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為何牛奶會讓人「小時好好,長大拉拉」?乳糖不耐和基因調控──《生命如何創新》

馬可孛羅_96
・2018/04/13 ・3739字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 549 ・八年級

雖然很甜蜜,卻讓你脹氣的乳糖

用「奶」(milk)隱喻善良與美德的說法很難被打破。馬克白夫人的丈夫有著太多「如奶般的惻隱之心」所以無法殺害君主,《出埃及記》(Exodus)第三章許諾希伯來人一個「流奶與蜜之地」,直到現在我們形容無害的東西「就像母親的乳汁」。

但對世界上超過一半的人來說,一杯健康的牛奶明顯沒有好處,它代表脹氣、打嗝和腹瀉──這是缺乏乳糖酶的結果,它可以為我們的身體預先咀嚼香甜奶中的乳糖。沒有它,身體將無法分解乳糖,只好留給腸道細菌處理。細菌快樂地清除這些未使用的燃料,留下廢物並伴隨討厭的副作用。

乳糖不耐的成人還是嬰兒時能消化母乳中的糖分,當時他們的乳糖酶基因是打開的,科學界稱之為「表現」(expressed),代表身體將乳糖酶的 DNA 指令轉錄成 RNA,再將此 RNA 轉譯成需要的蛋白質。乳糖不耐的成人則將乳糖酶基因永遠關掉並不再表現。能被我們身體打開或關掉、像乳糖酶基因這類的,就是所謂「受調控」的基因。

via geograph

大部分人類歷史中,成人的乳糖酶常態處於「關閉」狀態。若你夠幸運能耐受乳糖,表示在你的乳糖酶控制區域(乳糖酶基因附近的 DNA 延伸)中有個突變,讓乳糖酶基因在成人時期能隨時打開。你的先祖有可能是喝牛奶的牧民,造成乳糖耐受的突變首先在東非和斯堪地那維亞的畜牧族群中傳開,而且速度極快。從人類首次發現畜牧生活型態開始,大約八千年,不過是曇花一現的時間,一些族群就從零突變躍升到九○%突變。這就是天擇在我們基因體留下最有力的近代特徵之一。

從消化到形態:「調控」的多樣功能

令人嘖嘖讚嘆的是,乳糖引起的消化不良和創新有密切的連結,串起它們的就是「調控」,也就是像乳糖酶基因這種分子活性轉變。調控所影響的遠比腸胃不適來得多,還牽扯到生物千變萬化的形狀:水母優雅的波浪傘狀結構、鯊魚宛如致命魚雷般的體形、玫瑰的細長莖、紅杉的巨大樹幹、蝮蛇的致命盤繞、兔子輕盈的腳,還有鳥類翱翔的翅膀。

從世上初有細胞的朦朧時刻就已經出現調控機制,為這個膜容器與 RNA 基因體的成長取得平衡。超過三十億年後,調控為地球上所有生物的身體塑形。不了解新的調控如何出現,就無法理解任何創新。

即使調控控制了最複雜生物的形狀和功能,但就像其他實驗一樣,在最簡單的細胞中最容易研究──受試的對象就是細菌。這是方斯華.賈科布(François Jacob)和賈克.莫諾(Jacques Monod)兩位法國遺傳學家贏得諾貝爾獎的原因。一九五○年代初期,當時雙股螺旋結構才剛被發現,他們便證明了像大腸桿菌這種原始細菌如何調控基因表現而能夠消化乳糖。

從傘型的水母到乳糖不耐症,「基因調控」都扮演了極重大的角色。圖/wiki

轉錄調控蛋白如何調控乳糖酶的表現?

基因表現起始於一種分子複製機器,它是個製造聚合物(polymer)的聚合酶(polymerase)酵素,此聚合物是許多較小建構組成的鏈狀分子,也就是我們在一個基因忠實的 RNA 產物裡找到的四種核苷酸。

基因表現的其中一個過程:RNA 聚合酶轉錄出 mRNA。By Genomics Education Programme (Process of transcription) [CC BY 2.0], via Wikimedia Commons

當此聚合酶要轉錄一個基因,它首先會接上基因的 DNA,沿著一個個 DNA 字母滑動,並將 RNA 分子串在一起,而 RNA 字母序列會與基因的相同。細菌也是如此表現它們使用的乳糖酶:β-半乳糖苷酶(beta-galactosidase,這個字很累贅,通常簡寫成 beta-gal)。這個酵素會將乳糖切成兩個較簡單的醣類─—葡萄糖及半乳糖,其他代謝酵素可以從它們取得能量和碳。

為了調控 β-半乳糖苷酶基因,細胞用轉錄調控蛋白(transcriptional regulator)來操控轉錄。此蛋白質基本上只做一件事:占據基因附近的一小段 DNA 延伸。

在細胞的液體環境中,多種調控蛋白在其中漂來漂去,當任何一個蛋白遇到特定 DNA 序列(DNA「字碼」)時就會結合並黏住。不同調控的蛋白有相異的關鍵字,β-半乳糖苷酶調控蛋白辨認的關鍵字是「GAATTGTGAGC」。

讓辨認工作可行的,就是像讓酵素能夠工作的摺疊蛋白質的形狀。調控蛋白和 DNA 必須有互補的形狀,類似樂高積木,一塊積木上的幾個小突起與另一塊上面的凹陷緊密貼合。這個比喻十分恰當,但仍有限制,因為形狀不是一切,例如兩個分子還需要帶有互補電性,否則會相互排斥。而且一套標準樂高積木只有幾十種形狀,但分子卻不同,蛋白質有數萬種形狀,DNA甚至還更多—就跟可能的DNA序列一樣多

基因調控有一點跟樂高有點像:積木上的形狀會決定兩塊零件能不能接合在一起,基因調控則取決於 DNA 和調控蛋白是否能互補結合。via wikimedia

更重要的是,與樂高積木不同,許多分子會自發地改變形狀,這不只發生在它們像酵素一樣震動的時候,也出現在它們彼此結合時。這種形狀的改變就像你把正確的鑰匙插入鎖中一樣,只有在當下轉動鎖芯才可以開門,而分子中除了熱以外,沒有別的方法可以讓它轉動。

調控蛋白類似於樂高積木的結合,用最簡單的可能方法調節 β-半乳糖苷酶的製造:為聚合酶創造路障。因為調控蛋白的關鍵字就被放在聚合酶開始轉錄之處,當周遭沒有乳糖時,調控蛋白(R)會結合此關鍵字並阻止聚合酶(P)讀取基因,基因便保持關閉。

為了使用富含能量的乳糖,細胞需要排除這個路障。要了解它們是怎麼辦到的之前,得先知道調控蛋白不只能跟 DNA 結合,還能結合另外的分子,就像樂高積木可以和許多其他積木連接一樣。所謂另外的分子,就是乳糖。

當乳糖這把鑰匙與調控蛋白這個鎖結合時,調控蛋白便會改變形狀,不再與 DNA 互補而分開。聚合酶現在可以自由地一字一字轉錄 DNA,細胞再從 RNA 製造 β-半乳糖苷酶。總之,當有乳糖可用時,β-半乳糖苷酶的基因打開,製造出β-半乳糖苷酶,否則轉錄會受阻而造成基因關閉。

β-半乳糖苷酶是絕佳的好東西,只不過用起來所費不貲。一個細胞開啟β-半乳糖苷酶的表現後,產生的不是幾十個蛋白質而已,而是大約三千個相同的分子,每個分子都需要供給超過一千個胺基酸並綑綁在一起,代價就是要付出分子原料和能量。

製造 β-半乳糖苷酶的成本有多高?

常識告訴我們,細胞應該要調控β-半乳糖苷酶,以避免浪費這些原料,但如果常識總是引導自然之道,那麼生物學家就要失業沒什麼事可做了。倘若細胞可以製造數以百萬計的其他分子,那麼不斷製造 β-半乳糖苷酶的成本可能就微不足道,讓基因一直開著也有實質上的優勢,當乳糖可利用時就能搶先一步。

二○○五年,以色列魏茨曼科學研究院(Weizmann Institute)的埃雷茲.德克爾(Erez Dekel)和烏里.艾隆(Uri Alon)想要算出表現 β-半乳糖苷酶真正的成本。他們耍了點花招,讓細胞相信乳糖就在周圍,但事實上並沒有。細胞不合理地打開 β-半乳糖苷酶基因,假如浪費真會造成差異,應該會拖長增殖分裂的時間。

確實如此,慢了幾個百分點。這有點像身無分文的開發商蓋房子,有座不需要的游泳池不但花掉錢和原料,還漏掉建造其他必要的房間等等。優良的建商能更快完工,賣出房子並繼續建造新房舍,有人卻還在為挑選泳池瓷磚絞盡腦汁。

建造延遲總計不過幾個百分點,看起來不多,對大腸桿菌而言,只比平常分裂所需的二十分鐘約莫多了一分鐘,但那一分鐘最後會變得很致命。一個族群剛開始時有五○%的細胞浪費了資源,八十天後比率不到一%,僅僅三百天後少於百萬分之一。快速、必然且不幸地,它們會被繁殖較快的細胞淘汰,這就是天擇迅速而殘忍的行動。

什麼?百分之幾的差距就會被天擇淘汰?via giphy

基因調控:避免資源浪費

若調控因為能避免浪費而事關緊要,那麼它應該無所不在,而事實也是如此。試想一包含數百個反應(乳糖酶只催化其中之一)的代謝作用,就像複雜且相互連接的管線網路,網路裡流動著營養,網路外流動著生物質分子。每條管子有專用泵浦,也就是能在管中推進原料的酵素,一個細胞可以根據所需來調控每個泵浦。

若有新的營養物質出現在土壤的一角,例如一顆掉落的蘋果或一具腐敗的屍體,土壤的細菌就會把能讓這些物質分子流過的泵浦打開;一旦吃乾抹淨,它們就會關閉泵浦。假若營養物質的量出現增加或減少的變化,細胞可以微調泵浦到正確的速度。

β-半乳糖苷酶基因被調控蛋白「抑制」,不過其他基因的調控方式正好相反:

細胞平時將基因關閉,只在需要時「活化」它們。轉錄調控蛋白這次不是要阻止,而是幫助 DNA聚合酶轉錄一個基因。

儘管轉錄調控是最重要的一種調控形式,但仍有許多其他類型,例如調控從轉錄的RNA製造蛋白質的速度、蛋白質活性和壽命等。也許最具說服力來說明調控重要性的證據是:生命已經發明數十種不同方法來完成這件事。

 

 

本文摘自《生命如何創新:大自然的演化創新力從何而來?》,由馬可孛羅文化出版。

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馬可孛羅_96
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馬可孛羅文化為台灣「城邦文化出版集團」的一個品牌,成立於1998年,經營的書系多元,包含旅行文學、探險經典、文史、社科、文學小說,以及本土華文作品,期望為全球中文讀者提供一個更開闊、可以縱橫古今、和全世界對話的新閱讀空間。


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從族群耆老的死亡,看見黑猩猩的「同理心」——《我們與動物的距離》

馬可孛羅_96
・2022/01/16 ・2063字 ・閱讀時間約 4 分鐘
  • 作者:法蘭斯・德瓦爾(Frans De Waal)
  • 譯者:陳信宏

人類為何會發展出宗教,其中一個最常被提及的原因便是我們對死亡的體認。我們對生命有限的理解,經常和「人類有沒有可能是唯一擁有宗教的生物」這個問題一起提出。我對這個問題沒有明確的答案,只能說我們沒有理由假設別的靈長類動物對其他個體的死亡一無所知。

如同巴諾布猿天堂裡的巴諾布猿,其他猿類也相當熟悉死亡與失去親友的現象。有時候牠們自己就是凶手,例如有一天那群巴諾布猿打死了一條劇毒的加彭膨蝰。那條蛇令牠們深感恐懼,只要一動就嚇得所有巴諾布猿往後跳開。牠們用樹枝小心戳牠,最後瑪雅才把牠高高拋起並且重重甩在地上。值得注意的是,那條蛇死了之後,牠們的表現就完全顯示牠們並不認為牠會再起死回生。死了就是死了。幼猿開開心心地拖著沒有性命的蛇屍當成玩具,掛在脖子上,甚至撬開牠的嘴巴檢視牠巨大的毒牙。

加彭膨蝰,是一種毒性極強的噝蝰屬毒蛇,分布在非洲撒哈拉沙漠以南的熱帶雨林地區,它是世界上毒性最強的蛇類動物之一,擁有世界上最長的毒牙。圖/Wikipedia

那幕情景令我想起以前目睹過的一場黑猩猩狩獵行動。我們在坦尚尼亞的馬哈勒山脈(Mahale Mountains)跟隨一群黑猩猩,突然聽到樹上高處傳來一陣騷動。黑猩猩抓到獵物的時候會發出一種特殊的尖叫聲,單是這麼一種特殊聲響的存在,就顯示了牠們想要分一杯羹的意願。若不是這樣,保持安靜顯然才是聰明的做法。那陣尖叫聲吸引了其他許多黑猩猩聚集過來。有幾頭公黑猩猩抓到了一隻紅疣猴,這是黑猩猩難以自行捕捉的一種獵物,通常要團體合作才抓得到。

我抬頭透過枝葉的縫隙觀察,看見那幾頭黑猩猩在那隻猴子還活著的情況下就開始吃起牠的肉。由於黑猩猩不是「專業」掠食者,所以沒有演化出貓科動物那種有效的獵殺技巧,而牠們對待獵物的方式也反映了牠們的同理心有時而窮,就和人類一樣。許多黑猩猩都聚集過來形成一種進食集合,包括生殖器腫脹的母黑猩猩,她們通常享有進食的優先權。那整個場景非常吵雜混亂,但所有成員終究都分到了一塊猴肉。第二天,我注意到一頭母黑猩猩經過,背上騎著一頭幼黑猩猩。牠的女兒開開心心地高高揮舞著一根毛茸茸的東西,我才發現那個東西屬於那隻可憐的猴子所有:一頭靈長類動物的尾巴成了另一頭靈長類動物的玩具。

黑猩猩對「死亡」的體悟

某天早上,蓋扎.泰萊基(Geza Teleki)跟隨一群黑猩猩行動,聽到遠處傳來刺耳的尖叫聲。六頭公黑猩猩狂野地來回猛衝,一面發出「喇啊」的叫聲,迴盪在山谷之中。在一條小沖溝裡,只見瑞克斯(一頭公黑猩猩)的身軀一動也不動地癱倒在亂石之間。泰萊基雖然沒有看到他跌落的過程,但覺得自己目睹的乃是這頭公黑猩猩從樹上跌落而摔斷脖子所引發的最初反應。

幾頭黑猩猩停下來看了看瑞克斯的屍體,然後猛力向外衝,並且朝四面八方丟擲大石塊。在那樣的喧鬧狀況下,黑猩猩紛紛互相擁抱、交合、撫摸以及輕拍,臉上則是咧開嘴露出緊張的表情。接著,牠們又花了不少時間盯著屍體看。一頭公黑猩猩在一根樹枝上俯身看著屍體,發出嗚咽的聲音。其他黑猩猩則是觸摸或者嗅聞瑞克斯的屍身。一頭青年母黑猩猩更是一動也不動地靜靜盯著他的屍體看了整整一個小時以上。經過三個小時的擾攘之後,其中一頭年紀較大的公黑猩猩終於離開那片林中空地,朝下游走去。其他黑猩猩一一跟上,慢慢離開,同時不斷回頭望向那具屍體。

猿類面對死亡的反應已有愈來愈多的報導敘述。二○○九年,桃樂絲死後的一張照片在網路上爆紅,因為她的遺體引來保護區內黑猩猩群的圍觀,猩群們相當專注(但靜默得令人發毛)。這在蘇格蘭的布萊爾德拉蒙野生動物園(Blair Drummond Safari Park),一頭名叫潘希的年老母黑猩猩死亡了,其過程透過影片仔細分析,原來在她死前的十分鐘,其他黑猩猩為潘希理毛或者撫摸了十幾次,潘希的成年女兒也整夜陪在她身旁。潘希死後引起的反應從猩群成員觸碰她的嘴巴與四肢(也許是想要檢視她是否還在呼吸或者是否還能動)到某頭公黑猩猩猛擊她的遺體,這種行為也曾經在其他黑猩猩死亡之後被人觀察過。

這種表現看起來雖然像是麻木不仁,卻有可能是一種想要喚醒死者的行為。猿類面對死亡的反應通常綜合了兩件事,一是對死者的毫無回應感到挫折,二是繼續測試看看還有沒有辦法引起死者的回應。不過,圍聚在死者身旁的大多數個體都會默不作聲,彷彿意識到發生了什麼可怕的事情。研究人員觀察潘希臨終前的狀況之後,得出的結論指出:「黑猩猩對死亡的體認受到了低估。」

——本文摘自《我們與動物的距離:在動物身上發現無私的人性》,2021 年 12 月,馬可孛羅

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