(spike protein)的受體蛋白 ACE2 的演化,發現一些非人類的靈長類動物,有大量降低親和力的 ACE2 突變,讓這些猴子的 ACE2 不容易和病毒的棘蛋白結合,因此對病毒有很強的抵抗力。又發現有少數人的 ACE2 也帶有會抵抗病毒的突變。李文雄也說,如果人類與舊世界猴子的共同祖先的 ACE2 沒有突變成與棘蛋白更容易結合的話,也許新冠病毒就不會造成全球大流行,或是病毒的危害不至於那麼廣、那麼深!

李文雄與合作團隊分析了靈長類動物的 ACE2 的演化,ACE2 是新冠病毒感染宿主的結合受器。研究顯示,左側的舊世界猴子(獼猴、大猩猩、長尾猴)和人類一樣容易感染新冠病毒,右側的眼鏡猴與兩種新世界猴子(松鼠猴、金絨猴)則對新冠病毒具有很強的抵抗力。圖/研之有物(資料來源/中研院生多中心)

勇於追求「跨領域」研究,尋找新鮮的問題

李文雄入行 50 餘年一直活躍在第一線,作為參與者和見證人,最有資格回答「分子演化學在過去和現在有什麼不同?」。他表示,以前容易找到重要的題目,但是取得資料的速度很慢。現在隨著分子生物學及資訊科學技術的進步,比較容易取得大量資料,資料多就容易找到題目,寫論文不難,內容也會比較豐富。可是期刊的要求也變高,而且比較不容易找到新鮮的議題,如今剩下的題目,多半是舊題目的延伸,或是難度很高。還好,現在科技發展迅速,目前的難題也許在不久的將來,就可以解決!

李文雄還是如年輕時一般,善於尋覓突破機會。像是微生物的固氮作用,無疑是重要的問題,氮是所有生物的必要元素,但只有非常少數的微生物可以固氮!可是從前卻少有演化學者研究這個問題,這就會成為好的題材。

另一方面隨著技術進步,以前難如登天的問題,現在也可能有機會解答。上面提到人類與黑猩猩的 DNA 分歧只有 1.2%,但兩者間的差異除了非編碼區外,也有很多來自基因調控不同的區域,尤其是腦部發育。過去這幾乎是不可能探索的議題,如今難度雖大,卻是有希望解決的難題。總之,在李文雄的視角中,一直都有新鮮的問題。

科學隨著歲月累積,現在入行的新人,必須先具備的知識遠超過李文雄當年,必須勇於追求「跨領域」研究。李文雄建議大家,不論時代如何改變,都要確認自己的喜好與專長,才能有計劃地學習和投入。李文雄以自己為例,他不會做實驗,但為了解決他很感興趣的生物問題,他設立一分子生物學實驗室,拿到了很多實驗資料,進而解決了不少演化難題!

讓李文雄院士印象最深刻的研究是⋯⋯

演化生物學時常有驚奇的新發現。身為世界級的演化大師,李文雄漫長的研究生涯中,對哪件科學發現的印象最深刻呢?

答案十分有趣,竟然是「河馬是鯨魚和海豚最親近的親戚」!

鯨魚、海豚是由陸地回到海洋生活的哺乳類,很難想像牠們在演化樹上的位置很相近。然而,透過 DNA 分子的比對,演化學者發現在現存動物中,鯨豚最接近偶蹄目的河馬。

鯨豚與偶蹄類的親緣關係,偶蹄類動物中的河馬和鯨豚最為相近。圖/研之有物(資料來源/Systematic BiologyWikipedia

此外,李文雄認為黑猩猩與人類的差異也相當有趣!威爾森(Allan Wilson)在 1970 年代發現黑猩猩與人類的蛋白序列幾乎相同,雖然它們在外觀與行為上有很大的不同,所以威爾森認為基因調控的演化是造成黑猩猩與人類有不同外觀和行為的主要原因,但到底是哪些基因調控上的不同,至今還是個謎!

最後,李文雄對非洲維多利亞湖(Lake Victoria)慈鯛魚(cichlids)的大量種化現象,也感到非常的奧妙,為什麼在同一個湖泊裡可以演化出這麼多慈鯛魚物種呢?!

投身科學研究 50 多年,取得一項又一項重大成果,李文雄依然由衷保持對新知識的好奇與樂趣。

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研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook