研究神經細胞，探索醫學新機會
人們可以感覺到身邊的一切、隨心所欲，依靠「神經細胞」健康地運作。中研院生物醫學科學研究所的陳儀莊特聘研究員，懷抱著對生物細胞的好奇，探索神經退化疾病的醫療新可能。
小時候就想當科學家嗎？
「小時候還沒想到要當科學家，但高中時最喜歡居禮夫人，覺得她很酷，還貼了一張她的照片在書桌前面。居禮夫人發現很重要的放射性物質，做了很有趣的事情，而且一生都在做這件事，那時候看了她的傳記，其中的故事對年輕的我影響很大。」
「我高中時數學和物理不好，但覺得生物非常非常有趣。因為生物是自然現象，例如人為什麼會長大、為什麼會死掉、為什麼會生病，這些都讓我很著迷。會喜歡生物還有跟老師怎麼教有關係，讀北一女時，高一我們要自己上山去捉渦蟲，抓到之後把它切一半、看它如何長出來，還有自己排青蛙的骨骼。」
因為自己動手認識生物，就會覺得生物特別特別有趣。
很容易對任何事情感到有趣嗎？
「對啊，很多事真的很有趣（害羞地笑）。隨著科技的發展，會有越來越多有趣的事，同時我們的生命也受到新的影響。」
「例如，有一種眼睛的細胞（Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, 簡稱 ipRGCs），可以感覺到藍光，電腦、平板的螢幕都會發出這種光。過去科學家研究發現白天人們看這種藍光，會覺得很振奮、精神很好。但如果晚上看這種藍光，會打亂人體神經系統的光週期，也會影響情緒和健康[1]。我們覺得這個領域好有趣，正在以小鼠模型研究眼睛感受藍光和神經退化的關係。」
「還有一個有趣的例子。我們發現有一種酵素（ type VI adenylyl cyclase , 簡稱 AC6 ）表現在大腦負責形成記憶和控制交感神經的腦區，看來有重要的功能。我們就將 AC6 從老鼠身體裡面拿掉，看看會發生什麼事[2]。」
「結果發現當 AC6 拿掉後，老鼠會變得非常緊張、但非常聰明。因為交感神經系統發生問題，所以很容易產生緊張和便秘。這些老鼠常常在經過一些簡單的活動和訓練後，就腸道阻塞死掉了。但同時我們也發現，牠們的學習速度變得特別特別地快。這樣的小老鼠有點像個緊張兮兮的天才！」
「無論是神經網絡或觀察生理各種反應，都是我們實驗室喜歡探索的領域。」
在老鼠體內實驗的結果，對人類也有同樣效果？
「很多人會認為，老鼠怎麼會跟人一樣？這是我們研究神經退化疾病的過程中，遇到最困難的挑戰，但有許多科學方法可以確認這件事。」
以研究神經退化疾病中的「亨丁頓舞蹈症」為例，科學家會在小鼠體內裝一段亨丁頓舞蹈症病人的基因片段。正常的小鼠被抓起來會亂動四肢，但亨丁頓舞蹈症小鼠因為神經退化，活動沒有那麼靈敏，被抓起來時四肢是向內抱住。科學家藉由創造一隻亨丁頓舞蹈症小鼠，來比對亨丁頓舞蹈症人類的病徵，證明利用小鼠進行的實驗觀察，和人類疾病的病徵非常類似。
「另外，我們也會申請捐贈的人腦切面，藉以確認我們在實驗小鼠中的神經退化研究發現，在人腦中也確實有發生。2012 年諾貝爾生理學或醫學獎其中一位得主──山中伸彌教授，他發現了小鼠誘導多能幹細胞（ induced pluripotent stem cell ），是醫療發展上很重要的演進，未來除了小鼠模型，由人類幹細胞所演化的腦細胞，也是很適合探索人類疾病的實驗模型。」
這樣的技術，目前在中研院幾個幹細胞研究室已經可以很成功地建立。譬如，科學家可以從你身上抽一點血或是皮膚，把四到六個基因放進去，就能發展成為「人類誘導性多功能幹細胞」，進而分化成為你的腦細胞、神經膠細胞等等。
「這對神經科學研究很重要，因為人體活的細胞不易取得，但透過人類誘導性多功能幹細胞所建立的模型，我們可以進行藥物篩選、看看有沒有副作用，藉以確認實驗室裡的研究成果和人體之間的關係。」
當初為何朝「農業化學」和「細胞與分子生物」這條路邁進？
「1980 年代剛開始出現 DNA 研究，可以做到 DNA 複製（ Cloning ）讓我覺得很酷。當時台灣這方面研究不多，剛好台大農化系有在做生物化學、酵素、營養相關的研究，例如學習用皮革做資源再生、或是做實驗觀察老鼠的換肉率，這些對年輕的小孩來說非常有魅力。」
「那時候研究方向的選擇很多，老師就告訴你一個很有趣的觀念，然後讓你試試看。 我們半夜要去屠宰場，請老闆割下牛的腎上腺給我們，回來把它培養成初級細胞（Primary Cell Culture），接著讓初級細胞長在小小的磁珠上，養在很小的管子裡，讓液體通過、觀察它分泌出一些神經傳導激素。當時覺得在這樣類似組織的立體結構中作實驗，比平面的細胞培養皿似乎更有趣得多，後來就一直往分子醫學的方向發展。」
人體細胞那麼多種，為什麼選擇探索「神經細胞」？
「我的博士論文是研究神經內分泌，從這時就開始關注神經科學，但也跟整個大環境有關係。台灣社會漸漸進入超高齡老化，神經退化疾病是這十年來很顯著的健康問題，政府開始重視神經退化疾病的研究，提供資源讓我們跟跨領域專家合作，並成立研究團隊。」
為什麼會需要跨領域團隊？「因為當我們透過研究知道神經內分泌的機制何者最為重要時，還不能立刻發展成藥物，需要在神經內分泌的機制中找到可以成為藥物的分子，並請生化學家及分子模型學家將分子結構解出來、才能設計適合的藥物，接著請化學家依此分子結構來合成化合物。」
藥物合成後，還要放入小動物和大動物的體內，透過實驗來觀察這種藥物能否進入腦中作用，及這些藥物代謝的效果，並依實驗結果修改藥物。這整個過程，需要不同專業的團隊成員共同努力。
沒有生命的化學式 vs. 有生命的細胞分子，喜歡哪一個？
所有有生命的細胞分子，基礎都不脫離看起來沒有生命的化學式。
「讀台大農化系時，要學習物理化學、有機化學、分析化學，那時候覺得好無趣，現在好後悔喔。希望那時候我能學得好一點，現在作研究會更容易一些。」
「生物醫學」領域的學生，未來發展有哪些新世界？
「我剛回國的時候，很希望能到中研院工作，因為可以專心作基礎研究。除了基礎研究之外，現在這個世代的年輕同學在職涯上的選擇比我們當年要多得多，已經有些不錯的產業在台灣深耕，不但願意投注資源來進行研發，也需要受過博士訓練的人才來幫忙選題（尋找合適發展為產業應用的生物科技成果）、研發、甚至建立良好的產品品質管制流程，才能做出真正可以應用的生物科技產品。」
「這些對生物醫學領域的學生是新的機會，也是挑戰。大家要儘量在求學過程中，不僅努力本行，也要多讀多聽其他領域的研究發展，才能進行跨領域對話，發揮想像力和實踐力來拓展新領域。」
未來充滿了不可限量的可能，加油！！
參考資料
- 記憶變差、反應變慢，神經細胞出了什麼問題？
- 陳儀莊的個人網頁
- 中研院知識饗宴「敵我難料──神經退化疾病中的星形膠質細胞」
- Chang et al., 2016, Type VI adenylyl cyclase regulates NR2B-mediated LTD via a cyclase-independent pathway. Scientific Reports 6: 22529.
- Kao* , Lin* et al., 2017, Human Molecular Genetics (doi: 10.1093/hmg/ddw402).
- Chiu*, Lin*, Chuang*, Chien* et al., 2015, Human Molecular Genetics 24: 6066-6079.
- Liu Y-J et al., 2015, FEBS Letters 2015, 589: 432-439
- Liu Y-J et al., 2015, Human Molecular Genetics 24: 787-801.
- Hsiao et al., 2014, Human Molecular Genetics 23: 4328-4344.
- Lin et al., 2013, Mol. Cell Biol. 33:1073-1084.
- Ju et al., 2011, Journal of Cell Biology 194: 209 – 227.
- Huang*, Lin *, 2011, PLoS ONE 6: e20934.
- Chou et al., 2005, Journal of Neurochemistry 93: 310-320.
註解
- 1. Schmidt et al., 2011, Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells: many subtypes, diverse functions. Trends in Neuroscience, 34: 572-580.
- 2. Chien et al., 2013, Lack of Type VI Adenylyl Cyclase (AC6) Leads to Abnormal Sympathetic Tone in Neonatal Mice. Experimental Neurology. 248: 10-15.
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