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歷經四十億年的演化、和無數爆肝的科學家追尋:大腸桿菌史詩級般的「代謝作用」──《生命如何創新》

馬可孛羅_96
・2018/04/16 ・3365字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 521 ・七年級

用果汁取代汽油的超級跑車

從第一個輪胎進展到法拉利跑車的速度很快,然而一些生命特徵打從開始到現在三十億年都沒有改變──分子、調控以及代謝仍都是創新的泉源,如同我們在稍後章節將看到的,演化改變除了演化之外的所有事物。早期RNA複製者被複雜蛋白質機器取代,生命學會了不只調控RNA和脂質,還有數千個分子,無數的創新將現代細胞的代謝(法拉利的引擎)轉變成化工技術的奇蹟。

想像一下,傍晚時分駕駛法拉利從晚宴處回家,在一條人跡罕至的公路上沒油了,放眼望去沒有加油站,也沒有任何人可以讓你搭便車。不過沒關係,你打開後車廂,冷藏箱裡有吃剩的食物和飲料,把一罐柳橙汁倒進油箱中,接著是一公升牛奶,再加上一杯葡萄酒,這足以讓你撐到下一個加油站,然後繼續開回家。

現代的代謝引擎就像這樣,可以用許多不同燃料運轉。不只如此,它們還可以把每種燃料當作是製造身體最小分子元件的原料,也就是身體成長、繁殖、復原所需要的部分。彷彿一輛車油箱裡的油料不只是讓引擎運轉,還能臨時修補破掉的輪胎與擋風玻璃。

圖/Alexander Migl@wikipedia

生命的藍圖基礎:DNA>RNA>胺基酸

上述分子元件由一些中心分子組成,我們的身體運用大約六十種生物質建構組成(biomass building block)來建造並修復。最重要的是基因體中四種 DNA 建構組成,這些核苷酸結合了一個醣類、一個磷酸根及四種含氮鹼基(腺嘌呤〔A〕、胞嘧啶〔C〕、鳥糞嘌呤〔G〕、胸腺嘧啶〔T〕)的其中一種。

再來是 RNA 的四種建構組成—RNA 由 DNA 轉錄而來,也與生命息息相關,這些組成是:A、C、G、U(尿嘧啶),其中尿嘧啶與 DNA 建構組成僅僅差在一個氧原子,但在化學上就造成天壤之別。它使得RNA 成為更好的催化劑,DNA則因為較穩定而成為更好的訊息儲藏庫。

然後,由 RNA 轉譯而成的胺基酸串中有二十種建構組成,有些很常見,例如吃完火雞大餐後讓人昏昏欲睡的色胺酸(tryptophan),或是味精(MSG,麩胺酸鈉)中的麩胺酸(glutamic acid)。再加上膜狀袋上的脂質、艱苦時刻需要的儲存能量分子,以及幫助酵素工作的分子等,細胞內含了建造自己的六十種不同建構組成。

經歷四十億年演化的複雜代謝作用

代謝作用的任務(努力取得能量並製造原料)在最近的三十八億年裡都未曾改變過,它的基本性質(化學反應網絡)也沒變,例如蔗糖與水反應分解成更容易消化的葡萄糖和果糖兩種分子。改變的是反應數量,我們最早的祖先只靠少量反應,但現代的代謝就像現代生命一樣複雜多了。

有氧呼吸的第二步驟「檸檬酸循環」,可以淺嘗一下生物體化學代謝的複雜。(點圖放大)圖/wiki

現代的代謝作用是個交錯並高度連結的化學網絡,歷經四十億年創新的產物。畫出來的樣貌就像是標有每一條街道的美國地圖,從最短的住宅區巷弄到完整的州際公路系統。它的核心是古老的檸檬酸循環,如同連接白宮和美國國會大廈的賓夕法尼亞大道。圖三是網絡一隅,線段連接互相反應的不同分子(不同形狀)。想像它是一座小村落的道路圖。參與切開白砂糖的四個分子分別列出來,並用大橢圓圈在一起。但不要把這個視覺輔助當作真實的東西。不只是這個,果糖一共可以參與三十七個反應,而且需要許多其他分子和反應參與現代代謝的運作。

從頭打造任何分子的大腸桿菌

我們花了超過一個世紀時間來找出一共有多少所需的代謝反應。在這段期間,數千名生物學家藉由研究人類腸道的大腸桿菌建構一座代謝反應的知識高塔。塔頂的景色十分壯觀,它所耗費的時間與建造中世紀大教堂差不多。

我們現在知道大腸桿菌的代謝作用是多麼奇妙,超過一千個小分子重新安排自己進入一千三百個代謝反應。而且我們也已經知道,大腸桿菌和許多其他微生物的代謝能力更勝人類—例如蛋白質中的二十種胺基酸,我們身體只能製造十二種,其餘八種必須從食物取得;我們需要十三種維生素,但只能自行合成維生素D和B7(生物素)兩種;大腸桿菌卻都可以從零開始製造出來。

代謝作用簡單來說就是生物體透過催化劑將一種化學物質變為自己需要的另一種化學物質,上圖為簡單版人類會用到的代謝作用名稱。(點圖放大)圖/wiki

大腸桿菌代謝如此複雜的部分原因在於六十多種生物質建構組成,要做出每一種得需要許多反應和中間產物。此外,大腸桿菌是傑出的倖存者,不只在我們富含養分的腸道,也可以在只有七個小分子能提供化學原料及能量的嚴峻營養沙漠中繁榮滋長。在如此艱困的極小環境中,諸如葡萄糖分子得扛起雙倍重責大任:既是化學原料也是能量來源。從少數幾種成分,大腸桿菌可以製造所需的六十多種建構組成,然後是一整個細胞。

燒煤油、可口可樂和去光水的賽車

還不只如此。你可以從極小的化學環境中移除葡萄糖,用另一個含有碳和能量的分子來源取代,例如甘油(glycerol),大腸桿菌還是可以從這個分子的碳和能量建構身體。接著用醋裡的乙酸(acetic acid)取代甘油,大腸桿菌依然可以建構自己的身體。總之,大腸桿菌可以使用超過八十種不同分子作為唯一能量來源,以及細胞中數十億個碳原子唯一的供應商,其他像是氮、磷等元素也具有同樣的彈性轉換。大腸桿菌就像一輛自我建造、自我增殖、自我修復的賽車,可以靠煤油、可口可樂或是去光水來運轉。

如此算下來大腸菌的能力也實在滿讓人熱血的(?)via giphy

簡單的化學環境對於在實驗室裡研究微生物很方便有用,但在自然界就不是如此了。像土壤或是人類腸道這樣的環境,有數十種持續改變的燃料分子,想獲得能量並從這些分子提取建構素材,每種燃料的化學反應需要有明確的順序,而想要有更好的生活,微生物必須能夠利用所有這些燃料。

頃刻間,一千個反應聽起來也不覺得多了。

今日的生命和它們難以捉摸的祖先還有另一個差異,那就是加速化學反應的催化劑分子。如果腸道缺乏稱為蔗糖酶的酵素作為催化劑,那麼一杯糖水中的蔗糖就得花幾年或幾十年才會分解成葡萄糖和果糖。你可能每天喝幾加侖的糖水最後卻餓死。

如分子機器的「現代」催化劑

類似這樣的反應不再像早期生命靠簡單的含金屬礦物催化劑來加速,現代催化劑可加速反應達一兆倍,讓分子一見面就盡快反應。這樣的分子機器多達幾千部,都是特定胺基酸鏈。

以蔗糖酶為例,是一千八百二十七個胺基酸組成的巨大分子,每個胺基酸至少有十個原子,所以每個蔗糖酶分子總共有快兩萬個原子。相較之下,四十五個原子大的蔗糖顯得很小,就像豌豆與足球,這也解釋了為何酵素被稱為巨分子,尤其相較於它們協助反應的小分子與生物質建構組成。蔗糖酶看似很大,不過許多酵素可都比它大得多。

當蔗糖酶串開始製造時,像顆毛線球般在三維空間捲曲扭轉,兩者差在每顆毛線球都是獨一無二的,但每個蔗糖酶分子都一模一樣。蔗糖酶製造時,會在空中以精準、定型的方式摺疊,更重要的是,摺疊好的蔗糖酶會持續扭轉、搖晃與震動來執行催化任務。想像蔗糖酶是一個自我聚集的奈米機器,因為擺動過快而形狀顯得模糊,用閃電般的速度吸收分子、切開它們,然後吐出產物。

蔗糖酶就像是一個自我聚集的奈米機器,而我們體內可是有無數種這樣的細胞。圖/Mike1024@wikipedia

每個細胞都有數千部奈米機器,每部機器專注執行不同的化學反應,所有複雜的活動都在狹窄的空間發生,生命的分子建構組成塞得比尖峰時段的東京地鐵還要擁擠,很驚人吧!

 

 

本文摘自《生命如何創新:大自然的演化創新力從何而來?》,由馬可孛羅文化出版。

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馬可孛羅文化為台灣「城邦文化出版集團」的一個品牌,成立於1998年,經營的書系多元,包含旅行文學、探險經典、文史、社科、文學小說,以及本土華文作品,期望為全球中文讀者提供一個更開闊、可以縱橫古今、和全世界對話的新閱讀空間。


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揭開人體的基因密碼!——「基因定序」是實現精準醫療的關鍵工具

科技魅癮_96
・2021/11/16 ・1998字 ・閱讀時間約 4 分鐘

為什麼有些人吃不胖,有些人沒抽菸卻得肺癌,有些人只是吃個感冒藥就全身皮膚紅腫發癢?這一切都跟我們的基因有關!無論是想探究生命的起源、物種間的差異,乃至於罹患疾病、用藥的風險,都必須從了解基因密碼著手,而揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。圖/科技魅癮提供

基因定序對人類生命健康的意義

在歷史上,DNA 解碼從 1953 年的華生(James Watson)與克里克(Francis Crick)兩位科學家確立 DNA 的雙螺旋結構,闡述 DNA 是以 4 個鹼基(A、T、C、G)的配對方式來傳遞遺傳訊息,並逐步發展出許多新的研究工具;1990 年,美國政府推動人類基因體計畫,接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入,到了 2003 年,人體基因體密碼全數解碼完成,不僅是人類探索生命的重大里程碑,也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。原本這項計畫預計在 2005 年才能完成,卻因為基因定序技術的突飛猛進,使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展,早期科學家只能測量 DNA 跟 RNA 的結構單位,但無法排序;直到 1977 年,科學家桑格(Frederick Sanger)發明了第一代的基因定序技術,以生物化學的方式,讓 DNA 形成不同長度的片段,以判讀測量物的基因序列,成為日後定序技術的基礎。為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求,出現了次世代定序技術(NGS),將 DNA 打成碎片,並擴增碎片到可偵測的濃度,再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。不僅更快速,且成本更低,讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對,解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤,也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面,儘管目前 NGS 並不能找出全部遺傳性疾病的原因,但對於改善個體健康仍有積極的意義,例如:若透過基因檢測,得知將來罹患糖尿病機率比別人高,就可以透過健康諮詢,改變飲食習慣、生活型態等,降低發病機率。又如癌症基因檢測,可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測:前者可偵測是否有單一基因的變異,導致罹癌風險增加;後者則針對是否有藥物易感性的基因變異,做為臨床用藥的參考,也是目前精準醫療的重要應用項目之一。再者,基因檢測後續的生物資訊分析,包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等,對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。圖/科技魅癮提供

建立屬於臺灣華人的基因庫

每個人的基因背景都不同,而不同族群之間更存在著基因差異,使得歐美國家基因庫的資料,幾乎不能直接應用於亞洲人身上,這也是我國自 2012 年發起「臺灣人體生物資料庫」(Taiwan biobank),希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。而 2018 年起,中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」(TPMI),希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫,促進臺灣民眾常見疾病的研究,並開發專屬華人的基因型鑑定晶片,促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了 20 萬名臺灣人,這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者,超過 99% 是來自中國不同省分的漢族移民人口,其中少數是臺灣原住民。這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫,其中,漢族的全部遺傳變異中,有 21.2% 的人攜帶遺傳疾病的隱性基因;3.1% 的人有癌症易感基因,比一般人罹癌風險更高;87.3% 的人有藥物過敏的基因標誌。這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性,例如:若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型,醫生在開藥時就能使用替代藥物,避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰:個資保護與遺傳諮詢

雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門,但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上,存在著道德倫理的考量,例如:研究用途的資料是否能放在病歷中?個人資料是否受到法規保護?而且技術上各醫院之間的資料如何串流?這些都需要資通訊科技(ICT)產業的協助,而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。對醫院端而言,建議患者做基因檢測是因為出現症狀,希望找到原因,但是如何解釋以及病歷上如何註解,則是另一項重要議題。

從人性觀點來看,在技術更迭演進的同時,對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生?回到了解病因的初衷,在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時,家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等,都是值得深思的議題,也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好,因此,基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統,以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡,將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容,請見「科技魅癮」:https://charmingscitech.pse.is/3q66cw

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《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊,每期都精選1個國際關注的科技議題,邀請1位國內資深學者擔任客座編輯,並訪談多位來自相關領域的科研菁英,探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展,盼可藉此增進國內研發能量。 擋不住的魅力,戒不了的讀癮,盡在《科技魅癮》