拉馬克的逆襲？從用進廢退說到表觀遺傳學

• 文／黃湘芹、謝若微、李映漾、陳柏仰｜中央研究院植物暨微生物學研究所

可以在不改變 DNA 的狀況下，調整性狀？——表觀遺傳調控，幫助植物快速適應環境變化

DNA 是生物細胞內攜帶遺傳訊息的物質，當 DNA 發生變異時，會影響基因的表現進而改變性狀。但很多生物也可以在不改變 DNA 的情況下調節基因表現影響性狀，此方式稱為表觀遺傳調控，其中常見的機制包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾、小分子 RNA 等。

其中「DNA 甲基化」為在 DNA 特定位置上添加甲基的化學修飾，當基因前端的區域——啟動子被高度甲基化時，常會導致基因表現量較低。

而「組蛋白修飾」是針對被 DNA 纏繞的蛋白質——組蛋白，在其尾端上做的各種修飾，如乙醯化、甲基化、磷酸化等，這些修飾會影響 DNA 纏繞的緊密程度，進而加強或抑制基因表現^[1]。另外，由長度約為 18 到 30 個核苷酸構成的「小分子 RNA」，也會抑制基因表現。

對生物而言，表觀遺傳調控提供生物在基因序列突變外，另一種有效適應環境變化的反應方法。而這樣的反應對植物特別重要，它能幫助植物在面對氣候、環境快速變化時，迅速調整基因表現讓植物得以生存。

如果將表觀遺傳運用在改良作物性狀上，由於不需外來基因插入或是基因編輯，便能達到基因表現的變化，因此大幅減少食物安全上的諸多考量，免除基改作物對人體健康疑慮的爭議性，在農業發展上相對有利。

目前在作物中已有不少研究，分析基因體上特定位置的表觀遺傳變異，與抵抗逆境性狀之間的關聯性；例如在稻米基因體上，已發現數個特定位置的 DNA 甲基化程度與抗旱^[2]、抗缺鐵^[3]甚至碳儲存有顯著的關聯性。

在番茄裡也發現，由小分子 RNA 對特定位點的基因調控，可影響番茄外型及抗旱性狀。顯示透過影響表觀遺傳機制，的確有機會用來培育出具有優良性狀的作物。

如何運用在作物改良上？

當應用於作物改良時，偵測表觀遺傳變異與性狀之間的關係為首要任務，其中一種用來偵測表觀遺傳變異的策略仰賴的是近年才逐漸普遍化的「全基因體定序」。由於每個作物的基因體序列不同，需逐一檢視不同作物在各種逆境條件下產生的表觀遺傳變異，然而在技術與基因體資料分析上仍是挑戰。現階段而言，利用表觀遺傳進行作物改良，雖有潛力但未能普及^[4]。

利用全基因體定序偵測表觀遺傳變異（圖表一）：先透過外在刺激誘導表觀基因座產生變異，接著藉由分析眾多植株間表觀基因座變異的差別，並計算其與目標性狀的關聯性，進而推定能產生目標性狀的表觀基因座。

在已知可誘導表觀基因座的策略中，以 DNA 甲基化為例 ，透過伽馬射線照射、DNA 甲基轉移酶抑制劑以及組織培養，皆可在稻米基因體產生隨機且有效的 DNA 甲基化變化^[4]。

種子如果曝露於伽馬放射線環境下，或是浸泡在含有 DNA 甲基轉移酶抑制劑的水溶液中，均會造成基因體去甲基化，而去甲基化的程度會隨著放射線強度或是 DNA 甲基轉移酶抑制劑的添加量而不同；如果同時使用上述兩種方法處理種子，則會對於去甲基化有加乘效果^[5]。

除了水稻以外，玉米基因體上特定位點的表觀遺傳因子變化，可改變其對於熱逆境的耐受性。玉米在幼苗時期，如果受到短暫熱處理，便能促進與基因表現有關的組蛋白修飾，使得葉片的葉綠素含量與活性氧物質提高，以增強玉米在高溫環境下的耐受性^[5]。

面臨的挑戰——表觀遺傳變異重現與否

表觀遺傳變異與基因變異主要的不同在於其不穩定性，由於細胞有自我修復機制，因此表觀遺傳變異在細胞複製前、後未必能維持；此外，世代遺傳間的「表觀遺傳重組」（epigenetic reprogramming）會重置表觀遺傳的分佈，使得親代的變異未必能完整保留到子代。

儘管如此，不少研究仍發現部分表觀遺傳變異可以被遺傳至下一代。以茄科中常用的嫁接作物番茄、茄子與辣椒為例，這類的種間嫁接會影響 DNA 甲基轉移酶表現量，進而大規模影響接穗中的 DNA 甲基化分佈，其中有部分 DNA 甲基化的變動被證實可維持至下一代^[5]。

綜合上述，應用表觀遺傳在作物改良上需特別確認變異在跨世代間的一致性；植株進行處理後所產生的表觀遺傳變異，是否能在性狀植株或甚至下一代重現，以確保有效的作物改良。

甜椒的跳躍基因與 DNA 甲基化

甜椒 （Capsicum species）的基因體解序後，發現當中的跳躍基因（可以在基因體上移動的 DNA 序列）不僅增加了甜椒的多樣性，也能決定轉錄活性高的真染色質及不具轉錄活性的異染色質在基因體上的分佈^[6]，從而廣泛影響基因調控。

已知 DNA 甲基化是控制跳躍基因的主要因子，已有研究指出，甜椒基因上 DNA 甲基化程度的增加，與發芽、果實成熟及抗鹽性狀都有顯著相關^[7][8]；顯示透過刺激產生的 DNA 甲基化重新分佈，極可能影響跳躍基因的活性，進而引導出優良性狀。     

目前甜椒的基因體資料已完備，其重要性狀與表觀遺傳變化密切相關，被視為可積極利用表觀遺傳進行改良的高經濟價值作物之一。

翻開作物育種的新篇章

綜合以上，分析及尋找與目標性狀相關的表觀基因座並不容易，需要結合農藝學、基因體學及生物資訊學的知識與技術，考量表觀遺傳變異的不穩定性因素，為實現可代代相傳的作物改良，需要了解不同植物的基因體中有哪些特定的表觀遺傳變異能夠穩定傳到下一代。因此，若要使用表觀遺傳改良作物，雖有理想但非一蹴可及。

目前主流的基因改造工程，在食品、環境、與生物安全上有著錯綜複雜的影響，僅透過調控基因表現以達到性狀改良的表觀遺傳，更能消除大眾對於作物改良的疑慮。現今對於表觀遺傳的研究資料已經越來越多，在植物面臨逆境時，表觀遺傳能有效且迅速地幫助植物適應環境。在未來環境更加極端的情況下，生產作物將會面臨更嚴峻的挑戰，如何繼續維持高產量，成為農民及研究者必須解決的問題之一。

表觀遺傳調控提供植物學家與農民新的作物改良方法，儘管當前的流程尚不完善，也有許多困難需一一克服，但看好其在未來為作物育種開啟新篇章。

1. Tirnaz, S. & Batley, J. (2019). Epigenetics: potentials and challenges in crop breeding. Molecular Plant, 18, 1309–1311. 
2. Sapna, H., Ashwini, N., Ramesh, S. & Nataraja, K. N. (2020). Assessment of DNA methylation pattern under drought stress using methylation-sensitive randomly amplified polymorphism analysis in rice. Plant Genetic Resour Charact Util, 18, 222–230.
3. Sun, S., Zhu, J., Guo, R., Whelan, J. & Shou, H. (2021). DNA methylation is involved in acclimation to iron deficiency in rice (Oryza sativa). Plant J, doi:10.1111/tpj.15318.
4. Springer, N. M. & Schmitz, R. J. (2017). Exploiting induced and natural epigenetic variation for crop improvement. Nat Rev Genet, 18, 563–575.
5. Varotto, S. et al. (2020). Epigenetics: possible applications in climate-smart crop breeding. J Exp Bot, 71, 5223–5236.
6. Kim, S. et al. (2014). Genome sequence of the hot pepper provides insights into the evolution of pungency in Capsicum species. Nat Genet, 46, 270–278.
7. Xiao, K. et al. (2020). DNA methylation is involved in the regulation of pepper fruit ripening and interacts with phytohormones. J Exp Bot, 71, 1928–1942.
8. Portis, E., Acquadro, A., Comino, C. & Lanteri, S. (2004). Analysis of DNA methylation during germination of pepper (Capsicum annuum L.) seeds using methylation-sensitive amplification polymorphism (MSAP). Plant Sci, 166, 169–178.

公元 1798 年，尚未成為法蘭西大皇帝的拿破崙率軍入侵埃及，此行除了大軍之外，也有一隊學者跟隨。在法國佔領埃及期間獲得一塊石碑，隨後法軍戰敗，石碑落入英國人手中，這塊石碑後來將成為破解古埃及文字的關鍵，並以「羅賽塔石碑」的名號聞名於世。儘管石碑本體沒能運回法國，卻仍是由法國人商博良率先解開古埃及文字的奧秘。

在拿破崙的埃及遠征之戰中，征戰之餘也打開了好奇心的缺口，啓發後來的埃及學。

法國人在埃及並非一無所獲，他們將一批文物成功運回法國；而在1802 年時，30 歲的聖伊萊爾 (Geoffroy Saint-Hilaire) 帶回幾隻埃及古鳥的木乃伊，隨後意外引發兩隻上古神獸 ── 拉馬克 (Jean-Baptiste Lamarck) 與居維葉 (Georges Cuvier) 的演化大論戰。[1][2]

居維葉表示：生物不演化

木乃伊回國的時候，居維葉與拉馬克是法國國立自然史博物館的同事，兩人對演化的觀點卻截然不同。1769 年出生的居維葉比較年輕，那時的他是 33 歲，已經是最頂尖的古生物學家。居維葉怎麼看演化？與其說他對「演化」的看法，不如說，居維葉徹底反對演化的概念，他堅持：生物不會演化。

居維葉覺得各種生物都有個理想的典型，一種生物的身體每一部分都已經完美適應環境。假如身體任一部位發生改變，害得理想型不再完美，就會危害這位個體的生存。換句話說，居維葉認為物種是固定的 (fixity of species)，不會隨著時間改變——雖然現在我們知道這是大錯特錯。居維葉是非常厲害的古生物學家，當然還是言之有物的：他從眾多的化石證據中，了解並證明生物是會滅亡的。雖然現在聽起來這好像是小學生都知道的常識，不過這番話在當年卻是劃時代的革命性創見，也因此奠定他一代宗師的地位。

問題是，居維葉知道古代曾有許多後來滅亡的生物，但他卻不認為那些滅團的生物，與現在的生物之間有任何傳承關係。號稱「古生物學之父」的居維葉，他的成就絕對配得上這個稱號。然而，比起拉馬克、達爾文、孟德爾等幾位上古神獸，他相對沒那麼有名，大概與反演化很有關係。

不過在居維葉那個年代，反演化才是主流，畢竟等到 50 多年後的 1859 年，達爾文正式發表《物種源始》時，多數人仍反對演化。

• 延伸閱讀：替基因寫一本史記－《基因：人類最親密的歷史》

拉馬克你說說看啊：生物持續緩慢改變

拉馬克 1744 年出生，當年木乃伊回國時，他是 58 歲，比居維葉年長 25 歲，但拉馬克對演化的見解卻比年輕人居維葉激進很多。他認為：動物會不斷微幅改變以適應環境，除了少數例外。改變的趨勢通常是由簡單變複雜，而最複雜的是人類，所以人類才會位於演化的頂點（他的演化概念不只有「用進廢退」那麼單純）。拉馬克後來將畢生的演化見解寫成《動物哲學（Philosophie Zoologique）》，於 1809 年發表。

現在我們知道，拉馬克的演化論點雖然開風氣之先，卻有明顯漏洞，他只是比起反演化的居維葉正確許多。然而在那個時代，兩位都是最出色的學者，都希望可以壓倒對方，此時距今三千年的埃及木乃伊鳥來到他們面前，這恰好成為測試演化概念的絕佳材料。

• 延伸閱讀：拉馬克的逆襲？從用進廢退說到表觀遺傳學

生物會演化嗎？一個結果，兩種截然不同的解讀

他們見到的木乃伊鳥裝在陶罐裡，當年是難得一見的標本（現在應該還是很難得啦）。一開始多數學者認為，古埃及人製作木乃伊的鳥是黃嘴䴉鸛 (yellow-billed stork，舊學名叫作 Tantalus ibis，現在改為 Mycteria ibis)，不過這是錯誤的分類。

居維葉正確判斷出，木乃伊鳥是另一個沒見過的物種，他將其命名為 Numenius ibis，後來學名改為 Threskiornis aethiopicus，也就是埃及聖䴉 (Sacred Ibis)。

居維葉獲得難得的樣本後，首度能夠實測他的演化觀點，或是說不演化理論；但是假如拉馬克是對的，距今三千年的古埃及鳥和現代鳥之間，型態將能觀察到差異。

在居維葉仔細測量埃及古鳥各項型態特徵後，結果令他滿意極了：埃及古鳥和現代同類相比，解剖特徵上沒有任何改變！

埃及古鳥三千年來沒有改變，居維葉喜吱吱宣告勝利：物種果然固定不變！

居維葉 1825 年正式發表論文，當時已經高齡 81 歲的拉馬克，仍然勇於捍衛畢生心血。拉馬克同意居維葉的量測結果，埃及鳥確實缺乏改變，但是他反駁：埃及三千年前的環境與現在沒什麼不同，而生物改變是為了適應環境。環境沒變的情況下，型態缺乏改變也只是剛好。演化的過程連續而緩慢，只經過三千年，又處於少有變動的環境中，累積的差異不足以被觀察到……

以下為設計對白：

「三千年都沒變化，就算更久也不會變啦！假如演化是漸變，不就是隨著時間慢慢累積嗎？三千年累積的結果是零，零乘以幾萬年還是零，更長時間也不會累積更多啦！」

• 延伸閱讀：《未來人類：人類將演化到哪裡去？》－認識演化法則，思考我們的將來

演化大辯論

兩人持續交鋒，直到 1829 年拉馬克以 85 歲高齡去世為止。然而，拉馬克的演化概念已經影響一些當時的人。就在他去世隔年，法國爆發「大辯論 (Great Debate)」，兩派人馬激辯著那時尚未獲得演化之名的演化議題。

《物種源始》發表隔年，也就是 1860 年時，演化論支持者赫胥黎 (Thomas Henry Huxley) 與反對者威伯福斯 (Samuel Wilberforce)在英國進行生物是否會演化的辯論，史稱「牛津辯論」。但事實上 30 年前的法國，就已經上演過類似的論戰。

大辯論一方主將是聖伊萊爾，他當年隨著拿破崙前往埃及，後來將木乃伊鳥帶回法國後引爆論戰。聖伊萊爾受到拉馬克影響，在運回木乃伊 28 年後接下火炬。他大致上支持拉馬克的觀點，主張生物會改變，不過他更加強調，生物是符合生物學法則 (laws and principles of biology) 的產物。（「生物學法則」就是後來的「演化」）

聖伊萊爾主要的對手當然是居維葉，那時也已經 62 歲。居維葉堅定不移，仍然認為物種固定不變，要解釋生物機能的存在，必需訴諸「神聖造物者的意志 (will of a divine creator)」。

居維葉的小正確與大錯誤

這段歷史能給我們什麼啟示？居維葉不是浪得虛名，他對解剖型態十分敏感，研究也符合科學方法。他獲得被錯誤分類的罕見標本後，先由微小的型態差異，正確判斷出那是一種從未記錄過的新物種。他又為了測試生物是否會改變的假說，比較埃及古鳥與現代鳥，由量測得到數據，做出三千年來沒有型態改變的結果。

居維葉行事按照科學方法，研究所得的結果也正確無誤，可是他反而更堅持己見，因此無法看穿演化的迷霧，最後做出錯誤的大結論「生物不演化」。

科學史上，居維葉不是唯一掌握正確結果，卻提出錯誤觀點的研究者；但是聲望像他如此崇高，被學界主流推崇，卻因錯誤觀點而不幸帶來長久負面影響的研究者，卻也不是那麼常見。

現在事後諸葛的我們可以說，單一研究不足以證實複雜的大議題，可是自己假如處於爭論當下，我們能明白科學證據的侷限性嗎？當主流權威提出詳實的證據，以堅定的語調發言，支持某一立場時，我們是根據證據與推演而認同他的觀點？或是因為權威講話一定是對的，由於信仰權威而盲目跟從呢？再者，兩百年後的我們能記取居維葉的教訓嗎？

「我名叫居維葉，學者中的學者，看看我的功蹟，以為物種會改變的對手們，誰能與我相提並論！」

另一方面，「演化」不只是支持或反對這麼簡單，就算都是演化的支持者，對於生物怎麼演化也有不同見解。拉馬克是超越時代，主張演化論的先驅，但是他提出的演化機制，解釋現實世界卻不太管用。我們面對複雜的問題時，能避免陷入二分法思考的陷阱嗎？

就在居維葉與聖伊萊爾大辯論的同時，英國有位家世良好的青年，儘管就讀名校劍橋大學，卻常常不務正業四處遊蕩，讓他爸爸覺得這小鬼哪一天總要敗壞家門。隔年，畢業即失業而混不下去的英國青年，只好跳上一艘叫作「小獵犬號」的遠航船出國深造……大辯論後兩年，居維葉 1832 年 5 月也去世了，此時英國小鬼出海還不到半年。

延伸閱讀：

• 古埃及與古代DNA（後記）──在文明的十字路口
• 【古埃及文101】基礎篇
• 【科學史上的今天】12/23——商博良誕辰（Jean-François Champollion, 1790—1832）
• 【科學史上的今天】8/23——居維葉誕辰（Georges Cuvier, 1769－1832）
• 貓貓的世界征服史：從抓老鼠到沙發馬鈴薯
• 短篇 達爾文見證過的熱帶最早教堂

參考文獻：

• 1. Curtis, C., Millar, C. D., & Lambert, D. M. (2018). The Sacred Ibis debate: The first test of evolution. PLoS biology, 16(9), e2005558.
• 2. How Sacred Ibis mummies provided the first test of evolution

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

只知 DNA 卻不知型態的丹尼索瓦人

古代DNA 研究發展至今，最大的驚奇或許是丹尼索瓦人（Denisovans）。過往的古人類學，主要靠化石與人造物認識古代人類，例如知名的尼安德塔人（Neanderthals），就有成百上千的遺址以及大批化石，讓專家得以掌握他們的型態特徵與生活方式。等到尼安德塔人的基因組被定序成功，我們對尼安德塔人的認識，更是進一步拓展到遺傳的層次。

智人與尼安德塔人之外，至今所有滅絕的古人類都是只有化石，不知 DNA；而唯一例外是丹尼索瓦人。目前已知丹尼索瓦人的居住地點，只有西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴一處，古遺傳學家由此地出土的一位蘿莉手指的骨頭中，取得了高品質的全套丹尼索瓦基因組。

• 延伸閱讀：丹尼索瓦人（上）：尼安德塔人的神秘近親

然而，除了此一小到難以辨識型態的指骨以外，我們對丹尼索瓦人型態的了解只有臼齒特別大，然後就沒有其他資訊了。也就是說，絕大部分古人類是缺乏遺傳訊息，只知化石型態；丹尼索瓦人卻是只知 DNA，不知型態。

看起來，在找到更多丹尼索瓦人的化石之前，我們應該無從得知他們的長相？由耶路撒冷希伯來大學的 Liran Carmel 博士率領的戰隊，卻出乎意料地提出無比瘋狂的主意：即使缺少新的化石證據，靠著表觀遺傳學（epigenetics）仍然有辦法無中生有，重建丹尼索瓦人的面貌。

能調控基因表現的DNA甲基化

基因的 DNA 序列就算沒有改變，細胞也能靠著不同的調控方式，影響基因的表現。透過不同化學修飾，不改變 DNA 本身仍能影響基因表現的方法，稱作表觀遺傳學修飾（epigenetic modification）；其中一種方法是在 DNA 鹼基上加上甲基，也就是 DNA甲基化（DNA methylation），基因組上被甲基化的區域，通常會降低或失去表現能力。

即使 DNA 序列一模一樣，若是甲基化程度不同，基因表現仍可以產生差異。智人、尼安德塔人、丹尼索瓦人三者的親戚關係很近，遺傳差異很少，彼此間許多型態上的差別，或許並非 DNA 序列差異造成，而是與基因調控有關，DNA甲基化在其中可能就扮演著重要角色。

問題是我們要怎麼才能知道，古代基因組上 DNA甲基化的狀態？DNA 不會變，但是像 DNA甲基化這般的表觀遺傳學修飾卻會時常變化，而且就算是同一個人，不同細胞、組織、生理狀態之下，基因組上 DNA甲基化的狀況也會有差異；因此，如果要研究 DNA甲基化，一定要注意細胞來自什麼狀態。

古代DNA 更絕望的問題是，也許幾萬年後 DNA 序列仍然生還，但是上頭的化學修飾，一定早就死光光，沒有任何辦法可以復原。

死掉幾萬年，還能得知 DNA甲基化圖譜？

幸好，雖然古代DNA 上的化學修飾沒了，不過衍生結構還在。人類基因組是由 ATCG 排列而成，大部分 DNA甲基化的位置，都位於 CG 連續出現時前面的 C，也就是胞嘧啶（cytosine）上頭，由此可以預測基因組上，哪些位置被甲基化的機率較高。

不過要如何分辨，哪些胞嘧啶曾被甲基化？生物死掉以後 DNA 會開始損壞，而最常見的是去胺作用（deamination），胞嘧啶經過去胺作用後，會轉變成尿嘧啶（uracil，簡稱 U），甲基化的胞嘧啶（5-甲基胞嘧啶）卻會變成胸腺嘧啶（thymine，簡稱 T）。賓果！

由於化學反應之故，從化石中取得的古代DNA 片段，與智人的基因組對照以後，智人是 C 的位置，古代基因組上若是 U，意謂古人類該位置本來很可能是 C，讀取到 U 是去胺作用所致。假如古代基因組上是 T，那就有兩個可能：第一，它真的是有別於智人的 T；第二，它本來是甲基化的 C，被去胺作用轉變成 T。

用次世代定序法一網打盡樣本內所有 DNA 片段，通通定序的好處是，可以取得許多古代DNA 片段，對應到基因組上的同一個位置；藉此能夠估計古代基因組上，該位置究竟真的是 T，或是甲基化 C 的機率。靠著這套策略，古代基因組上的 DNA甲基化圖譜（DNA methylation map）被順利重建。[1]

探討表觀遺傳學調控很重要的是，不同細胞的修飾狀況不同。古代基因組的 DNA甲基化圖譜，大致看來與智人的骨細胞類似，想來十分合理，因為古代基因組正是取自尼安德塔人，與丹尼索瓦人的骨細胞。

用基因調控差異，重建未知的型態

得知基因組上哪些位置被甲基化以後，接下來是比較智人與尼安德塔人、丹尼索瓦人間的差異，以及探討 DNA甲基化的差異，是否會影響三者的型態特徵。最後，則是重建型態。

由 DNA 差異判斷，尼安德塔人、丹尼索瓦人的血緣關係較近，共同祖先約能追溯到 40 多萬年前，又與智人大概在 55 到 77 萬年前分家。

整體看來，基因組上甲基化位置彼此有別的數目，尼安德塔人與丹尼索瓦人分家以後，尼安德塔人有 570 個，丹尼索瓦人則有 443 個。他們的共同祖先與智人分開之後有 939 個，智人這邊則是 873 個。[2]

比對許多資料庫與序列，費了一番功夫後，研究團隊建立起 DNA甲基化、相關基因表現，與臉、聲道、咽、喉型態發育的關係。尼安德塔人有大量化石，型態如何是已知的；用尼安德塔人的型態特徵，可以回推 DNA甲基化和基因表現的改變，對型態的影響。

假如利用古代基因組的 DNA甲基化圖譜，能夠順利重建尼安德塔人的臉部型態，而丹尼索瓦人相關的基因調控狀況，又與尼安德塔人和智人相差不多，那麼同樣的預測辦法，就能用於重建丹尼索瓦人的面貌。結果尼安德塔人型態的預測，正確率約有 87%，可見預測大致上是可靠的。

於是，研究團隊重建了丹尼索瓦人的型態。假如跟想的一樣，丹尼索瓦人會有不少特徵與尼安德塔人一致，不過也有 56 項有別於智人和尼安德塔人，例如丹尼索瓦人配備更長的牙弓（dental arch），以及更寬的雙頂骨（biparietal）。

丹尼索瓦人是「他」？

非常非常有意思的是，研究團隊也將預測的丹尼索瓦人和許昌人比較，而且驚訝地發現，許昌人已知的型態特徵中，大部分都與「丹尼索瓦人」吻合。

許昌人出土於中國河南省，許昌的靈井遺址，是生活在東亞北方，10 萬年前的古早人類；型態特徵與所有已知古人類都不完全一致，所以難以歸類；還有 2 項特徵與尼安德塔人一致。某些古人類學家認為，既然有共同的型態，許昌人和尼安德塔人間應該有某種糾葛；還有人推論，許昌人多半與丹尼索瓦人有關係，甚至大膽猜測許昌人，就是面貌未知的丹尼索瓦人本尊。[3]

• 延伸閱讀：十萬年前住在東亞的許昌人：有點傳統也有些現代，還帶點尼安德塔

至今為止，用 DNA甲基化圖譜重建古人類型態的研究，都還沒有正式發表。丹尼索瓦人的型態預測是否正確，許昌人是不是就是各界尋覓已久的丹尼索瓦人，這些令人期待的問題，仍有待未來分曉。

至少我們如今知道，聰明的智人已經想到辦法，有望能無中生有，重建滅絕親戚未知的面貌。

延伸閱讀：

• 短篇  臉部形態模擬，顯示智人與尼安德塔人，共同祖先處於70萬年前
• 缺乏遺傳多樣性的孤雌生殖，註定死路一條？——進擊の大理石紋螯蝦（下）
• 我們都有尼安德塔人的血統，但你知道你有多尼安德塔嗎？
• 丹尼索瓦人（下）：翻轉人類演化學的古人種
• 不用觀落陰，DNA帶你重回人類大歷史現場 ——古代DNA追追追（上）

參考文獻：

1. Gokhman, D., Lavi, E., Prüfer, K., Fraga, M. F., Riancho, J. A., Kelso, J., … & Carmel, L. (2014). Reconstructing the DNA methylation maps of the Neandertal and the Denisovan. Science, 1250368.
2.  Extensive Regulatory Changes in Genes Affecting Vocal and Facial Anatomy Separate Modern from Archaic Humans
3.   Li, Z. Y., Wu, X. J., Zhou, L. P., Liu, W., Gao, X., Nian, X. M., & Trinkaus, E. (2017). Late Pleistocene archaic human crania from Xuchang, China. Science, 355(6328), 969-972.

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