艾爾頓誕辰 │ 科學史上的今天：3/29

本文與  益福生醫 合作，泛科學企劃執行

昨晚，你又在床上翻來覆去、無法入眠了嗎？這或許是現代社會最普遍的深夜共鳴。儘管換了昂貴的乳膠枕、拉上百分之百遮光的窗簾，甚至在腦海中數了幾百隻羊，大腦的那個「睡眠開關」卻彷彿生鏽般卡住。這種渴望休息卻睡不著的過程，讓失眠成了一場耗損身心的極限馬拉松 。

皮質醇：你體內那位「永不熄滅」的深夜警報器

要理解失眠，我們得先認識身體的一套精密防衛系統：下視丘-垂體-腎上腺軸（HPA axis） 。這套系統原本是演化給我們的禮物，讓我們在面對劍齒虎或突如其來的危險時，能迅速進入「戰鬥或快逃」的備戰狀態。當這套系統啟動，腎上腺就會分泌皮質醇 (壓力荷爾蒙)，這種荷爾蒙能調動能量、提高警覺性，讓我們在危機中保持清醒 。

然而，現代人的「劍齒虎」不再是野獸，而是無止盡的專案進度、電子郵件與職場競爭。對於長期處於高壓或高強度工作環境的人們來說，身體的警報系統可能處於一種「切換不掉」的狀態。

在理想的狀態下，人類的生理時鐘像是一場精確的接力賽。入夜後，身體會進入「修復模式」，此時壓力荷爾蒙「皮質醇」的濃度應該降至最低點，讓「睡眠荷爾蒙」褪黑激素（Melatonin）接棒主導。褪黑激素不僅負責傳遞「天黑了」的訊號，它還能抑制腦中負責維持清醒的食慾素（Orexin）神經元，幫助大腦順利關閉覺醒開關。

然而，當壓力介入時，這場接力賽就會變成跑不完的馬拉松賽。研究指出，長期的高壓環境會導致 HPA 軸過度活化，使得夜間皮質醇異常分泌。這不僅會抑制褪黑激素的分泌，更會讓食慾素在深夜裡持續活化，強迫大腦維持在「高覺醒狀態（Hyperarousal）」。 這種令人崩潰的狀態就是，明明你已經累到不行，但大腦卻像停不下來的發電機！

長期的睡眠不足會導致體內促發炎細胞激素上升，而發炎反應又會進一步活化 HPA 軸，分泌更多皮質醇來試圖消炎，高濃度的皮質醇會進一步干擾深層睡眠與快速動眼期（REM），導致睡眠品質變得低弱又破碎，最終形成「壓力－發炎－失眠」的惡行循環。也就是說，你不是在跟睡眠上的意志力作對，而是在跟失控的生理長期鬥爭。

從腸道重啟好眠開關：PS150 菌株如何調校你的生理時鐘

面對這種煞車失靈的失眠困局，科學家們將目光投向了人體內另一個繁榮的生態系：腸道。腸道與大腦之間存在著一條雙向通訊的高速公路，這就是「菌-腸-腦軸 (Microbiome-Gut-Brain Axis, MGBA)」，而某些特殊菌株不僅能幫助消化、排便，更能透過神經與內分泌途徑與大腦對話，直接參與調節我們的壓力調節與睡眠節律。這種菌株被科學家稱為「精神益生菌」（Psychobiotics）。

在眾多研究菌株中，發酵乳桿菌 Limosilactobacillus fermentum PS150 的表現格外引人注目。PS150菌株源於亞洲益生菌權威「蔡英傑教授」團隊的專業研發，累積多年功能性菌株研發經驗的科學成果。針對臨床常見的「初夜效應」（First Night Effect, FNE），也就是現代人因出差、換床或環境改變導致的入睡困難，俗稱認床。科學家在進行實驗時發現，補充 PS150 菌株能顯著恢復非快速動眼期（NREM）的睡眠長度，且入睡更快，起床後也更容易清醒。更重要的是，不同於常見的藥物助眠手段（如抗組織胺藥物 DIPH）容易造成快速動眼期（REM）剝奪或導致睡眠破碎化，PS150 菌株展現出一種更為「溫和且自然」的調節力，它能有效縮短入睡所需的時間，並恢復睡眠中代表深層修復的「Delta 波」能量。

科學家發現，即便將 PS150 菌株經過特殊的熱處理（Heat-treated），轉化為不具活性但保有關鍵成分的「後生元」（Postbiotics），其生物活性依然能與活菌媲美 。HT-PS150 技術解決了益生菌在儲存與攝取過程中容易失去活性的痛點，讓這些腸道通訊員能更穩定地發揮作用 。

在臨床實驗中，科學家觀察到一個耐人尋味的現象：當詢問受試者的主觀感受時，往往會遇到強大的「安慰劑效應」，無論是服用 HT-PS150 還是安慰劑的人，主觀上大多表示睡眠變好了。這種「體感上的進步」有時會掩蓋真相，讓人分不清是心理作用還是真實效益。

然而，客觀的生理數據（Biomarkers）卻揭開了關鍵的差異。在排除主觀偏誤後，實驗數據顯示 HT-PS150 組有更高比例的人（84.6%）出現了夜間褪黑激素分泌增加，且壓力荷爾蒙（皮質醇）顯著下降，這證明了菌株確實啟動了體內的睡眠調控系統，而不僅僅是心理安慰。

最值得關注的是，對於那些失眠指數較高（ISI ≧ 8）的族群，這種「生理修復」與「主觀體感」終於達成了一致。這群人在補充 HT-PS150 後，不僅生理標記改善，連原本嚴重困擾的主觀睡眠效率、持續時間，以及焦慮感也出現了顯著的進步。

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重新定義深層睡眠：構建全方位的深夜修復計畫

睡眠從來就不只是單純的休息，而是一場生理功能的全面重整。想要重獲高品質的睡眠，關鍵在於為自己建立一個全方位的修復生態系。

這套系統的基石，始於良好的生活習慣。從減少睡前數位螢幕的干擾、優化室內環境，到作息調整。當我們透過規律作息來穩定神經系統，並輔以現代科學對於 PS150 菌株的調節力發現，身體便能更順暢地啟動睡眠開關，回歸自然的運作節律。

與其將失眠視為意志力的抗爭，不如將其看作是生理機能與腸道微生態的深度溝通。透過生活作息的調整與科學實證的支持，每個人都能擁有掌控睡眠的主動權。現在就從優化生活型態開始，為自己按下那個久違的、如嬰兒般香甜的關機鍵吧。

本文由 肺纖維化(菜瓜布肺)社團衛教 合作，泛科學撰文

在現代醫學的警示清單裡，乳癌、大腸癌這些疾病大家都不陌生；但有一個「隱蔽且致命」的威脅卻常被忽視，那就是「肺纖維化」。其中最常見的類型「特發性肺纖維化」（IPF），其預後往往不太樂觀，確診後的五年存活率甚至比許多常見的癌症還低。

首先，我們得先破解一個迷思：肺纖維化並不是單一疾病，而是許多種間質性肺病的共同表現。當我們聽到「肺纖維化」，腦中常浮現「菜瓜布肺」的形象，患者的肺部外觀充滿一個個空洞與疤痕，像極了乾燥的絲瓜。這精準描繪了肺部組織逐漸硬化、失去彈性的過程。

更重要的是，IPF 這類肺纖維化的威脅在於「不可逆」的特性，一旦形成就很難逆轉。這跟部分 COVID-19 康復者身上、仍有機會復原的肺纖維化，是兩種完全不同的概念。

肺部為何會變成「菜瓜布」？

為什麼好端端的肺會變成菜瓜布？這其實是一場身體修復機制失控的結果。

「纖維化」的組織，就是肺部間質組織（interstitium）的疤痕化。間質是圍繞在肺泡周圍，包含血管與支持肺部結構的結締組織。在正常情況下，肺部損傷後會啟動修復機制，並再生健康組織。但在肺纖維化的患者體內，這套修復機制卻「當機」了。

身體會不斷地發出訊號，導致負責修復工作的「纖維母細胞」（fibroblasts）被過度活化，進而失控地沉積膠原蛋白疤痕組織，最終在肺部形成永久性的纖維化。

科學家發現，這個過程之所以棘手，在於它是一個「惡性循環」，肺部同時存在著「發炎反應」與「纖維化」這兩條路徑 ，它們相互加乘，演變成難以阻斷的強大破壞力。

雖然特發性肺纖維化 (IPF) 的具體成因不明 ，但已知某些特定族群的風險更高。例如抽菸，特定年齡與性別(50歲以上男性)、長期暴露於粉塵環境的工作者(農業、畜牧業、採礦業…)、胃食道逆流者。此外，患有自體免疫疾病（如類風濕性關節炎、乾燥症、硬皮症、皮肌炎/多發性肌炎，）的患者，他們併發肺纖維化的機率遠高於一般人，必須特別警覺。

打斷惡性循環的挑戰，為何只對抗「纖維化」還不夠？

面對這個不可逆的疾病，醫學界長年束手無策，直到 2014 年才迎來一道曙光。美國 FDA 批准了兩種機制不同的新藥：Nintedanib 和 Pirfenidone。這兩種藥物的出現是治療史上的分水嶺，首度被證實能夠「延緩」IPF 患者肺功能的惡化速度。

然而，這場戰役尚未結束。現有的治療雖然帶來了希望，卻也凸顯了「未被滿足的醫療需求」。從機制上來看，這些藥物主要抑制的是「纖維化路徑」。

這讓科學界開始思考這個未被滿足的棘手問題：既然疾病的本質是「發炎」與「纖維化」的雙重打擊，那麼，我們是否能找到「同時抑制」這兩條路徑的全新策略，從而更有效地打斷這個惡性循環？

找到同時調控「發炎」與「纖維化」的新靶點

為了解決難題，科學家將目光鎖定在一個細胞內的酵素：磷酸二酯酶 4B（PDE4B）。

為什麼鎖定它？讓我們看看它的「雙重作用」機制：

1. 關鍵位置： PDE4B 同時存在於免疫細胞（與發炎有關）與纖維母細胞（與纖維化有關）當中。
2. 作用機制： PDE4B 的主要工作是降解細胞內一種叫 cAMP（環磷酸腺苷） 的訊號分子。cAMP 可以被視為細胞內的「穩定信號」。
3. 雙重抑制： 當我們使用藥物抑制了 PDE4B 的活性，細胞內的 cAMP 就不會被分解，濃度會隨之升高。高濃度的 cAMP 能穩定免疫細胞和纖維母細胞，同時產生抗發炎與抗纖維化的雙重效應。

簡單來說，鎖定並抑制 PDE4B，就像是同時抑制了免疫風暴與纖維化的工程，有望從雙從抑制打擊這個惡性循環。

全球臨床試驗帶來的新希望

近十年來，全球在肺纖維化領域投入了大量的臨床試驗，我們相信，在科學家逐步破解肺纖維化惡性循環的複雜難題後，期盼未來能為無數患者爭取到更安全、健康的生活與未來。

最後，我們必須再次提醒，特發性肺纖維化（IPF）與漸進性肺纖維化（PPF）是極具破壞性、且不可逆的疾病。面對這個比癌症更致命的對手，雖然現有的治療手段能延緩惡化，但無法逆轉已經形成的肺部疤痕組織，因此「早期診斷、早期治療」仍是對抗肺纖維化最重要的黃金時刻。

上帝、教會與（有點長毛的）長毛象

幾乎所有文化在面對生命本源的問題時，都會用一些角色與故事回答問題。在希臘神話中，最初只有卡俄斯（Chaos）——虛無——的存在，接著蓋亞（Gaia）從虛無而生，然後生下天空烏拉諾斯（Uranus）。他們的後代包括泰坦（Titan）、獨眼巨人（Cyclopes）、百臂巨人（hundred-handed creatures）、諸神（赫斯提亞〔Hestia〕、狄蜜特〔Demeter〕、宙斯〔Zeus〕等），以及後來的人類。古蘇美人則相信母神納木（Nammu）生下了天與地，並且誕下動植物與人類。在拉科塔族（Lakota）傳說中，這個世界存在之前還有另一個世界，那個世界的人類罪孽深重，因此大靈（Great Spirit）用洪水淹沒大地，只有烏鴉康吉（Kangi）活了下來。大靈另外派三隻動物取了泥回來，由大靈塑造成土地與世界各地的動物，然後又用紅、白、黑、黃四色的泥塑造出男人與女人。而在基督教故事中，上帝先是創造出無形的荒蕪，接著創造光、天空、土地、動物，以及掌管所有生物、後來成為人類始祖的亞當與夏娃。

這些故事都編造於我們理解生物學、天擇與生命演化之前。《創世紀》（Genesis）記載了許多戲劇化的故事，故事中世界遭遇危難、一家人盼望生下孩子，還有人遠行尋找未來的家園，它的多位作者根本沒聽過好幾世紀後達爾文對於天擇的觀察，也沒聽過格雷高爾．孟德爾（Gregor Mendel）提出的遺傳法則。（若能研究《聖經》中幾個著名家族——例如撒拉〔Sarah〕、利百加〔Rebecca〕與拉結〔Rachel〕的家系——的基因序列，那也許可以找出她們難以懷孕或成功生育的原因。）

蘇格蘭哲學家大衛．休謨（David Hume）曾觀察到，我們人類共同的這些創世神話之所以存在，是因為我們需要用有因果關係的故事理解周遭世界，也是因為當社會規則有前後文脈絡時，社會才能運作得更好。那麼如今，隨著合成生物學打破我們自古流傳下來的規則，迫使我們重新思考這些規則的合理性、挑戰自己原先相信的起源故事，我們又該如何是好呢？到了今天，科學家忙著在數百間實驗室裡幻想、設計與生產生命的未來——而在其中一間實驗室裡，一位備受敬慕的研究者邀我們檢視與調和自己對科學及信仰的信念。

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喬治．丘奇在生物學界絕對算得上「大」人物，他同時是麻省理工學院與哈佛大學的教授與實驗室主任。即使不穿鞋，他的身高也達六呎五吋（約一百九十五公分），校區內甚至有幾道門太矮，他必須彎腰低頭才有辦法通過。他擁有天使般大大的可愛笑容、紅潤的雙頰、一頭茂密的白髮，以及蓬鬆的長鬍子。簡而言之，他可說是聖誕老人的遺傳學家弟弟，脾氣也和聖誕老人同樣和藹可親。人們常因丘奇的研究主題而將他和查爾斯．達爾文——甚至是更偉大的人物——相提並論。在討論如何利用合成生物學設計與操控生物學未來時，喜劇演員史蒂芬．荷伯（Steven Colbert）一度打斷了丘奇，急切地問道：「我們有重新設計的必要嗎？」他接著說道：「第一次發明我們的是上帝，是創造天地的主。先生，你這是在扮演上帝嗎？你這個鬍子的確很有假扮上帝的潛力。」荷伯也許沒發現，他這句笑話其實有幾分真實，因為丘奇花費了大量心血想創造新生命，以及復活已死的生物。

丘奇在一九五四年誕生於佛羅里達州麥克迪爾空軍基地（MacDill Air Force Base），從小在鄰近坦帕灣（Tampa Bay）的中產階級社區長大，生活環境不算特殊。丘奇的父親是空軍中尉，同時也是賽車手、光腳滑水運動員，比起寧靜的家庭生活，他對刺激的活動感興趣得多。丘奇的母親則是律師、心理學者與作家，她優秀又有想法，早就受夠了丈夫的行徑。她兩度再婚，第二次對象是一位名為蓋洛．丘奇（Gaylord Church）的醫師，蓋洛正式收養了當時九歲的喬治。喬治立刻對繼父包包裡的醫療器材深感興趣，蓋洛教好奇的兒子如何消毒針頭，甚至偶爾讓喬治為他注射藥物。

這段時期，丘奇在天主教學校的老師都對他頭疼不已。丘奇雖然禮貌，卻頻頻提出修女們答不上來的問題，經常帶著老師們鑽神學的牛角尖。他高中就讀麻州名聲極佳的寄宿學校——菲利普斯學院，也就是馬文．閔斯基的母校——這所學校就比較適合他了。他在此鑽研電腦學、生物學與數學——卻也發現自己越來越無法在夜裡完全入眠，日間也難以保持清醒，即使在他深愛的數學課上也會打瞌睡。其他學生不停拿這件事笑他，代數學老師甚至叫他乾脆別來上課了：既然他這麼常在課堂上打瞌睡，那就自己想辦法學數學吧。丘奇為自己辜負師長的期許而感到羞愧，同時也恨自己無法融入群體。

後來他就讀杜克大學（Duke University），睡眠問題仍不見起色，他常在會議或研討課中不小心睡著，睡幾分鐘後聽見自己的名字，他又會像沒睡著一樣猛然驚醒、回應對方。有次在一位系主任的課堂上，系主任見學生斗膽打瞌睡，甚至氣得拿粉筆丟他。儘管如此，丘奇還是在短短兩年內拿到了化學與動物學的學士學位，接著繼續在杜克大學讀生物化學研究所。他很快便被晶體學（crystallography）吸引，這在當時是一門新學問，可用以研究轉運 RNA（tRNA）的三維結構，深入瞭解這種負責解碼 DNA、將遺傳指令運輸到細胞其他部分的 RNA。

丘奇的睡眠問題並沒有好轉，大多數人都以為他不過是太無聊或在做白日夢，孰料他其實是無意間迅速進入了睡眠的快速動眼期（REM sleep）——也就是人們睡眠時做夢的階段——並且將清醒時的想法帶進了夢裡。在清醒夢狀態中，他看見了未來的各種可能性，探索了不同排列組合的科學方法——換作是清醒的人，絕不可能想到用如此古怪、瘋狂的方式應用科技。

在學生時期，丘奇老是因太過好奇與容易分心（當然還有打瞌睡）而惹上麻煩，他每週花上百小時做尖端晶體學研究，以致從不出席核心課程，最後想當然耳被當掉了。他被逐出了生物化學系，只能試圖轉系、繼續從事研究，然而他修的課程太雜、個人名聲不佳，而且研究領域又很奇怪，沒有教授想收他。此時的丘奇二十歲了，他發表過重大論文、獲得了著名的國家科學基金會（National Science Foundation）青年學者獎，卻被學術界的官僚體制拒之門外。

話雖如此，丘奇仍設法轉學到了哈佛，並下定決心讀完研究所。到了哈佛大學後的第一學期的早秋某一天，丘奇上課遲到了幾分鐘，於是他悄悄溜進教室、在最後一排找位子坐下。他取出筆記本、抬頭看向老師的投影片，赫然發現當日主題是自己的一篇論文。那堂課的教授是分子生物學界首屈一指的學者華特．吉爾伯特（Walter Gilbert），他沒發現丘奇也是這堂課的學生。（吉爾伯特在三年後因開發出 DNA 定序的早期方法之一而獲得諾貝爾獎。）

丘奇繼續做著生物化學相關的夢，提出了許多大膽的想法，其中之一是能低成本且快速解讀 DNA 的機器，還有一者是用現成分子改寫基因體、改良自然造物的方法。在他的想像中，他可以用特定的酶修改基因體當中不同的部分，還能讓神經多樣（neurodiverse）者——例如有強迫症或自閉症的人們——調控他們的特殊能力，而不是用藥物抑制這些能力。丘奇的想法被他帶進了實驗室，他致力於基因體定序與分子多工（molecular multiplexing）的研究，後者是能夠同時定序數條 DNA 的技術，不必像當時廣受使用的方法一樣，一次僅定序一條 DNA。這其實不是新技術，但大部分科學家認為這種想法太過荒謬，所以並沒有繼續順著這條路研究下去。丘奇證實了此事的可行性，一次定序多條 DNA 的方法很快便被許多人接受，大幅降低了 DNA 定序的成本。

——本文摘自《未來的造物者》，2023 年 11 月，臉譜出版，未經同意請勿轉載。