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拉馬克的逆襲?從用進廢退說到表觀遺傳學

劉筱蕾_96
・2018/02/22 ・4623字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 576 ・九年級

從被遺忘的拉馬克開始說起

悲劇人物拉馬克,沒落貴族出身,結過好幾次婚,生了很多小孩而且好幾個小孩有生理跟精神障礙,晚年兩眼全盲、極度貧窮,死後必須靠人接濟才能完成喪禮。圖/Wikipedia

在正式進入主題之前,我必須先介紹一個人,他的理論價值在生前與死後都被其他大頭學者掩蓋(雖然生物課本有提到他但大家對他的印象可能只剩長頸鹿的長脖子),直到最近研究者才又重新回顧這位仁兄對演化生物學領域發展上的貢獻。我要講的人是拉馬克 (全名:讓-巴蒂斯特·皮埃爾·安托萬·德·莫奈·德·拉馬克, Jean-Baptiste Pierre Antoine de Monet, Chevalier de Lamarck),第一個(廣為流傳的)對生物的形態變化提出可能解釋「用進廢退說」的研究者。

出身法國小貴族家庭的拉瑪克,在現在大名鼎鼎的法國自然史博物館工作。雖然他當時是昆蟲以及蟲類學門(即現今的無脊椎動物)的負責人,但是他更熱衷於自然史的研究。

拉馬克主義:用進廢退說

目前被稱為「拉馬克主義」(Lamarckism)的理論中,「生命力」類似於流動的液體,生物的外在環境或內在需求都能促進「生命汁」的流動,而「生命汁」聚集的部位會促成生理的變化,進一步造成生物形態的改變。頻繁的使用會讓該部位更發達,反之就會退化(他當時用的例子就是我們課本看到的長頸鹿示意圖)。

拉馬克稱這種用進廢退為他理論的「第一基本作用」,第二作用的內容則指出,這些在個體身上發生的改變可以傳給下一代的。基於這兩個定律,拉馬克認為,演化是生物為適應環境所產生緩慢、連續且漸進式改變的結果。

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拉馬克系統性闡述了生物發生變化及其可能的原因,雖然他提出的理論在後世看來不能解釋許多新發現的現象;但「生物會發生變異」這樣的洞見衍生出了「演化論」的基礎。很不幸的,他的對生物如何演進的觀點並不符合當時奠基於神創論的科學氛圍,因此並未受到重視。

舉例來說,當時他還有一個名氣更響亮的後輩兼同事——古生物學之父居維葉 (喬治·利奧波德·克雷蒂安·弗列德里克·達戈貝爾·居維葉, Baron Georges Léopold Chrétien Frédéric Dagobert Cuvier.  19世紀法國人的取名藝術真是令人佩服啊)。居維葉在當時是比較解剖學的大師,他經手大批動物化石,最有機會觀察到生物型態的變化。居維葉主張動物體內的各種結構都高度相互依賴。他指出,如果動物身體部分結構發生變化,其他部位必須一同演進來適應隨之而來的生理變動,以回到結構運作的平衡。這代表物種的任何形態變異都會促成整體解剖結構的重大改變,進而影響個體的生存,所以物種的變異必然不會發生。

居維葉的理論提出了尖端的解剖學證據支持,也暗合當時的社會與宗教氣氛,所以在拉馬克與居維葉的時代,拉馬克的理論並不是主流。而後深受拉馬克啟發的達爾文與華萊士聯合闡釋了物競天擇的概念,演化學的發展也奠基在達爾文與華萊士(當然達爾文在這方面的想法更加完整)的觀念上發展,這讓拉馬克更加隱於歷史洪流之中。

拉馬克的大頭同事(不管是政治勢力或真的頭都很大)居維葉。圖/ 科科史上的今天

表觀遺傳學:再度復出的用進退廢說?

好啦!講古時間結束,為什麼要在前面說這樣落落長一大段呢? 這是因為拉馬克「外在環境可以造成個體形態改變並傳給下一代」的概念又被挖出來啦! 近十多年來的研究發現,個體對外在環境的適應確實可以藉由某些機制傳給下一代。

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雖然不管是拉馬克、居維葉、達爾文或是華萊士對此都沒有相應的理解,但隨著現代綜合理論(Modern evolutionary synthesis)的發展,我們通常認為「儲存與表達遺傳訊息」是生命的基礎。傳統認為,遺傳訊息儲存在DNA序列中,需要表現時,DNA 會先轉錄為 RNA,再由 RNA 轉譯成蛋白質。這些遺傳訊息,會經由生殖傳遞給下一代。

承載訊息的DNA代代相傳,也在代代傳承中逐漸改變,成為受天擇(natural selection)作用的原料。但是科學家卻漸漸觀察到,遺傳的全貌沒這麼簡單。在恐懼記憶也能遺傳!?科學家表示,飲食可以影響後代的遺傳訊息中,就談到了所謂的表觀遺傳(epigenetics)。廣義上而言,在不直接改變DNA序列的前提下,通過某些機制,使生物引起可以遺傳給後代的變化,都能稱作「表觀遺傳」。

要怎麼在不改變 DNA 序列之下,還能改變最後的蛋白質成品呢?在概念上,就是要想辦法影響DNA>>RNA>>蛋白質的運作流程。

阻止「完美鋼普拉」成形的 N 種方法

如果 Keroro 軍曹寫了一份「如何設建造完美的鋼普拉」。身為藍星人,為了阻止軍曹的侵略,要如何阻止鋼普拉出廠呢?Keroro source:IMDb

想像一下,住在伽瑪星雲第 58 號行星的 Keroro 軍曹,寫了一份「如何設建造完美的鋼普拉」設計書,打算交給台灣的工廠製作。這份設計書必須先翻譯成中文,交給工廠之後,技師們再根據中文設計書,作出鋼普拉各部位的工程規劃,決定使用素材、製作的順序,以打造真正的鋼普拉。

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而你,身為藍星人,為了阻止軍曹的侵略,要如何阻止鋼普拉出廠呢?製造鋼普拉的原始訊息,就是Keroro 軍曹寫的設計書。按表觀遺傳學的作法,可以讓設計書無法被翻譯(不是偷改原文設計書本身),使工廠不能接單;或是燒掉工程規劃,讓工人無法開工。

表觀遺傳調控的作業概念

表觀遺傳學的機制中,影響 DNA 轉錄出 RNA,就和偷改軍曹的設計書,使它無法被翻譯為中文類似。這方面主要與 DNA甲基化(DNA methylation),以及組蛋白修飾(histone modification)有關,不過表觀遺傳學的調控機制,不只有降低基因表現一個方向,如組蛋白乙醯化(acetylation),反而會增加基因表現。但是這篇文章會主要著重於 DNA甲基化的介紹。

保留了「彈性」的 DNA甲基化

DNA甲基化是相當常見、調控基因表現的機制,而且其作用很早以前就發現了。它沒有改變 DNA 的序列本身,而是透過蛋白質酵素,如「DNA甲基轉移酶(DNA methyltransferase 1,簡稱為DNMT1),將甲基 (-CH3)接到DNA分子上。

大致上來說,DNA甲基化會抑制基因的表現,被貼上甲基標籤的基因,便無法繼續製造蛋白質成品,因此隨之造成生物的改變。舉例來說,某些癌症的誕生就是因為細胞本來的甲基標籤失效了,才導致原本正常的人體細胞,發展成為惡性腫瘤。

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好!所以我們知道,DNA甲基化可以改變基因表現,而不必修改原本的 DNA序列。但是為何會演化出這種機制呢?要是不想要這個性狀,直接丟掉這段 DNA即可,何必在基因序列被複製出來之後,又大費周章的抑制它呢?

這也許跟生物適應的「彈性」有關。

科學家在實驗中利用化學方法,強制移除阿拉伯芥 DNA 上的所有甲基標籤,再與正常的植物個體比較,結果發現沒有甲基標籤的植株,適應外在環境變化的能力下降,換句話說,生理機制的彈性變差了。

一般來說,植物需要有能在短期內,適應環境變化的能力。例如今年春天暖的早,櫻花就會早開,如果天冷的久一點,花季就會推遲;如果種子落在土壤貧瘠的地方,植株要長得小,才能節省資源,以進行有性生殖。

但是沒有甲基標籤的阿拉伯芥,不管環境條件怎樣,都會長出類似的植株。若是在多變的野生環境中,如此會讓個體過度使用,或是無法合理使用可得的資源,而降低成功生長與繁殖的機會。由此觀之,DNA甲基化可以微調基因的表現,以利個體適應環境,增加生殖成功率。

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DNA甲基化在演化上另一個優勢是,可以降低族群面對逆境時的反應時間。

基因組在一般的狀況下,本來就會有很多被甲基化抑制的基因,就像一個儲藏室一樣。當身處於逆境時,與其等待天擇花費好幾個世代、踩過一堆屍體,才好不容易篩選出能適應現在環境的個體,還不如直接拿出本來封印在儲藏室的基因,來因應短期的逆境。因此,DNA甲基化也能間接減輕天擇的的壓力,並維持族群個體數量的穩定。

與其等待天篩選出一個符合現在環境的個體,而且並連帶造成族群數量縮減,還不如從基因庫中直接啟動一個可以因應短期逆境的基因。圖/Fantasy Art

這聽起來好威!但是甲基化的這個特徵,既然根本沒有出現在 DNA 序列中,而每當複製新的 DNA 時,都是全新的分子,那麼甲基化標籤又要如何傳遞,在新的 DNA 分子上重新建立?

其實科學家們也還不確定。根據觀察,DNA 序列上的甲基化標籤,可以在體細胞分裂(有絲分裂,mitosis)時傳遞給新的細胞。在 DNA 合成酶(DNA polymerase)複製出新的一股 DNA 之後,DNA甲基轉移酶會前來作用,現原有的甲基化標籤,加到全新製造的 DNA 分子上。

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有性生殖時情況不一樣。過去認為,生殖細胞分裂(減數分裂,meiosis)時,基因組上原本的甲基化狀態會被清空,全部重新開始。但是近年的研究顯示,大部分甲基化標籤會在減數分裂時被「洗掉」,但是爾後隨著胚胎發育,又逐步回復甲基化。

由此可知,想要了解遺傳的奧秘,光是知道 DNA 序列顯然不夠。如果可以大規模的分析生物基因組中的甲基化分布,將有助對生物遺傳機制、甚至醫學領域的探索。

未知的領域:甲基化區域的分布與分析

探測基因組上甲基化分佈位置,目前最常見的方法是亞硫酸鹽定序(bisulfite sequencing)。亞硫酸鹽可使DNA上的胞嘧啶(C)轉變為尿嘧啶(U),不過甲基化的胞嘧啶(5-甲基胞嘧啶)則不受影響。藉由比較處理後序列的差異,實驗者就可以得知,哪些位置的DNA被甲基化。

然而,亞硫酸鹽處理的過程,要經過許多高破壞性的物理、化學手段(如長時間加熱、提高亞硫酸鹽濃度),甚至會導致多達 90% 的 DNA,會在反應過程中被降解。如果樣本一開始的 DNA 總量就不多,舉例來說,材料是古代 DNA的基因組,就可能要考慮其他的分析方法。像是近來有研究者,嘗試比對古代 DNA 和參考用的基因組序列,再利用統計模型,預測古代基因組上甲基化的位置,也是一個可行的方法。

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回到拉瑪克,雖然說表觀遺傳領域的建立讓如今拉馬克又從棺材裡被拉出來,讓他稍微享有應得的榮耀,但是表觀遺傳學的詳細機制還沒有完全解讀:我們雖然觀察到現象,但像甲基化這種每個世代都有可能改變的模式(pattern)在試驗設計上本身就有相當的困難。總之,革命尚未成功,同志仍須努力,在甲基化的尋找與分析上,人類還有一段有點長的路要走。

    • 致謝:感謝神秘友人寒波(盲眼的尼安德塔石器匠格主)對專業內容與文章結構上的建議與修改。本文為作者參與歐盟居禮夫人人才培育計畫創新訓練網絡(Innovative Training Networks, Marie Curie Actions)之子計畫 MicroWine 所撰寫。

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參考資料

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劉筱蕾_96
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森林系出身,遵守農院傳統熱愛喝酒吃肉的動漫宅,在英國漂流完之後到美國Smithsonian Institution 繼續漂流。我的興趣是植物的演化與馴化。這個過程表現了生物被自然和人為條件「雕塑」的過程。希望能擔任生物與歷史研究間的橋樑,並把研究中的所學到的小故事跟科學觀念分享給大家。

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人體吸收新突破:SEDDS 的魔力
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/05/03 ・1194字 ・閱讀時間約 2 分鐘

本文由 紐崔萊 委託,泛科學企劃執行。 

營養品的吸收率如何?

藥物和營養補充品,似乎每天都在我們的生活中扮演著越來越重要的角色。但你有沒有想過,這些關鍵分子,可能無法全部被人體吸收?那該怎麼辦呢?答案或許就在於吸收率!讓我們一起來揭開這個謎團吧!

你吃下去的營養品,可以有效地被吸收嗎?圖/envato

當我們吞下一顆膠囊時,這個小小的丸子就開始了一場奇妙的旅程。從口進入消化道,與胃液混合,然後被推送到小腸,最後透過腸道被吸收進入血液。這個過程看似簡單,但其實充滿了挑戰。

首先,我們要面對的挑戰是藥物的溶解度。有些成分很難在水中溶解,這意味著它們在進入人體後可能無法被有效吸收。特別是對於脂溶性成分,它們需要透過油脂的介入才能被吸收,而這個過程相對複雜,吸收率也較低。

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你有聽過「藥物遞送系統」嗎?

為了解決這個問題,科學家們開發了許多藥物遞送系統,其中最引人注目的就是自乳化藥物遞送系統(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems,簡稱 SEDDS),也被稱作吸收提升科技。這項科技的核心概念是利用遞送系統中的油脂、界面活性劑和輔助界面活性劑,讓藥物與營養補充品一進到腸道,就形成微細的乳糜微粒,從而提高藥物的吸收率。

自乳化藥物遞送系統,也被稱作吸收提升科技。 圖/envato

還有一點,這些經過 SEDDS 科技處理過的脂溶性藥物,在腸道中形成乳糜微粒之後,會經由腸道的淋巴系統吸收,因此可以繞過肝臟的首渡效應,減少損耗,同時保留了更多的藥物活性。這使得原本難以吸收的藥物,如用於愛滋病或新冠病毒療程的抗反轉錄病毒藥利托那韋(Ritonavir),以及緩解心絞痛的硝苯地平(Nifedipine),能夠更有效地發揮作用。

除了在藥物治療中的應用,SEDDS 科技還廣泛運用於營養補充品領域。許多脂溶性營養素,如維生素 A、D、E、K 和魚油中的 EPA、DHA,都可以通過 SEDDS 科技提高其吸收效率,從而更好地滿足人體的營養需求。

隨著科技的進步,藥品能打破過往的限制,發揮更大的療效,也就相當於有更高的 CP 值。SEDDS 科技的出現,便是增加藥物和營養補充品吸收率的解決方案之一。未來,隨著科學科技的不斷進步,相信會有更多藥物遞送系統 DDS(Drug Delivery System)問世,為人類健康帶來更多的好處。

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基因上的魔法師——不改 DNA 就可以調整性狀的「表觀遺傳調控」,為作物改良帶來新曙光
Jean
・2022/11/13 ・3085字 ・閱讀時間約 6 分鐘

  • 文/黃湘芹、謝若微、李映漾、陳柏仰|中央研究院植物暨微生物學研究所
資料來源/中研院植物暨微生物學研究所陳柏仰研究室。圖:Nien Illustration

可以在不改變 DNA 的狀況下,調整性狀?——表觀遺傳調控,幫助植物快速適應環境變化

DNA 是生物細胞內攜帶遺傳訊息的物質,當 DNA 發生變異時,會影響基因的表現進而改變性狀。但很多生物也可以在不改變 DNA 的情況下調節基因表現影響性狀,此方式稱為表觀遺傳調控,其中常見的機制包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾、小分子 RNA 等。

其中「DNA 甲基化」為在 DNA 特定位置上添加甲基的化學修飾,當基因前端的區域——啟動子被高度甲基化時,常會導致基因表現量較低。

而「組蛋白修飾」是針對被 DNA 纏繞的蛋白質——組蛋白,在其尾端上做的各種修飾,如乙醯化、甲基化、磷酸化等,這些修飾會影響 DNA 纏繞的緊密程度,進而加強或抑制基因表現[1]。另外,由長度約為 18 到 30 個核苷酸構成的「小分子 RNA」,也會抑制基因表現。

對生物而言,表觀遺傳調控提供生物在基因序列突變外,另一種有效適應環境變化的反應方法。而這樣的反應對植物特別重要,它能幫助植物在面對氣候、環境快速變化時,迅速調整基因表現讓植物得以生存。

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如果將表觀遺傳運用在改良作物性狀上,由於不需外來基因插入或是基因編輯,便能達到基因表現的變化,因此大幅減少食物安全上的諸多考量,免除基改作物對人體健康疑慮的爭議性,在農業發展上相對有利。

目前在作物中已有不少研究,分析基因體上特定位置的表觀遺傳變異,與抵抗逆境性狀之間的關聯性;例如在稻米基因體上,已發現數個特定位置的 DNA 甲基化程度與抗旱[2]、抗缺鐵[3]甚至碳儲存有顯著的關聯性。

番茄有機會作為培育優良性狀的作物。圖/Pexels

在番茄裡也發現,由小分子 RNA 對特定位點的基因調控,可影響番茄外型及抗旱性狀。顯示透過影響表觀遺傳機制,的確有機會用來培育出具有優良性狀的作物。

如何運用在作物改良上?

當應用於作物改良時,偵測表觀遺傳變異與性狀之間的關係為首要任務,其中一種用來偵測表觀遺傳變異的策略仰賴的是近年才逐漸普遍化的「全基因體定序」。由於每個作物的基因體序列不同,需逐一檢視不同作物在各種逆境條件下產生的表觀遺傳變異,然而在技術與基因體資料分析上仍是挑戰。現階段而言,利用表觀遺傳進行作物改良,雖有潛力但未能普及[4]

利用全基因體定序偵測表觀遺傳變異(圖表一):先透過外在刺激誘導表觀基因座產生變異,接著藉由分析眾多植株間表觀基因座變異的差別,並計算其與目標性狀的關聯性,進而推定能產生目標性狀的表觀基因座。

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(圖表一)利用外在刺激誘導植株產生遺傳變異,透過生物資訊研究與目標性狀相關的表觀基因座。

在已知可誘導表觀基因座的策略中,以 DNA 甲基化為例 ,透過伽馬射線照射、DNA 甲基轉移酶抑制劑以及組織培養,皆可在稻米基因體產生隨機且有效的 DNA 甲基化變化[4]

種子如果曝露於伽馬放射線環境下,或是浸泡在含有 DNA 甲基轉移酶抑制劑的水溶液中,均會造成基因體去甲基化,而去甲基化的程度會隨著放射線強度或是 DNA 甲基轉移酶抑制劑的添加量而不同;如果同時使用上述兩種方法處理種子,則會對於去甲基化有加乘效果[5]

表觀遺傳因子變化,可改變玉米面對熱逆境的耐受性。圖/Pexels

除了水稻以外,玉米基因體上特定位點的表觀遺傳因子變化,可改變其對於熱逆境的耐受性。玉米在幼苗時期,如果受到短暫熱處理,便能促進與基因表現有關的組蛋白修飾,使得葉片的葉綠素含量與活性氧物質提高,以增強玉米在高溫環境下的耐受性[5]

面臨的挑戰——表觀遺傳變異重現與否

表觀遺傳變異與基因變異主要的不同在於其不穩定性,由於細胞有自我修復機制,因此表觀遺傳變異在細胞複製前、後未必能維持;此外,世代遺傳間的「表觀遺傳重組」(epigenetic reprogramming)會重置表觀遺傳的分佈,使得親代的變異未必能完整保留到子代。

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儘管如此,不少研究仍發現部分表觀遺傳變異可以被遺傳至下一代。以茄科中常用的嫁接作物番茄、茄子與辣椒為例,這類的種間嫁接會影響 DNA 甲基轉移酶表現量,進而大規模影響接穗中的 DNA 甲基化分佈,其中有部分 DNA 甲基化的變動被證實可維持至下一代[5]

綜合上述,應用表觀遺傳在作物改良上需特別確認變異在跨世代間的一致性;植株進行處理後所產生的表觀遺傳變異,是否能在性狀植株或甚至下一代重現,以確保有效的作物改良。

甜椒的跳躍基因與 DNA 甲基化

甜椒被視為可利用表觀遺傳進行改良的高經濟價值作物之一。圖/Pixabay

甜椒 (Capsicum species)的基因體解序後,發現當中的跳躍基因(可以在基因體上移動的 DNA 序列)不僅增加了甜椒的多樣性,也能決定轉錄活性高的真染色質及不具轉錄活性的異染色質在基因體上的分佈[6],從而廣泛影響基因調控。

已知 DNA 甲基化是控制跳躍基因的主要因子,已有研究指出,甜椒基因上 DNA 甲基化程度的增加,與發芽、果實成熟及抗鹽性狀都有顯著相關[7][8];顯示透過刺激產生的 DNA 甲基化重新分佈,極可能影響跳躍基因的活性,進而引導出優良性狀。     

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目前甜椒的基因體資料已完備,其重要性狀與表觀遺傳變化密切相關,被視為可積極利用表觀遺傳進行改良的高經濟價值作物之一。

翻開作物育種的新篇章

綜合以上,分析及尋找與目標性狀相關的表觀基因座並不容易,需要結合農藝學、基因體學及生物資訊學的知識與技術,考量表觀遺傳變異的不穩定性因素,為實現可代代相傳的作物改良,需要了解不同植物的基因體中有哪些特定的表觀遺傳變異能夠穩定傳到下一代。因此,若要使用表觀遺傳改良作物,雖有理想但非一蹴可及。

目前主流的基因改造工程,在食品、環境、與生物安全上有著錯綜複雜的影響,僅透過調控基因表現以達到性狀改良的表觀遺傳,更能消除大眾對於作物改良的疑慮。現今對於表觀遺傳的研究資料已經越來越多,在植物面臨逆境時,表觀遺傳能有效且迅速地幫助植物適應環境。在未來環境更加極端的情況下,生產作物將會面臨更嚴峻的挑戰,如何繼續維持高產量,成為農民及研究者必須解決的問題之一。

表觀遺傳調控提供植物學家與農民新的作物改良方法,儘管當前的流程尚不完善,也有許多困難需一一克服,但看好其在未來為作物育種開啟新篇章。

參考資料

  1. Tirnaz, S. & Batley, J. (2019). Epigenetics: potentials and challenges in crop breeding. Molecular Plant, 18, 1309–1311. 
  2. Sapna, H., Ashwini, N., Ramesh, S. & Nataraja, K. N. (2020). Assessment of DNA methylation pattern under drought stress using methylation-sensitive randomly amplified polymorphism analysis in rice. Plant Genetic Resour Charact Util, 18, 222–230.
  3. Sun, S., Zhu, J., Guo, R., Whelan, J. & Shou, H. (2021). DNA methylation is involved in acclimation to iron deficiency in rice (Oryza sativa). Plant J, doi:10.1111/tpj.15318.
  4. Springer, N. M. & Schmitz, R. J. (2017). Exploiting induced and natural epigenetic variation for crop improvement. Nat Rev Genet, 18, 563–575.
  5. Varotto, S. et al. (2020). Epigenetics: possible applications in climate-smart crop breeding. J Exp Bot, 71, 5223–5236.
  6. Kim, S. et al. (2014). Genome sequence of the hot pepper provides insights into the evolution of pungency in Capsicum species. Nat Genet, 46, 270–278.
  7. Xiao, K. et al. (2020). DNA methylation is involved in the regulation of pepper fruit ripening and interacts with phytohormones. J Exp Bot, 71, 1928–1942.
  8. Portis, E., Acquadro, A., Comino, C. & Lanteri, S. (2004). Analysis of DNA methylation during germination of pepper (Capsicum annuum L.) seeds using methylation-sensitive amplification polymorphism (MSAP). Plant Sci, 166, 169–178.
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引起上古神獸「拉馬克 V.S. 居維葉」演化論戰的埃及木乃伊鳥
寒波_96
・2018/12/24 ・3978字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 545 ・八年級

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公元 1798 年,尚未成為法蘭西大皇帝的拿破崙率軍入侵埃及此行除了大軍之外,也有一隊學者跟隨。在法國佔領埃及期間獲得一塊石碑,隨後法軍戰敗,石碑落入英國人手中,這塊石碑後來將成為破解古埃及文字的關鍵,並以「羅賽塔石碑」的名號聞名於世。儘管石碑本體沒能運回法國,卻仍是由法國人商博良率先解開古埃及文字的奧秘。

在拿破崙的埃及遠征之戰中,征戰之餘也打開了好奇心的缺口,啓發後來的埃及學。

法國人在埃及並非一無所獲,他們將一批文物成功運回法國;而在1802 年時,30 歲的聖伊萊爾 (Geoffroy Saint-Hilaire) 帶回幾隻埃及古鳥的木乃伊,隨後意外引發兩隻上古神獸 ── 拉馬克 (Jean-Baptiste Lamarck) 與居維葉 (Georges Cuvier) 的演化大論戰。[1][2]

A 是居維葉畫像,B 是拉馬克畫像。圖/取自 ref 1

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居維葉表示:生物不演化

木乃伊回國的時候,居維葉與拉馬克是法國國立自然史博物館的同事,兩人對演化的觀點卻截然不同。1769 年出生的居維葉比較年輕,那時的他是 33 歲,已經是最頂尖的古生物學家。居維葉怎麼看演化?與其說他對「演化」的看法,不如說,居維葉徹底反對演化的概念,他堅持:生物不會演化

居維葉覺得各種生物都有個理想的典型,一種生物的身體每一部分都已經完美適應環境。假如身體任一部位發生改變,害得理想型不再完美,就會危害這位個體的生存。換句話說,居維葉認為物種是固定的 (fixity of species),不會隨著時間改變——雖然現在我們知道這是大錯特錯。居維葉是非常厲害的古生物學家,當然還是言之有物的:他從眾多的化石證據中,了解並證明生物是會滅亡的。雖然現在聽起來這好像是小學生都知道的常識,不過這番話在當年卻是劃時代的革命性創見,也因此奠定他一代宗師的地位。

問題是,居維葉知道古代曾有許多後來滅亡的生物,但他卻不認為那些滅團的生物,與現在的生物之間有任何傳承關係。號稱「古生物學之父」的居維葉,他的成就絕對配得上這個稱號。然而,比起拉馬克、達爾文、孟德爾等幾位上古神獸,他相對沒那麼有名,大概與反演化很有關係。

不過在居維葉那個年代,反演化才是主流,畢竟等到 50 多年後的 1859 年,達爾文正式發表《物種源始》時,多數人仍反對演化。

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埃及聖䴉木乃伊引發的演化大戰的重要年代。圖/取自 ref 1

拉馬克你說說看啊:生物持續緩慢改變

拉馬克 1744 年出生,當年木乃伊回國時,他是 58 歲,比居維葉年長 25 歲,但拉馬克對演化的見解卻比年輕人居維葉激進很多。他認為:動物會不斷微幅改變以適應環境,除了少數例外。改變的趨勢通常是由簡單變複雜,而最複雜的是人類,所以人類才會位於演化的頂點(他的演化概念不只有「用進廢退」那麼單純)。拉馬克後來將畢生的演化見解寫成《動物哲學(Philosophie Zoologique)》,於 1809 年發表。

現在我們知道,拉馬克的演化論點雖然開風氣之先,卻有明顯漏洞,他只是比起反演化的居維葉正確許多。然而在那個時代,兩位都是最出色的學者,都希望可以壓倒對方,此時距今三千年的埃及木乃伊鳥來到他們面前,這恰好成為測試演化概念的絕佳材料。

生物會演化嗎?一個結果,兩種截然不同的解讀

他們見到的木乃伊鳥裝在陶罐裡,當年是難得一見的標本(現在應該還是很難得啦)。一開始多數學者認為,古埃及人製作木乃伊的鳥是黃嘴䴉鸛 (yellow-billed stork,舊學名叫作 Tantalus ibis,現在改為 Mycteria ibis),不過這是錯誤的分類。

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居維葉正確判斷出,木乃伊鳥是另一個沒見過的物種,他將其命名為 Numenius ibis,後來學名改為 Threskiornis aethiopicus,也就是埃及聖䴉 (Sacred Ibis)。

A 是黃嘴䴉鸛,B 是古埃及人製作木乃伊的埃及聖䴉。圖/取自 ref 1

居維葉獲得難得的樣本後,首度能夠實測他的演化觀點,或是說不演化理論;但是假如拉馬克是對的,距今三千年的古埃及鳥和現代鳥之間,型態將能觀察到差異。

在居維葉仔細測量埃及古鳥各項型態特徵後,結果令他滿意極了:埃及古鳥和現代同類相比,解剖特徵上沒有任何改變!

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埃及古鳥三千年來沒有改變,居維葉喜吱吱宣告勝利:物種果然固定不變!

居維葉 1825 年正式發表論文,當時已經高齡 81 歲的拉馬克,仍然勇於捍衛畢生心血。拉馬克同意居維葉的量測結果,埃及鳥確實缺乏改變,但是他反駁:埃及三千年前的環境與現在沒什麼不同,而生物改變是為了適應環境。環境沒變的情況下,型態缺乏改變也只是剛好。演化的過程連續而緩慢,只經過三千年,又處於少有變動的環境中,累積的差異不足以被觀察到……

以下為設計對白:

「三千年都沒變化,就算更久也不會變啦!假如演化是漸變,不就是隨著時間慢慢累積嗎?三千年累積的結果是零,零乘以幾萬年還是零,更長時間也不會累積更多啦!」

演化大辯論

兩人持續交鋒,直到 1829 年拉馬克以 85 歲高齡去世為止。然而,拉馬克的演化概念已經影響一些當時的人。就在他去世隔年,法國爆發「大辯論 (Great Debate)」,兩派人馬激辯著那時尚未獲得演化之名的演化議題。

赫胥黎與威伯福斯……的特色畫像。圖/取自 wiki

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《物種源始》發表隔年,也就是 1860 年時,演化論支持者赫胥黎 (Thomas Henry Huxley) 與反對者威伯福斯 (Samuel Wilberforce)在英國進行生物是否會演化的辯論,史稱「牛津辯論」。但事實上 30 年前的法國,就已經上演過類似的論戰。

大辯論一方主將是聖伊萊爾,他當年隨著拿破崙前往埃及,後來將木乃伊鳥帶回法國後引爆論戰。聖伊萊爾受到拉馬克影響,在運回木乃伊 28 年後接下火炬。他大致上支持拉馬克的觀點,主張生物會改變,不過他更加強調,生物是符合生物學法則 (laws and principles of biology) 的產物。(「生物學法則」就是後來的「演化」)

聖伊萊爾畫像。圖/取自 wiki

聖伊萊爾主要的對手當然是居維葉,那時也已經 62 歲。居維葉堅定不移,仍然認為物種固定不變,要解釋生物機能的存在,必需訴諸「神聖造物者的意志 (will of a divine creator)」。

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居維葉的小正確與大錯誤

這段歷史能給我們什麼啟示?居維葉不是浪得虛名,他對解剖型態十分敏感,研究也符合科學方法。他獲得被錯誤分類的罕見標本後,先由微小的型態差異,正確判斷出那是一種從未記錄過的新物種。他又為了測試生物是否會改變的假說,比較埃及古鳥與現代鳥,由量測得到數據,做出三千年來沒有型態改變的結果。

居維葉行事按照科學方法,研究所得的結果也正確無誤,可是他反而更堅持己見,因此無法看穿演化的迷霧,最後做出錯誤的大結論「生物不演化」。

科學史上,居維葉不是唯一掌握正確結果,卻提出錯誤觀點的研究者;但是聲望像他如此崇高,被學界主流推崇,卻因錯誤觀點而不幸帶來長久負面影響的研究者,卻也不是那麼常見。

現在事後諸葛的我們可以說,單一研究不足以證實複雜的大議題,可是自己假如處於爭論當下,我們能明白科學證據的侷限性嗎?當主流權威提出詳實的證據,以堅定的語調發言,支持某一立場時,我們是根據證據與推演而認同他的觀點?或是因為權威講話一定是對的,由於信仰權威而盲目跟從呢?再者,兩百年後的我們能記取居維葉的教訓嗎?

居維葉雕像。圖/取自 BESAC

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我名叫居維葉,學者中的學者,看看我的功蹟,以為物種會改變的對手們,誰能與我相提並論!

另一方面,「演化」不只是支持或反對這麼簡單,就算都是演化的支持者,對於生物怎麼演化也有不同見解。拉馬克是超越時代,主張演化論的先驅,但是他提出的演化機制,解釋現實世界卻不太管用。我們面對複雜的問題時,能避免陷入二分法思考的陷阱嗎?

就在居維葉與聖伊萊爾大辯論的同時,英國有位家世良好的青年,儘管就讀名校劍橋大學,卻常常不務正業四處遊蕩,讓他爸爸覺得這小鬼哪一天總要敗壞家門。隔年,畢業即失業而混不下去的英國青年,只好跳上一艘叫作「小獵犬號」的遠航船出國深造……大辯論後兩年,居維葉 1832 年 5 月也去世了,此時英國小鬼出海還不到半年。

延伸閱讀:

參考文獻:

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
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生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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拉馬克的逆襲?從用進廢退說到表觀遺傳學
劉筱蕾_96
・2018/02/22 ・4623字 ・閱讀時間約 9 分鐘 ・SR值 576 ・九年級

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從被遺忘的拉馬克開始說起

悲劇人物拉馬克,沒落貴族出身,結過好幾次婚,生了很多小孩而且好幾個小孩有生理跟精神障礙,晚年兩眼全盲、極度貧窮,死後必須靠人接濟才能完成喪禮。圖/Wikipedia

在正式進入主題之前,我必須先介紹一個人,他的理論價值在生前與死後都被其他大頭學者掩蓋(雖然生物課本有提到他但大家對他的印象可能只剩長頸鹿的長脖子),直到最近研究者才又重新回顧這位仁兄對演化生物學領域發展上的貢獻。我要講的人是拉馬克 (全名:讓-巴蒂斯特·皮埃爾·安托萬·德·莫奈·德·拉馬克, Jean-Baptiste Pierre Antoine de Monet, Chevalier de Lamarck),第一個(廣為流傳的)對生物的形態變化提出可能解釋「用進廢退說」的研究者。

出身法國小貴族家庭的拉瑪克,在現在大名鼎鼎的法國自然史博物館工作。雖然他當時是昆蟲以及蟲類學門(即現今的無脊椎動物)的負責人,但是他更熱衷於自然史的研究。

拉馬克主義:用進廢退說

目前被稱為「拉馬克主義」(Lamarckism)的理論中,「生命力」類似於流動的液體,生物的外在環境或內在需求都能促進「生命汁」的流動,而「生命汁」聚集的部位會促成生理的變化,進一步造成生物形態的改變。頻繁的使用會讓該部位更發達,反之就會退化(他當時用的例子就是我們課本看到的長頸鹿示意圖)。

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拉馬克稱這種用進廢退為他理論的「第一基本作用」,第二作用的內容則指出,這些在個體身上發生的改變可以傳給下一代的。基於這兩個定律,拉馬克認為,演化是生物為適應環境所產生緩慢、連續且漸進式改變的結果。

拉馬克系統性闡述了生物發生變化及其可能的原因,雖然他提出的理論在後世看來不能解釋許多新發現的現象;但「生物會發生變異」這樣的洞見衍生出了「演化論」的基礎。很不幸的,他的對生物如何演進的觀點並不符合當時奠基於神創論的科學氛圍,因此並未受到重視。

舉例來說,當時他還有一個名氣更響亮的後輩兼同事——古生物學之父居維葉 (喬治·利奧波德·克雷蒂安·弗列德里克·達戈貝爾·居維葉, Baron Georges Léopold Chrétien Frédéric Dagobert Cuvier.  19世紀法國人的取名藝術真是令人佩服啊)。居維葉在當時是比較解剖學的大師,他經手大批動物化石,最有機會觀察到生物型態的變化。居維葉主張動物體內的各種結構都高度相互依賴。他指出,如果動物身體部分結構發生變化,其他部位必須一同演進來適應隨之而來的生理變動,以回到結構運作的平衡。這代表物種的任何形態變異都會促成整體解剖結構的重大改變,進而影響個體的生存,所以物種的變異必然不會發生。

居維葉的理論提出了尖端的解剖學證據支持,也暗合當時的社會與宗教氣氛,所以在拉馬克與居維葉的時代,拉馬克的理論並不是主流。而後深受拉馬克啟發的達爾文與華萊士聯合闡釋了物競天擇的概念,演化學的發展也奠基在達爾文與華萊士(當然達爾文在這方面的想法更加完整)的觀念上發展,這讓拉馬克更加隱於歷史洪流之中。

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拉馬克的大頭同事(不管是政治勢力或真的頭都很大)居維葉。圖/ 科科史上的今天

表觀遺傳學:再度復出的用進退廢說?

好啦!講古時間結束,為什麼要在前面說這樣落落長一大段呢? 這是因為拉馬克「外在環境可以造成個體形態改變並傳給下一代」的概念又被挖出來啦! 近十多年來的研究發現,個體對外在環境的適應確實可以藉由某些機制傳給下一代。

雖然不管是拉馬克、居維葉、達爾文或是華萊士對此都沒有相應的理解,但隨著現代綜合理論(Modern evolutionary synthesis)的發展,我們通常認為「儲存與表達遺傳訊息」是生命的基礎。傳統認為,遺傳訊息儲存在DNA序列中,需要表現時,DNA 會先轉錄為 RNA,再由 RNA 轉譯成蛋白質。這些遺傳訊息,會經由生殖傳遞給下一代。

承載訊息的DNA代代相傳,也在代代傳承中逐漸改變,成為受天擇(natural selection)作用的原料。但是科學家卻漸漸觀察到,遺傳的全貌沒這麼簡單。在恐懼記憶也能遺傳!?科學家表示,飲食可以影響後代的遺傳訊息中,就談到了所謂的表觀遺傳(epigenetics)。廣義上而言,在不直接改變DNA序列的前提下,通過某些機制,使生物引起可以遺傳給後代的變化,都能稱作「表觀遺傳」。

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要怎麼在不改變 DNA 序列之下,還能改變最後的蛋白質成品呢?在概念上,就是要想辦法影響DNA>>RNA>>蛋白質的運作流程。

阻止「完美鋼普拉」成形的 N 種方法

如果 Keroro 軍曹寫了一份「如何設建造完美的鋼普拉」。身為藍星人,為了阻止軍曹的侵略,要如何阻止鋼普拉出廠呢?Keroro source:IMDb

想像一下,住在伽瑪星雲第 58 號行星的 Keroro 軍曹,寫了一份「如何設建造完美的鋼普拉」設計書,打算交給台灣的工廠製作。這份設計書必須先翻譯成中文,交給工廠之後,技師們再根據中文設計書,作出鋼普拉各部位的工程規劃,決定使用素材、製作的順序,以打造真正的鋼普拉。

而你,身為藍星人,為了阻止軍曹的侵略,要如何阻止鋼普拉出廠呢?製造鋼普拉的原始訊息,就是Keroro 軍曹寫的設計書。按表觀遺傳學的作法,可以讓設計書無法被翻譯(不是偷改原文設計書本身),使工廠不能接單;或是燒掉工程規劃,讓工人無法開工。

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表觀遺傳調控的作業概念

表觀遺傳學的機制中,影響 DNA 轉錄出 RNA,就和偷改軍曹的設計書,使它無法被翻譯為中文類似。這方面主要與 DNA甲基化(DNA methylation),以及組蛋白修飾(histone modification)有關,不過表觀遺傳學的調控機制,不只有降低基因表現一個方向,如組蛋白乙醯化(acetylation),反而會增加基因表現。但是這篇文章會主要著重於 DNA甲基化的介紹。

保留了「彈性」的 DNA甲基化

DNA甲基化是相當常見、調控基因表現的機制,而且其作用很早以前就發現了。它沒有改變 DNA 的序列本身,而是透過蛋白質酵素,如「DNA甲基轉移酶(DNA methyltransferase 1,簡稱為DNMT1),將甲基 (-CH3)接到DNA分子上。

大致上來說,DNA甲基化會抑制基因的表現,被貼上甲基標籤的基因,便無法繼續製造蛋白質成品,因此隨之造成生物的改變。舉例來說,某些癌症的誕生就是因為細胞本來的甲基標籤失效了,才導致原本正常的人體細胞,發展成為惡性腫瘤。

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好!所以我們知道,DNA甲基化可以改變基因表現,而不必修改原本的 DNA序列。但是為何會演化出這種機制呢?要是不想要這個性狀,直接丟掉這段 DNA即可,何必在基因序列被複製出來之後,又大費周章的抑制它呢?

這也許跟生物適應的「彈性」有關。

科學家在實驗中利用化學方法,強制移除阿拉伯芥 DNA 上的所有甲基標籤,再與正常的植物個體比較,結果發現沒有甲基標籤的植株,適應外在環境變化的能力下降,換句話說,生理機制的彈性變差了。

一般來說,植物需要有能在短期內,適應環境變化的能力。例如今年春天暖的早,櫻花就會早開,如果天冷的久一點,花季就會推遲;如果種子落在土壤貧瘠的地方,植株要長得小,才能節省資源,以進行有性生殖。

但是沒有甲基標籤的阿拉伯芥,不管環境條件怎樣,都會長出類似的植株。若是在多變的野生環境中,如此會讓個體過度使用,或是無法合理使用可得的資源,而降低成功生長與繁殖的機會。由此觀之,DNA甲基化可以微調基因的表現,以利個體適應環境,增加生殖成功率。

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DNA甲基化在演化上另一個優勢是,可以降低族群面對逆境時的反應時間。

基因組在一般的狀況下,本來就會有很多被甲基化抑制的基因,就像一個儲藏室一樣。當身處於逆境時,與其等待天擇花費好幾個世代、踩過一堆屍體,才好不容易篩選出能適應現在環境的個體,還不如直接拿出本來封印在儲藏室的基因,來因應短期的逆境。因此,DNA甲基化也能間接減輕天擇的的壓力,並維持族群個體數量的穩定。

與其等待天篩選出一個符合現在環境的個體,而且並連帶造成族群數量縮減,還不如從基因庫中直接啟動一個可以因應短期逆境的基因。圖/Fantasy Art

這聽起來好威!但是甲基化的這個特徵,既然根本沒有出現在 DNA 序列中,而每當複製新的 DNA 時,都是全新的分子,那麼甲基化標籤又要如何傳遞,在新的 DNA 分子上重新建立?

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其實科學家們也還不確定。根據觀察,DNA 序列上的甲基化標籤,可以在體細胞分裂(有絲分裂,mitosis)時傳遞給新的細胞。在 DNA 合成酶(DNA polymerase)複製出新的一股 DNA 之後,DNA甲基轉移酶會前來作用,現原有的甲基化標籤,加到全新製造的 DNA 分子上。

有性生殖時情況不一樣。過去認為,生殖細胞分裂(減數分裂,meiosis)時,基因組上原本的甲基化狀態會被清空,全部重新開始。但是近年的研究顯示,大部分甲基化標籤會在減數分裂時被「洗掉」,但是爾後隨著胚胎發育,又逐步回復甲基化。

由此可知,想要了解遺傳的奧秘,光是知道 DNA 序列顯然不夠。如果可以大規模的分析生物基因組中的甲基化分布,將有助對生物遺傳機制、甚至醫學領域的探索。

未知的領域:甲基化區域的分布與分析

探測基因組上甲基化分佈位置,目前最常見的方法是亞硫酸鹽定序(bisulfite sequencing)。亞硫酸鹽可使DNA上的胞嘧啶(C)轉變為尿嘧啶(U),不過甲基化的胞嘧啶(5-甲基胞嘧啶)則不受影響。藉由比較處理後序列的差異,實驗者就可以得知,哪些位置的DNA被甲基化。

然而,亞硫酸鹽處理的過程,要經過許多高破壞性的物理、化學手段(如長時間加熱、提高亞硫酸鹽濃度),甚至會導致多達 90% 的 DNA,會在反應過程中被降解。如果樣本一開始的 DNA 總量就不多,舉例來說,材料是古代 DNA的基因組,就可能要考慮其他的分析方法。像是近來有研究者,嘗試比對古代 DNA 和參考用的基因組序列,再利用統計模型,預測古代基因組上甲基化的位置,也是一個可行的方法。

回到拉瑪克,雖然說表觀遺傳領域的建立讓如今拉馬克又從棺材裡被拉出來,讓他稍微享有應得的榮耀,但是表觀遺傳學的詳細機制還沒有完全解讀:我們雖然觀察到現象,但像甲基化這種每個世代都有可能改變的模式(pattern)在試驗設計上本身就有相當的困難。總之,革命尚未成功,同志仍須努力,在甲基化的尋找與分析上,人類還有一段有點長的路要走。

    • 致謝:感謝神秘友人寒波(盲眼的尼安德塔石器匠格主)對專業內容與文章結構上的建議與修改。本文為作者參與歐盟居禮夫人人才培育計畫創新訓練網絡(Innovative Training Networks, Marie Curie Actions)之子計畫 MicroWine 所撰寫。

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參考資料

文章難易度
劉筱蕾_96
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森林系出身,遵守農院傳統熱愛喝酒吃肉的動漫宅,在英國漂流完之後到美國Smithsonian Institution 繼續漂流。我的興趣是植物的演化與馴化。這個過程表現了生物被自然和人為條件「雕塑」的過程。希望能擔任生物與歷史研究間的橋樑,並把研究中的所學到的小故事跟科學觀念分享給大家。