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歷經四十億年的演化、和無數爆肝的科學家追尋:大腸桿菌史詩級般的「代謝作用」──《生命如何創新》

馬可孛羅_96
・2018/04/16 ・3365字 ・閱讀時間約 7 分鐘 ・SR值 521 ・七年級

用果汁取代汽油的超級跑車

從第一個輪胎進展到法拉利跑車的速度很快,然而一些生命特徵打從開始到現在三十億年都沒有改變──分子、調控以及代謝仍都是創新的泉源,如同我們在稍後章節將看到的,演化改變除了演化之外的所有事物。早期RNA複製者被複雜蛋白質機器取代,生命學會了不只調控RNA和脂質,還有數千個分子,無數的創新將現代細胞的代謝(法拉利的引擎)轉變成化工技術的奇蹟。

想像一下,傍晚時分駕駛法拉利從晚宴處回家,在一條人跡罕至的公路上沒油了,放眼望去沒有加油站,也沒有任何人可以讓你搭便車。不過沒關係,你打開後車廂,冷藏箱裡有吃剩的食物和飲料,把一罐柳橙汁倒進油箱中,接著是一公升牛奶,再加上一杯葡萄酒,這足以讓你撐到下一個加油站,然後繼續開回家。

現代的代謝引擎就像這樣,可以用許多不同燃料運轉。不只如此,它們還可以把每種燃料當作是製造身體最小分子元件的原料,也就是身體成長、繁殖、復原所需要的部分。彷彿一輛車油箱裡的油料不只是讓引擎運轉,還能臨時修補破掉的輪胎與擋風玻璃。

圖/Alexander Migl@wikipedia

生命的藍圖基礎:DNA>RNA>胺基酸

上述分子元件由一些中心分子組成,我們的身體運用大約六十種生物質建構組成(biomass building block)來建造並修復。最重要的是基因體中四種 DNA 建構組成,這些核苷酸結合了一個醣類、一個磷酸根及四種含氮鹼基(腺嘌呤〔A〕、胞嘧啶〔C〕、鳥糞嘌呤〔G〕、胸腺嘧啶〔T〕)的其中一種。

再來是 RNA 的四種建構組成—RNA 由 DNA 轉錄而來,也與生命息息相關,這些組成是:A、C、G、U(尿嘧啶),其中尿嘧啶與 DNA 建構組成僅僅差在一個氧原子,但在化學上就造成天壤之別。它使得RNA 成為更好的催化劑,DNA則因為較穩定而成為更好的訊息儲藏庫。

然後,由 RNA 轉譯而成的胺基酸串中有二十種建構組成,有些很常見,例如吃完火雞大餐後讓人昏昏欲睡的色胺酸(tryptophan),或是味精(MSG,麩胺酸鈉)中的麩胺酸(glutamic acid)。再加上膜狀袋上的脂質、艱苦時刻需要的儲存能量分子,以及幫助酵素工作的分子等,細胞內含了建造自己的六十種不同建構組成。

經歷四十億年演化的複雜代謝作用

代謝作用的任務(努力取得能量並製造原料)在最近的三十八億年裡都未曾改變過,它的基本性質(化學反應網絡)也沒變,例如蔗糖與水反應分解成更容易消化的葡萄糖和果糖兩種分子。改變的是反應數量,我們最早的祖先只靠少量反應,但現代的代謝就像現代生命一樣複雜多了。

有氧呼吸的第二步驟「檸檬酸循環」,可以淺嘗一下生物體化學代謝的複雜。(點圖放大)圖/wiki

現代的代謝作用是個交錯並高度連結的化學網絡,歷經四十億年創新的產物。畫出來的樣貌就像是標有每一條街道的美國地圖,從最短的住宅區巷弄到完整的州際公路系統。它的核心是古老的檸檬酸循環,如同連接白宮和美國國會大廈的賓夕法尼亞大道。圖三是網絡一隅,線段連接互相反應的不同分子(不同形狀)。想像它是一座小村落的道路圖。參與切開白砂糖的四個分子分別列出來,並用大橢圓圈在一起。但不要把這個視覺輔助當作真實的東西。不只是這個,果糖一共可以參與三十七個反應,而且需要許多其他分子和反應參與現代代謝的運作。

從頭打造任何分子的大腸桿菌

我們花了超過一個世紀時間來找出一共有多少所需的代謝反應。在這段期間,數千名生物學家藉由研究人類腸道的大腸桿菌建構一座代謝反應的知識高塔。塔頂的景色十分壯觀,它所耗費的時間與建造中世紀大教堂差不多。

我們現在知道大腸桿菌的代謝作用是多麼奇妙,超過一千個小分子重新安排自己進入一千三百個代謝反應。而且我們也已經知道,大腸桿菌和許多其他微生物的代謝能力更勝人類—例如蛋白質中的二十種胺基酸,我們身體只能製造十二種,其餘八種必須從食物取得;我們需要十三種維生素,但只能自行合成維生素D和B7(生物素)兩種;大腸桿菌卻都可以從零開始製造出來。

代謝作用簡單來說就是生物體透過催化劑將一種化學物質變為自己需要的另一種化學物質,上圖為簡單版人類會用到的代謝作用名稱。(點圖放大)圖/wiki

大腸桿菌代謝如此複雜的部分原因在於六十多種生物質建構組成,要做出每一種得需要許多反應和中間產物。此外,大腸桿菌是傑出的倖存者,不只在我們富含養分的腸道,也可以在只有七個小分子能提供化學原料及能量的嚴峻營養沙漠中繁榮滋長。在如此艱困的極小環境中,諸如葡萄糖分子得扛起雙倍重責大任:既是化學原料也是能量來源。從少數幾種成分,大腸桿菌可以製造所需的六十多種建構組成,然後是一整個細胞。

燒煤油、可口可樂和去光水的賽車

還不只如此。你可以從極小的化學環境中移除葡萄糖,用另一個含有碳和能量的分子來源取代,例如甘油(glycerol),大腸桿菌還是可以從這個分子的碳和能量建構身體。接著用醋裡的乙酸(acetic acid)取代甘油,大腸桿菌依然可以建構自己的身體。總之,大腸桿菌可以使用超過八十種不同分子作為唯一能量來源,以及細胞中數十億個碳原子唯一的供應商,其他像是氮、磷等元素也具有同樣的彈性轉換。大腸桿菌就像一輛自我建造、自我增殖、自我修復的賽車,可以靠煤油、可口可樂或是去光水來運轉。

如此算下來大腸菌的能力也實在滿讓人熱血的(?)via giphy

簡單的化學環境對於在實驗室裡研究微生物很方便有用,但在自然界就不是如此了。像土壤或是人類腸道這樣的環境,有數十種持續改變的燃料分子,想獲得能量並從這些分子提取建構素材,每種燃料的化學反應需要有明確的順序,而想要有更好的生活,微生物必須能夠利用所有這些燃料。

頃刻間,一千個反應聽起來也不覺得多了。

今日的生命和它們難以捉摸的祖先還有另一個差異,那就是加速化學反應的催化劑分子。如果腸道缺乏稱為蔗糖酶的酵素作為催化劑,那麼一杯糖水中的蔗糖就得花幾年或幾十年才會分解成葡萄糖和果糖。你可能每天喝幾加侖的糖水最後卻餓死。

如分子機器的「現代」催化劑

類似這樣的反應不再像早期生命靠簡單的含金屬礦物催化劑來加速,現代催化劑可加速反應達一兆倍,讓分子一見面就盡快反應。這樣的分子機器多達幾千部,都是特定胺基酸鏈。

以蔗糖酶為例,是一千八百二十七個胺基酸組成的巨大分子,每個胺基酸至少有十個原子,所以每個蔗糖酶分子總共有快兩萬個原子。相較之下,四十五個原子大的蔗糖顯得很小,就像豌豆與足球,這也解釋了為何酵素被稱為巨分子,尤其相較於它們協助反應的小分子與生物質建構組成。蔗糖酶看似很大,不過許多酵素可都比它大得多。

當蔗糖酶串開始製造時,像顆毛線球般在三維空間捲曲扭轉,兩者差在每顆毛線球都是獨一無二的,但每個蔗糖酶分子都一模一樣。蔗糖酶製造時,會在空中以精準、定型的方式摺疊,更重要的是,摺疊好的蔗糖酶會持續扭轉、搖晃與震動來執行催化任務。想像蔗糖酶是一個自我聚集的奈米機器,因為擺動過快而形狀顯得模糊,用閃電般的速度吸收分子、切開它們,然後吐出產物。

蔗糖酶就像是一個自我聚集的奈米機器,而我們體內可是有無數種這樣的細胞。圖/Mike1024@wikipedia

每個細胞都有數千部奈米機器,每部機器專注執行不同的化學反應,所有複雜的活動都在狹窄的空間發生,生命的分子建構組成塞得比尖峰時段的東京地鐵還要擁擠,很驚人吧!

 

 

本文摘自《生命如何創新:大自然的演化創新力從何而來?》,由馬可孛羅文化出版。

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馬可孛羅_96
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馬可孛羅文化為台灣「城邦文化出版集團」的一個品牌,成立於1998年,經營的書系多元,包含旅行文學、探險經典、文史、社科、文學小說,以及本土華文作品,期望為全球中文讀者提供一個更開闊、可以縱橫古今、和全世界對話的新閱讀空間。

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天選之人!為什麼地球上只有我們是高智慧生命體?——《人類的旅程》
商業周刊
・2022/10/21 ・2959字 ・閱讀時間約 6 分鐘

人類最早的足跡

爬著蜿蜒的山路,前往位於現代以色列的迦密山洞穴,不難想像史前時代這一帶的壯麗環境。

地中海型氣候應是四季宜人,氣溫只會小幅變動。附近青翠的山谷裡,穿山越嶺曲折流過的溪流,應是飲用水的來源。山脈旁的森林應適合狩獵鹿、瞪羚、犀牛、野豬。再向外,在毗連狹長海岸平原及撒馬利亞山脈的開闊荒野地帶,應生長著史前品種的穀物及果樹。四周的溫暖氣候、多樣性生態及生食材料,應使迦密山洞穴成為萬千年來,無數狩獵採集族群的理想家園。

這些古代洞穴,如今是聯合國教科文組織(UNESCO)的人類演化世界遺產,從中挖掘出的遺物確實證明,在數十萬年間,這裡曾有一連串史前人類棲息地,同時智人與尼安德塔人(Neanderthals,譯注:遺跡最早在德國尼安德河谷被發現的史前人類)可能曾經相遇,引人遐思。

1920 年查爾斯.R.奈特( Charles R. Knight )所畫的,想像中的史前人類。 圖/wikimedia

在此地和世上其他遺址的考古發現,顯示遠古及早期現代人類,是緩慢但持續學會新技能,善於用火,打造出越來越精細的刀刃、手斧、黑燧石及石灰石工具,也創作藝術作品。這些文化與技術進步,逐漸成為人類特徵,使我們有別於其他物種,而關鍵的推力之一,是人類腦部的進化。

人腦為什麼能發展得如此特別?

人類的腦部非比尋常:容量大且經壓縮,比所有其他物種的腦部都複雜。人腦的大小在過去六百萬年裡長大三倍,這種變化大都發生於二十至八十萬年前,以智人出現前為主。

在人類歷史的長河中,人腦的能力為何能擴展到如此強大?答案乍看之下或許不言而喻:頭腦發達顯然使人類可以達到地球上沒有其他生物辦得到的安全與繁榮水準。然而,事實真相要錯綜複雜得多。要是像人腦那樣的腦部,真的如此明確有益於生存,那其他物種經過數十億年演化,為何未發展出類似的腦部?

我們暫且來看看其間的差別。以眼部為例,它是沿幾條演化路徑獨立發展。有脊椎動物(兩棲類、鳥類、魚類、哺乳類、爬蟲類)的眼部,頭足類動物(烏賊、章魚、墨魚)的眼部,還有較簡單形式:單眼,見於蜜蜂、蜘蛛、水母、海星等無脊椎動物。這種現象稱為趨同演化(convergent evolution),就是不同物種各自演化出相似的特徵,而非來自共同祖先的既有特徵。眼部之外的例子不勝枚舉,像是昆蟲、鳥類、蝙蝠都有翅膀,魚類(鯊魚)與海生哺乳類(海豚)為適應水下生活而體形類似。

顯然不同物種是各自發展而獲得近似的有利特徵,但是能夠創作文學、哲學、藝術傑作,或發明耕犁、輪子、指南針、印刷機、蒸汽引擎、電報、飛機、網際網路的頭腦,卻是例外。這種頭腦只演化過一次,在人體上。

人腦隨著演化發展與進化。圖/pixabay

這麼強大的腦部,具有明顯的優勢,為何在自然界絕無僅有?

這個謎題的解答,有部分要歸咎於腦部的兩大缺點。一來人腦需消耗龐大能量。它只占人體二%的重量,卻要消耗二○%的能量。其次人腦很大,使新生兒頭部很難通過產道。因此比其他動物的腦部,人腦更壓縮或更「褶皺」,並且人類嬰兒出生時,腦子只有「半熟」,需要好多年的微調才能成熟。

所以人類嬰兒無生活能力:許多動物的幼兒出生後不久就會走路,也很快就能自己覓食,人類卻需要兩年時間才能穩穩地走路,至於物質上自給自足,還要很多年。既然有這些缺點,那當初是什麼因素導致人腦的發展?

研究者曾認為,或許有數種力量共同促成這一過程。

生態假說(ecological hypothesis)主張,人腦是出於人類暴露在環境挑戰下而進化。當氣候起伏不定,附近動物的數量隨之增減,腦部較發達的史前人類更能夠找到新的食物來源,設計捕獵採集策略,發展烹煮及儲存技術,使他們在棲息地生態條件不斷變動下依舊能夠生存並興旺。

反之,社會假說(social hypothesis)主張,在複雜的社會結構中日益需要合作、競爭、交易,這促成更精進的腦部,才更有能力去理解他人的動機,預期他人的反應,於是成為演化優勢。同理,能夠說服、操弄、恭維、敘述、娛人,這些都有利於個人社會地位,也有它本身的好處:刺激大腦發展及說話、論述能力。

文化假說(cultural hypothesis)則強調人類吸收及儲存資訊的能力,使資訊能夠代代相傳。依此觀點,人腦的獨特優勢之一是能夠有效率地學習他人經驗,養成有利的習慣與偏好,不必仰賴緩慢許多的生物適應過程,即可促進在各種環境下存活。換言之,人類嬰兒雖然身體上無能為力,但是頭腦裡備有獨特的學習能力,包括能夠領會及保留,曾幫助祖先存活、也將協助後代興盛的行為規範,那就是文化。

另一種可能進一步推動腦部發展的機制,是性選擇(sexual selection)。即使對腦部本身沒有明顯的演化優勢,但人類也許形成了對頭腦較發達的配偶的偏好。這些先進的頭腦或許具有對保護及養育子女很重要的隱形特質,有意找這種配偶的人,從可辨認的特徵像是智慧、口才、思慮敏捷或幽默感,能夠推斷出這些特質。

科技進步下越來越聰明的大腦!

人類獨有的進步以人腦進化為主要推力,尤其在於它有助於帶來技術進步:以日益精進的方式,把周遭自然物質及資源轉為我們所用。技術進步又塑造繼起的演化過程,使人類得以更成功的適應不斷變動的環境,從而進一步推動新科技及加以利用。這種重複且具強化作用的機制引導著科技加速向前邁進。

隨著技術進步大腦也更快速發展。圖/pixabay

尤其有人主張,越來越熟諳用火的早期人類開始烹煮食物,因而減少咀嚼和消化所需的能量,以致熱量充裕,並空出原本由顎骨和肌肉占據的頭顱空間,更加刺激腦部成長。這種良性循環或許促進烹飪技術更多創新,繼而又使腦部進一步成長。

不過腦部並非人類與其他哺乳類唯一有別的器官。人的手也是其一。與腦合作的雙手,也在一定程度上為回應技術而演化,尤其受益於製作及使用狩獵工具、針、烹飪器皿。

特別當人類長於雕刻石頭、製作木矛等技術時,能夠強力使用並正確加以改良的人,存活的可能性就增加。擅長狩獵的人能夠更可靠地養家活口,扶養更多子女長大成人。相關技能的世代傳承,使人口中能幹的獵人比例增加。再來,進一步創新的好處,如更堅硬的矛和後來更強的弓、更尖的箭等,又提高狩獵技藝的演進優勢。

類似性質的正面回饋循環,見於整個人類歷史:環境變遷與技術創新,促進人口成長,引發人類去適應變化中的棲息地和新工具,這些適應增強人類操縱環境、創造新技術的能力。在後面會看到,這種循環是理解人類歷程,解開成長謎團的關鍵。

———本書摘自《人類的旅程》,2022 年 10 月,商業周刊,未經同意請勿轉載

商業周刊
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【2022 年諾貝爾生理或醫學奬】復現尼安德塔人消逝的 DNA,也映襯我們何以為人
寒波_96
・2022/10/06 ・8169字 ・閱讀時間約 17 分鐘

人對自身歷史的好奇歷久彌新。最近十年古代 DNA 研究大行其道,光是發表於 Cell、Nature、Science 的論文就多到要辛苦讀完,加上其他期刊更是眼花撩亂。「古代遺傳學」的衝擊毋庸置疑,開創者帕波(Svante Pääbo)足以名列歷史偉人;然而,得知 2022 年諾貝爾生理或醫學獎由他一人獨得 ,還是令人吃驚——諾貝爾獎竟然會頒給人類演化學家?

諾貝爾獎有物理獎、有化學獎,但是沒有生物學獎,而是「生理或醫學獎」。帕波獲獎的理由是:「發現滅絕人類的基因組以及研究人類演化」。乍看和生理或醫學沒有關係,深入思考……好像還真的沒有什麼關係。

偷用強者我朋友的感想:「應該就是選厲害的。第一個和生理或醫學無關的生理或醫學獎得主,聽起來滿屌的」。

帕波直接的貢獻非常明確,在他的努力下,重現消失數萬年的尼安德塔人(Neanderthal)基因組。他為什麼想要這樣做,過程中經歷什麼困難,發現又有什麼意義呢?

喜愛古埃及的演化遺傳學家

帕波公元 1955 年在瑞典出生,獲獎時 67 歲。他從小對古埃及有興趣,大學時選擇醫學仍不忘古埃及,但是一生都在追求新奇的帕波,嫌埃及研究的步調太慢,後來走上科學研究之路。1980 年代初博士班時期,他使用當時最高端的分子生物學手段探討免疫學,成果發表於 Cell 等頂尖期刊,可謂免疫學界的頂級新秀。

然而,他始終無法忘情逝去的世界。1984 年美國的科學家獲得斑驢的 DNA 片段,轟動一時。斑驢已經滅絕一百年,能夠由其遺骸取得古代 DNA,令博士生帕波大為震撼。他很快決定結合自己的專業與興趣,嘗試由古埃及木乃伊取得 DNA,並且獨立將結果發表於 Nature 期刊。

古代 DNA。圖/取自 參考資料 1

博士畢業後,帕波義無反顧地轉換領域,遠渡美國追隨加州柏克萊大學的威爾森(Allan Wilson)。威爾森在 1970 年代便開始探討分子演化,後來又根據不同人類族群間粒線體 DNA 的差異,估計非洲以外的人群,分家只有幾萬年,支持智人出非洲說。

帕波正式投入相關研究後意識到,從古代樣本取樣 DNA 的汙染問題相當嚴重。這邊「汙染」的意思是,並非抓到樣本內真正的古代 DNA 目標,而是周圍環境、實驗操作者等來源的 DNA;包括他自己之前的木乃伊 DNA,很可能也不是真正的古代 DNA。另一大問題是,生物去世後 DNA 便會開始崩潰,經歷成千上萬年後,樣本中即使仍有少量遺傳物質殘存,含量也相當有限。

帕波投入不少心血改善問題。例如那時新發明的 PCR 能精確並大量複製 DNA,他馬上用於自己的題目(更早前是利用細菌,細菌繁殖時順便生產 DNA)。多年嘗試後,他決定放棄埃及木乃伊(埃及木乃伊的基因組在 2017 年成功),改以遺傳與智人差異較大的尼安德塔人為研究對象。

取得數萬年前尼安德塔人的 DNA

根據現有的證據,尼安德塔人是距今約 4 萬到 40 多萬年前的古人類。確認為尼安德塔人的第一件化石,於 1856 年在德國的尼安德谷發現,並以此得名(之前 2 次更早出土化石卻都沒有意識到)。這是我們所知第一種,不是智人的古代人類(hominin)。

對於古人類化石,一百多年來都是由考古與型態分析。帕波帶著遺傳學工具投入,不但增進考古和古人類學的知識,也拓展了遺傳學的領域。他後來前往德國的慕尼黑大學,幾年後又被挖角到馬克斯普朗克研究所,領導萊比錫新成立的人類演化部門,多年來培養出整個世代的科學家,也改變我們對人類演化的認知。

不同個體的粒線體 DNA 之間差異,智人與黑猩猩最多,智人與智人最少,智人與尼安德塔人介於期間。圖/取自 參考資料 2

帕波在 1996 年首度取得尼安德塔人的 DNA 片段,來自粒線體。他為了確認結果,邀請一位美國小女生重複實驗,驗證無誤,她就是後來也成為一方之霸的史東(Anne Stone)。比較這段長度 105 個核苷酸的片段,尼安德塔人與智人間的差異,明顯超過智人與智人。

然而,粒線體只有 16500 個核苷酸,絕大部分遺傳訊息其實藏在細胞核的染色體中。想認識尼安德塔人的遺傳全貌,非得重現細胞核的基因組。

可是一個細胞內有數百套粒線體,只有 2 套基因組,因此粒線體 DNA 的含量為細胞核數百倍;而且染色體合計超過 30 億個核苷酸,數量無比龐大。可以說,細胞核基因組可供取材的 DNA 量少,需要復原的訊息又多,比粒線體更難好幾個次元。

方法學與時俱進:從 PCR 到次世代定序

一開始,帕波與合作者使用 PCR,但是帕波知道這是死路一條。取樣 DNA 會破壞材料,尼安德塔人的化石有限;PCR 一次又只能復原幾百核苷酸,要完成 30 億的目標遙遙無期。

帕波持續努力克服難關。2000 年人類基因組首度問世,採取「霰彈槍」定序法,大幅提升效率;也就是將 DNA 序列都打碎,一次定序一大堆片段,再由電腦程式拼湊。帕波因此和 454 生命科學公司合作,改用新的次世代定序法,偵測化石中的古代 DNA。2006 年發表的論文可謂里程碑,報告次世代定序得知的 100 萬個尼安德塔人核苷酸,足以進行一些基因體學的分析。

帕波當時在美國的合作者魯賓(Edward Rubin)持續使用 PCR,雙方分歧愈來愈大,終於分道揚鑣。所以很可惜地,2010 年尼安德塔人基因組論文發表時,魯賓沒有參與到最後。這是人類史上第一次,取得滅絕生物大致完整的基因組,也是帕波獲頒諾貝爾獎的直接理由。

帕波戰隊。圖/取自 The Neandertal Genome Project

鐵證:尼安德塔人與智人有過遺傳交流

這份拼湊多位尼安德塔人的基因組,儘管品質不佳,卻足以解答一個問題:尼安德塔人與智人有過混血嗎?答案是有,卻和本來想的不一樣。尼安德塔人沒有長居非洲,主要住在歐洲、西南亞、中亞,也就是歐亞大陸的西部。假如與智人有過混血,歐洲人應該最明顯。結果並非如此。

帕波的組隊能力無與倫比,他廣邀各領域的菁英參與計畫,不只取得 DNA 資料,也陸續研發許多分析資料的手法,其中以哈佛大學的瑞克(David Reich)最出名。

分析得知,非洲以外,歐洲、東亞、大洋洲的人,基因組都有 1% 到 4% 能追溯到尼安德塔人(後來修正為 2% 左右)。所以雙方傳承至今的混血,發生在智人離開非洲以後,又向各地分家以前;並非尼安德塔人主要活動的歐洲。

首度由 DNA 定義古代新人類:丹尼索瓦人

復原古代基因組的工作相當困難,不過引進次世代定序後,從不可能的任務降級為難題,尼安德塔人重出江湖變成時間問題。出乎意料,同樣在 2010 年,帕波戰隊又發表另外 2 篇論文,描述一種前所未知的古人類:丹尼索瓦人(Denisovan)。不是藉由化石,而是首度由 DNA 得知新的古代人種。

根據細胞核基因組,尼安德塔人、丹尼索瓦人的親戚關係最近,智人比較遠,三群人類間有過多次遺傳交流。圖/取自 參考資料 1

丹尼索瓦人得名於出土化石的遺址(地名來自古時候當地隱士的名字),位於西伯利亞南部的阿爾泰地區,算是中亞。帕波對這兒並不陌生,之前俄羅斯科學家在這裡發現過尼安德塔人化石,而且由於乾燥與寒冷,預計化石中的古代 DNA 保存狀況應該不錯。

帕波戰隊對丹尼索瓦洞穴中的一件小指碎骨定序,首先拼裝出粒線體,驚訝地察覺到這不是智人,卻也不是尼安德塔人,接下來的細胞核基因組重複證實此事。它們變成前後 2 篇論文,帕波出名的不喜歡物種爭論,不使用學名,所以直稱其為「丹尼索瓦人」。

還有幾顆丹尼索瓦洞穴出土的牙齒也尋獲粒線體,而且這些臼齒特別大,型態前所未見。奇妙的是,丹尼索瓦人粒線體、基因組的遺傳史不一樣;和智人、尼安德塔人相比,尼安德塔人的粒線體比較接近智人,細胞核基因組卻比較接近丹尼索瓦人。

這反映古代人類群體間的遺傳交流相當複雜,不只是智人、尼安德塔人,也不只有過一次。後來又在丹尼索瓦洞穴發現一位爸爸是丹尼索瓦人、媽媽是尼安德塔人的混血少女,更是支持不同人群遺傳交流的直接證據。

遠觀丹尼索瓦洞穴。圖/取自論文〈Age estimates for hominin fossils and the onset of the Upper Palaeolithic at Denisova Cave〉的 Supplementary information

回溯分歧又交織的人類演化史

重現第一個尼安德塔人基因組後,帕波戰隊持續改進定序與分析的技術,也獲得更多樣本,深入不同族群的分家年代、彼此間的混血比例等問題,新知識不斷推陳出新。

丹尼索瓦人方面,如今仍無法確認他們的活動範圍,不過很可能是歐亞大陸偏東部的廣大地區。一如尼安德塔人,丹尼索瓦人也與智人有過遺傳交流。

最初估計某些大洋洲人配備 4% 到 6% 的丹尼索瓦人血緣,後來修正為 2% 左右(不同方法估計的結果不一樣,總之和尼安德塔血緣差不多)。不同智人具備丹尼索瓦 DNA 的比例差異頗大,某些大洋洲人之外,東亞族群也具備些許,歐亞大陸西部的人卻幾乎沒有。

到帕波獲得諾貝爾獎為止,古代 DNA 最早的紀錄是超過一百萬年的西伯利亞古代象。圖/最早古代 DNA,超過一百萬年的西伯利亞象

至今年代最古早的人類 DNA,來自西班牙的胡瑟裂谷(Sima de los Huesos),距今 43 萬年左右(最早的是超過一百萬年的古代象,由受到帕波啟發的其餘團隊發表)。根據 DNA 特徵,胡瑟裂谷人的細胞核基因組更接近尼安德塔人,可以視作初期的尼安德塔人族群。然而,他們的粒線體卻更像丹尼索瓦人。

帕波開發的研究方法,不只針對消逝的智人近親,也能用於古代智人與其他生物,累積一批數萬年前智人的基因組。釐清近期的混血事件外,還能探討不同人群當初分家的時期。估計尼安德塔人、丹尼索瓦人約在 40 多萬年前分家,他們和智人的共同祖先,又能追溯到距今 50 到 80 萬年的範圍。

智人何以為智人?遠古血脈的傳承,磨合,新適應

消逝幾萬年的尼安德塔人、丹尼索瓦人,皆為智人的極近親。由於數萬年前的遺傳交流,仍有一部分近親血脈流傳於智人的體內。這些血脈經過數萬年,早已融入成為我們的一部分。

人,人,人,人呀。圖/取自 參考資料 2

智人的某些基因與基因調控,受到遠古混血影響。最出名的案例,莫過於青藏高原族群(圖博人或藏人)的 EPAS1 基因繼承自丹尼索瓦人,比智人版本的基因更有利於適應缺氧。另外也觀察到許多案例,與免疫、代謝等功能有關。

近年 COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)席捲世界,觀察到感染者的症狀輕重受到遺傳差異影響;其中至少兩處 DNA 片段,一處會增加、另一處降低住院的機率,都可以追溯到尼安德塔人的遠古混血。

非洲外每個人都有 1% 到 2% 血緣來自尼安德塔人,不同人遺傳到的片段不一樣。將不同智人個體的片段拼起來,大概能湊出 40% 尼安德塔人基因組(不同算法有不同結果),也就是說,當初進入智人族群的尼安德塔 DNA 變異,不少已經失傳。

失傳可能是機率問題,某一段 DNA 剛好沒有智人繼承。但是也可能是由於尼安德塔 DNA 變異,對智人有害或是遺傳不相容,而被天擇淘汰。遺傳重組之故,智人基因組上每個位置,繼承到尼安德塔變異的機率應該差不多;可是相比於體染色體,X 染色體的比例卻明顯偏低;這意謂智人的 X 染色體,不適合換上尼安德塔版本。

例如 2022 年發表的論文,比較 TKTL1 基因上的差異對智人、尼安德塔人神經發育的影響。圖/取自〈Human TKTL1 implies greater neurogenesis in frontal neocortex of modern humans than Neanderthals

智人之所以異於非人者幾希?藉由比較智人的極近親尼安德塔人,能深入思考這個大哉問。是哪些遺傳改變讓智人誕生,後來又衍生出什麼不可取代的遺傳特色?另一方面也能反思,某些我們以為專屬智人的特色,其實並非智人的專利。

分析遺傳序列,畢竟只是鍵盤辦案,一向雄心壯志的帕波,當然想要更進一步解答疑惑。比方說,尼安德塔人、智人間某處 DNA 差異對神經發育有什麼影響?體外培養細胞、模擬器官發育的新穎技術,如今也被帕波引進人類演化學的領域。

瑞典與愛沙尼亞之子,德國製造,替人類做出卓越貢獻的人

回顧完帕波到得獎時的精彩成就,他的工作與生理或醫學有哪些關係,各位讀者可以自行判斷。我還是覺得沒什麼直接關係,如遠古混血影響病毒感染的重症機率這種事,那些 DNA 變異最初是否源自尼安德塔人,其實無關緊要。不過多少還是有些影響,像是為了研究古代基因組而研發出的基因體學分析方法,應該也能用於生醫領域。

《尋找失落的基因組》台灣翻譯本。

帕波 2014 年時發表回憶錄《尋找失落的基因組》,自爆許多內幕。台灣的翻譯出過兩版,可惜目前絕版了。我在 2015 年、2019 年各寫過一篇介紹。書中有許多值得玩味之處,不同讀者會看到不同重點,有興趣可以找來閱讀,看看有什麼啟發。

主題是諾貝爾獎就不能不提,帕波得獎也讓諾貝爾新添一組父子檔,他的爸爸伯格斯特龍(Sune Karl Bergström)是 1982 年生理或醫學獎得主。為什麼父子不同姓?因為他是隨母姓的私生子,父子間非常不熟。

他的媽媽卡琳.帕波(Karin Pääbo)是愛沙尼亞移民瑞典的化學家,2007 年去世前曾在訪問提及,她兒子在 13、14 歲時從埃及旅遊回來,對科學產生興趣。帕波獲頒諾貝爾獎後受訪提到,可惜媽媽已經去世,無法與她分享榮耀。移民異國討生活的單親媽媽,能夠養育出得到諾貝爾獎的兒子,也可謂偉大成就。

人類演化的議題弘大淵博,但是究其根本,依然要回歸到一代一代的傳承。每個人都無比渺小,卻也是全人類中的一份子,親身參與其中。諾貝爾生理或醫學獎 2022 年的頒獎選擇,乍看突兀,仔細思索卻頗有深意。帕波的研究也許很不生理或醫學,卻再度強化諾貝爾奬設立的精神:「獎勵替人類做出卓越貢獻的人」。

  • 帕波得獎後接受電話訪問:

延伸閱讀

參考資料

  1. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  2. Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2022. Wed. 5 Oct 2022.
  3. Geneticist who unmasked lives of ancient humans wins medicine Nobel
  4. Ancient DNA pioneer Svante Pääbo wins Nobel Prize in Physiology or Medicine
  5. Nature 論文蒐集「Nobel Prize in Physiology or Medicine 2022
  6. Estonian descendant Svante Pääbo awarded Nobel prize

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
174 篇文章 ・ 664 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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另外一個你可能存在嗎?從宇宙誕生到現在,你的存在需要經過一千兆個「偶然」——《宇宙大哉問》
天下文化_96
・2022/09/23 ・3064字 ・閱讀時間約 6 分鐘

  • 作者/豪爾赫.陳、丹尼爾.懷森
  • 譯者/徐士傑、葉尚倫

還有另一個你嗎?

如果世界上某個地方有另一個版本的你,會不會很奇怪?

這是什麼科幻劇情?圖/天下文化提供

你們兩個之間有很多共通點,喜歡吃的水果(香蕉)、不喜歡吃的水果(桃子)、擁有同樣的技能(製作香蕉冰沙)和相同的缺點(香蕉冰沙吃了停不下來)、同樣的記憶、幽默感以及個性。當你知道有其他版本的你存在時,你會覺得很怪異嗎?你會想與他們會面嗎?

想像一下更詭異的情況:有個人幾乎和你完全一模一樣,僅稍稍有些不同。如果這個人比你更好呢?也許他做的水果冰沙更加美味,或者生活的方式更有意義。或者,這個人比較沒有才華,但是比較卑鄙,就像是邪惡的分身呢?

假如有幸能見到另一個你,或許你可以發現自己的更多可能。圖/天下文化提供

這有可能嗎?

雖然讓人難以想像,但物理學家不能排除另一個你存在的可能性。事實上,物理學家不只認為另一個你是可能存在的,甚至認為另一個你存在的可能性更高。也就是說,就在此刻,當你讀到這篇文章時,可能有另一個你正在某個地方,穿著和你一樣的衣服,以相同的方式坐著,甚至讀著同樣的一本書(好吧,也許是稍微有趣的版本)。

搞不好另一個你也正在看這篇文章喔!圖/天下文化提供

要瞭解另一個你存在的意義及可能性,我們得先考慮你的存在有多麼獨特。

你存在的機率

乍看之下,世界上有另一個與你毫無二致的人,機率好像是微乎其微。畢竟,想像一下,為了讓宇宙創造你,有多少事情必須發生,而且要環環相扣,缺一不可。

超新星必須在氣體和塵埃雲附近爆炸,藉著震動造成引力崩坍,形成我們的太陽和太陽系。這些塵埃中的一小塊(不到萬分之一)必須聚集在一起形成行星,並與太陽保持合適的距離,這樣水就不會結冰或變成蒸汽。生命一定要開始,恐龍必須滅絕,人類不得不演化,羅馬帝國必須崩潰,而你的祖先必須逃過黑死病。然後,你的父母必須相遇並且喜歡上了彼此。你的母親務必在正確時間排卵。在與數十億顆精子的馬拉松游泳賽中,帶有你一半基因的精子必須衝刺獲勝。單單是讓你誕生,就需要這一連串事件。

宇宙必須經歷一連串事件,才會有現在的你。圖/天下文化提供

想一想你在生活中做出的所有決定,使你成為今日的你。你有沒有吃很多香蕉。你有沒有遇到那個重要的朋友。你那時候決定待在家裡,否則會被水果推車碾過。不知何故你發現了這本關於宇宙的蠢書,並決定閱讀它。所有的一切,都從四十五億年前開始,導致了你此時此刻在這裡存在。

假如所有事情以完全相同方式再次發生,從而造就另一個你的機會有多大?這似乎不太可能,對吧?

也許不是喔!讓我們回溯所有導致你出現的隨機事件、決定和時刻,並試著計算機率是多少。

讓我們從今天開始算起:你醒來後做了多少決定呢?你可能決定怎樣起床,穿什麼衣服,吃什麼早餐。即使是看起來很小的決定,也可能改變你的人生歷程。例如,你選擇穿有香蕉圖案的襯衫或者是領帶,可能影響你未來的配偶有沒有注意到你。

讓我們假設,你每分鐘大約會做出一兩個可能改變人生的決定;這聽起來好像很有壓力,但如果你贊同量子物理學和混沌理論,數字應該會更高。假設每分鐘只有幾個決定,那麼你每天就要做出數千個重要決定,每年就高達約一百萬個。如果你超過二十歲,人生到目前為止,就已經做出超過兩千萬個決定,才會有今日的你。

接下來,假設你做的每個決定只有兩種可能,例如 A 或 B,或者香蕉和桃子。好啦,我知道通常要選擇的項目很多(譬如,早餐店的菜單選項多不勝數),但讓我們簡化問題。要計算那兩千萬次決定而成為你的可能性,你必須取 2 的兩千萬次方,即 220,000,000

如果你超過二十歲,人生到目前為止,就已經做出超過兩千萬個決定,才會有今日的你。圖/天下文化提供

為什麼?因為每做一次決定就會讓可能的數目加倍。舉例來說,你必須選擇從哪邊(左邊或右邊)下床、早餐吃什麼水果(香蕉或桃子),以及上班搭什麼交通工具(火車或公車),總共就有 2×2×2(或 23)種開啟一日行程的方式。你從左邊下床、吃香蕉並坐公車的機率是 23 分之一,或說 8 分之一。

因此,如果你在生活中做出兩千萬個 A 或 B 的決定,那就意味你的生活可能有 220,000,000 種不同的結果。這真是一個驚人的數字,是吧!但我們才剛開始暖身而已!

我們還必須考慮你的出生機率,包含你父母做決定的可能結果。如果將你父母的決定算進來,就必須再加上四千萬個決定(你父母各兩千萬個)。再加上你四個祖父母,還有八千萬個。曾祖父母呢?還有一億六千萬個。你瞭解了嗎?每回推一個世代,祖先數量就增加一倍,影響你出生的決定數量也跟著加倍。人類已經在地球上生活了至少三萬年,或許可換算為大約一千五百個世代。若將你所有祖先全部考慮進來,可能的數量會更龐大。

如果再將你父母的決定算進來,就必須再加上四千萬個決定。圖/天下文化提供

其實,真要計算起來實際情況更加複雜,如果回溯得夠遠,你會發現親戚之間盤根錯節的關係,同一個人可能在你的家譜中重複出現,除了引發令人尷尬的話題之外,也讓數學計算變得更加複雜。為簡單起見,我們假設你每代只受到兩個人的影響。這仍然有 1,500 代× 2 人× 2,000 萬個決定= 600 億個決定。及至目前為止,你發生的機率是 260,000,000,000 分之一。

只算到這裡就夠了嗎?讓我們考慮人類史前歷史並回溯到數十億年前最小微生物演化之時。在大約三十五億年前,地球上的生命開始孕育。如果你不得不製作年代如此久遠的家譜,就會發現祖先主要是微生物和簡單植物。他們大概無法做出有意識的決定,但仍會遭受到隨機事件影響,諸如風如何吹動,陽光是否照耀,天降甘霖與否等等。

假設你的微生物祖先每天至少受到一個隨機事件影響,每個隨機事件也有兩種可能結果(例如,一塊石頭是否砸落在你的微生物祖先身上)。這意味我們必須將另外一兆(1,000,000,000,000)個決定事件添加到我們的機率中。

現在,讓我們回到四十五億年前太陽系剛形成的時候,找到你的構成原子之前所在的恆星或行星,然後再一路回到一百四十億年前的大霹靂。讓我們做個超級的低估,假設在那些日子裡,每天都發生了一件可能影響你來到人世的重要大事。直到今日,大約有一千兆個關鍵事件,你存在的機率陡然劇降到約21,000,000,000,000,000 分之一。

總而言之,你存在的機率大概是 2 的 1000 兆次方分之一。圖/天下文化提供

——本文摘自《宇宙大哉問:20個困惑人類的問題與解答》,2022 年 8 月,天下文化,未經同意請勿轉載。

天下文化_96
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