打開大腦運作的黑盒子：神經活動的即時影像是如何運作的？

本文與 高柏科技 合作，泛科學企劃執行。

當我們談論能擊敗輝達（NVIDIA）、Google、微軟，甚至是 Meta 的存在，究竟是什麼？答案或許並非更強大的 AI，也不是更高速的晶片，而是你看不見、卻能瞬間讓伺服器崩潰的「熱」。

 2024 年底至 2025 年初，搭載 Blackwell 晶片的輝達伺服器接連遭遇過熱危機，傳聞 Meta、Google、微軟的訂單也因此受到影響。儘管輝達已經透過調整機櫃設計來解決問題，但這場「科技 vs. 熱」的對決，才剛剛開始。 

不僅僅是輝達，微軟甚至嘗試將伺服器完全埋入海水中，希望藉由洋流降溫；而更激進的做法，則是直接將伺服器浸泡在冷卻液中，來一場「浸沒式冷卻」的實驗。

但這些方法真的有效嗎？安全嗎？從大型數據中心到你手上的手機，散熱已經成為科技業最棘手的難題。本文將帶各位跟著全球散熱專家 高柏科技，一同看看如何用科學破解這場高溫危機！

運算=發熱？為何電腦必然會發熱？

這並非新問題，1961年物理學家蘭道爾在任職於IBM時，就提出了「蘭道爾原理」（Landauer Principle），他根據熱力學提出，當進行計算或訊息處理時，即便是理論上最有效率的電腦，還是會產生某些形式的能量損耗。因為在計算時只要有訊息流失，系統的熵就會上升，而隨著熵的增加，也會產生熱能。

換句話說，當計算是不可逆的時候，就像產品無法回收再利用，而是進到垃圾場燒掉一樣，會產生許多廢熱。

要解決問題，得用科學方法。在一個系統中，我們通常以「熱設計功耗」（TDP，Thermal Design Power）來衡量電子元件在正常運行條件下產生的熱量。一般來說，TDP 指的是一個處理器或晶片運作時可能會產生的最大熱量，通常以瓦特（W）為單位。也就是說，TDP 應該作為這個系統散熱的最低標準。每個廠商都會公布自家產品的 TDP，例如AMD的CPU 9950X，TDP是170W，GeForce RTX 5090則高達575W，伺服器用的晶片，則可能動輒千瓦以上。

散熱不僅是AI伺服器的問題，電動車、儲能設備、甚至低軌衛星，都需要高效散熱技術，這正是高柏科技的專長。

「導熱介面材料（TIM）」：提升散熱效率的關鍵角色

在電腦世界裡，散熱的關鍵就是把熱量「交給」導熱效率高的材料，而這個角色通常是金屬散熱片。但散熱並不是簡單地把金屬片貼在晶片上就能搞定。

現實中，晶片表面和散熱片之間並不會完美貼合，表面多少會有細微間隙，而這些縫隙如果藏了空氣，就會變成「隔熱層」，阻礙熱傳導。

為了解決這個問題，需要一種關鍵材料，導熱介面材料（TIM，Thermal Interface Material）。它的任務就是填補這些縫隙，讓熱可以更加順暢傳遞出去。可以把TIM想像成散熱高速公路的「匝道」，即使主線有再多車道，如果匝道堵住了，車流還是無法順利進入高速公路。同樣地，如果 TIM 的導熱效果不好，熱量就會卡在晶片與散熱片之間，導致散熱效率下降。

那麼，要怎麼提升 TIM 的效能呢？很直覺的做法是增加導熱金屬粉的比例。目前最常見且穩定的選擇是氧化鋅或氧化鋁，若要更高效的散熱材料，則有氮化鋁、六方氮化硼、立方氮化硼等更高級的選項。

典型的 TIM 是由兩個成分組成：高導熱粉末（如金屬或陶瓷粉末）與聚合物基質。大部分散熱膏的特點是流動性好，盡可能地貼合表面、填補縫隙。但也因為太「軟」了，受熱受力後容易向外「溢流」。或是造成基質和熱源過分接觸，高分子在高溫下發生熱裂解。這也是為什麼有些導熱膏使用一段時間後，會出現乾裂或表面變硬。

為了解決這個問題，高柏科技推出了凝膠狀的「導熱凝膠」，說是凝膠，但感覺起來更像黏土。保留了可塑性、但更有彈性、更像固體。因此不容易被擠壓成超薄，比較不會熱裂解、壽命也比較長。

OK，到這裡，「匝道」的問題解決了，接下來的問題是：這條散熱高速公路該怎麼設計？你會選擇氣冷、水冷，還是更先進的浸沒式散熱呢？

液冷與 3D VC 散熱技術：未來高效散熱方案解析

傳統的散熱方式是透過風扇帶動空氣經過散熱片來移除熱量，也就是所謂的「氣冷」。但單純的氣冷已經達到散熱效率的極限，因此現在的散熱技術有兩大發展方向。

其中一個方向是液冷，熱量在經過 TIM 後進入水冷頭，水冷頭內的不斷流動的液體能迅速帶走熱量。這種散熱方式效率好，且增加的體積不大。唯一需要注意的是，萬一元件損壞，可能會因為漏液而損害其他元件，且系統的成本較高。如果你對成本有顧慮，可以考慮另一種方案，「3D VC」。

3D VC 的原理很像是氣冷加液冷的結合。3D VC 顧名思義，就是把均溫板層層疊起來，變成3D結構。雖然均溫板長得也像是一塊金屬板，原理其實跟散熱片不太一樣。如果看英文原文的「Vapor Chamber」，直接翻譯是「蒸氣腔室」。

在均溫板中，會放入容易汽化的工作流體，當流體在熱源處吸收熱量後就會汽化，當熱量被帶走，汽化的流體會被冷卻成液體並回流。這種利用液體、氣體兩種不同狀態進行熱交換的方法，最大的特點是：導熱速度甚至比金屬的熱傳導還要更快、熱量的分配也更均勻，不會有熱都聚集在入口（熱源處）的情況，能更有效降溫。

整個 3DVC 的設計，是包含垂直的熱導管和水平均溫板的 3D 結構。熱導管和均溫板都是採用氣、液兩向轉換的方式傳遞熱量。導熱管是電梯，能快速把散熱工作帶到每一層。均溫板再接手將所有熱量消化掉。最後當空氣通過 3DVC，就能用最高的效率帶走熱量。3DVC 跟水冷最大的差異是，工作流體移動的過程經過設計，因此不用插電，成本僅有水冷的十分之一。但相對的，因為是被動式散熱，其散熱模組的體積相對水冷會更大。

從 TIM 到 3D VC，高柏科技一直致力於不斷創新，並多次獲得國際專利。為了進一步提升 3D VC 的散熱效率並縮小模組體積，高柏科技開發了6項專利技術，涵蓋系統設計、材料改良及結構技術等方面。經過設計強化後，均溫板不僅保有高導熱性，還增強了結構強度，顯著提升均溫速度及耐用性。

隨著散熱技術不斷進步，有人提出將整個晶片組或伺服器浸泡在冷卻液中的「浸沒式冷卻」技術，將主機板和零件完全泡在不導電的特殊液體中，許多冷卻液會選擇沸點較低的物質，因此就像均溫板一樣，可以透過汽化來吸收掉大量的熱，形成泡泡向上浮，達到快速散熱的效果。

然而，因為水會導電，因此替代方案之一是氟化物。雖然效率差了一些，但至少可以用。然而氟化物的生產或廢棄時，很容易產生全氟/多氟烷基物質 PFAS，這是一種永久污染物，會對環境產生長時間影響。目前各家廠商都還在試驗新的冷卻液，例如礦物油、其他油品，又或是在既有的液體中添加奈米碳管等特殊材質。

另外，把整個主機都泡在液體裡面的散熱邏輯也與原本的方式大相逕庭。如何重新設計液體對流的路線、如何讓氣泡可以順利上浮、甚至是研究氣泡的出現會不會影響元件壽命等等，都還需要時間來驗證。

高柏科技目前已將自家產品提供給各大廠商進行相容性驗證，相信很快就能推出更強大的散熱模組。

• 本文編譯自《We finally know why the brain uses so much energy》

身為人體總司令，大腦每單位重量所消耗的能量，約為其他器官的 8 至 10 倍^[1]。所以，即使大腦只佔據人體總重量的 2%，仍然得消耗人體高達 20% 的總能量才能保持運作，就連休息和睡覺時，消耗的能量也絲毫不減。

為什麼大腦這麼輕，卻得消耗如此多的能量呢？

以往，科學家認為這和「腦電活動」有關，也就是腦內神經元運作時，所產生的電活動。神經元是神經系統負責傳遞訊息的基本單位。這些細胞形狀細長，結構可分為三個部分：細胞本體、樹突（dendrite）和軸突（axon）。樹突看起來就像樹枝，有很多專一性受體，可以接收來自上一個神經元的神經傳導物質。

靜止膜電位：穩定的休息狀態

在樹突沒有收到化學訊號的狀態下，神經元的靜止膜電位（resting membrane potential）約為 -70 mV；也就是說，在休息狀態時，神經元內的電壓相較於細胞外低了 70 mV。造成電位差的關鍵在於細胞膜外的正離子（鈉離子，Na⁺）比較多，膜內的正離子（鉀離子，K⁺）比較少。

可是，物質不都是從高濃度往低濃度的地方移動嗎？為什麼還可以維持在 -70 mV 呢？

第一，是透過主動運輸。這種運輸方式必須消耗能量才能進行，而負責這項任務的就是細胞膜上的「鈉鉀幫浦」（Na⁺/K⁺-ATPase）。鈉鉀幫浦所消耗的能量是三磷酸腺苷，也稱作 ATP，是細胞的「能量貨幣」，專門儲存和提供能量。幫浦每消耗 1 個 ATP，就可以將 3 個鈉送出細胞，再將 2 個鉀送入細胞。只要幫浦不斷運作，就能維持恆定的離子濃度差，使得細胞外有較多鈉離子，而細胞內則有較多鉀離子。

第二，是透過被動運輸。這種運輸方式不需要消耗任何能量，只要有濃度差異，離子就可以經由通道蛋白，從高濃度處擴散到低濃度處。然而，細胞膜上的鉀離子通道蛋白數量較多，約為鈉離子通道蛋白的 50 倍，所以鉀離子可以輕鬆離開細胞，鈉離子卻難以回到細胞，使得細胞內部正離子數量較少。

那麼，收到化學訊號時，神經元的膜電位會怎麼變化呢？

動作電位：活躍的工作狀態

剛剛提到神經元的靜止膜電位約為 -70 mV，細胞膜內帶負電、膜外帶正電，這種兩極化的電荷環境，稱為「極化」（polarization）。當神經傳導物質和樹突上的受體結合，受體就會根據接收到的訊號種類，調整離子通道的通透性。

比方說，若是收到興奮性的訊號（專有名詞是「興奮性突觸後電位」；EPSP），就會增加細胞膜對鈉離子的通透性，使鈉離子流入細胞內。因為鈉離子帶有正電，原本維持在 -70 mV 的膜電位就會上升。若是膜電位高於 -55 mV 的閾值，軸突前端的軸丘（axon hillock）就會立即反應，產生動作電位（action potential），以電訊號的形式打開附近所有鈉離子通道，使得鈉離子大量湧入細胞，形成「去極化」（depolarization）。

動作電位啟動後，膜電位通常可以衝高到 40 mV。為了平衡細胞膜內過多的正電荷，鈉離子通道便會關閉，而鉀離子通道會同步打開，讓細胞內的鉀離子流出細胞，使得膜電位再次回到帶負電的狀態，稱為「再極化」（repolarization）。

可是，因為鉀離子通道關閉速度較為緩慢，所以當膜電位回復到 -70 mV 時，鉀離子仍不斷流出細胞，造成電位低於靜止膜電位的「過極化」（hyperpolarization）現象。此時，鈉鉀幫浦就會主動消耗 ATP，重複將 3 個鈉離子送出細胞，再將 2 個鉀離子送回細胞的循環，讓膜電位和離子濃度都順利回到最初的極化狀態。

以上四階段（極化、去極化、再極化、過極化）就是一個完整的動作電位！

另一方面，若是樹突上的受體收到抑制性的訊號（專有名詞是「抑制性突觸後電位」；IPSP），就會增加對鉀離子的通透性，使鉀離子流出細胞外，造成原本帶負電的狀態更加極端，無法達到閾值，便不會產生動作電位。

要注意的是，動作電位通常不是根據單一訊號刺激而產生，畢竟神經元隨時都在接收各種不同的訊號，但無論如何，只要加起來的電位變化強度超過閾值，就可以產生動作電位，反之則不會引起任何神經傳導反應。這就是動作電位的「全有全無律」（all-or-none law）。

動作電位如何傳導電訊號？

軸丘產生動作電位後，並不會反傳回細胞本體，而是傳給隔壁的軸突。軸突是一條細長的神經纖維，只要最前端產生動作電位，就可以引發後續一連串的反應。整個過程類似大隊接力，而且不會往回傳，因為當訊號傳送到下一個位置時，前一個發生動作電位的地方處於再極化狀態，鈉離子通道沒有開放，所以無法同時進行去極化。如此一來，就能確保電訊號單向傳導。

當電訊號抵達軸突末端的突觸（synapse）時，會刺激突觸小泡（synaptic vesicle）釋放神經傳導物質，以化學刺激的形式將訊息傳遞出去。下一個神經元的樹突接收到訊號後，就會根據訊號類型，開啟鈉離子通道（引發去極化，產生動作電位）或鉀離子通道（引發過極化，不產生動作電位）。綜上所述，神經系統就是透過神經元不斷重複這樣的循環來傳遞訊息。

最新研究發現大腦耗能的關鍵

現在，我們大致知道了神經元如何以電訊號和化學訊號傳導訊息。（如果你沒有看懂，那也沒關係，總之這整個過程都需要燃燒大量 ATP！）科學家以往都認為大腦之所以這麼耗能，就是因為神經元隨時都在消耗 ATP，而且這些神經元的數量多達 860 億個^[2]。可是，過去幾十年的臨床研究發現，在植物人和重度昏迷患者腦內，神經元產生的電活動極少，大腦消耗的能量卻沒有明顯下降。

如果不是電活動，那究竟是什麼消耗了這麼多能量？

去（2021）年底發布在《Science Advances》期刊的一篇研究公布了答案。研究團隊來自威爾康奈爾醫學院（Weill Cornell Medicine），第一作者是提姆．萊恩（Timothy Ryan）教授，他專攻生物化學和結構生物學。近年來，他的團隊深入研究神經元的突觸，試圖找出大腦耗能的原因。有鑑於老鼠的大腦結構和神經迴路都近似人腦，團隊決定透過實驗鼠進行研究。

首先，團隊使用毒素，讓實驗鼠的神經元停止運作，阻斷電訊號，卻發現突觸仍然持續消耗能量。為了進一步釐清原因，團隊將焦點轉移到專門儲存、釋放神經傳導物質的突觸小泡，讓小泡表面各種不同功能的幫浦失去活性，使得突觸無法釋放相對應的化學訊號。

與此同時，團隊利用螢光顯微鏡觀察突觸。經過比對後，發現正在偷偷燃燒 ATP 的是一種稱為「氫離子幫浦」（proton pump）的通道蛋白，其運作形式類似鈉鉀幫浦。研究結果顯示，即使神經元處在休息狀態，突觸小泡內的氫離子幫浦仍然得持續工作，將不同的神經傳導物質送進小泡待命，以備不時之需。可是，作為交換，幫浦會帶走小泡內部的氫離子（H⁺）。

如果進入小泡的化學物質是甘氨酸、麩胺酸或 GABA，幫浦就會帶走 1 個氫；如果是血清素、多巴胺、組織胺、乙醯膽鹼或正腎上腺素，幫浦則會帶走 2 個氫^[3]。有時候，就算沒有任何化學物質進入小泡，幫浦還是會偷偷帶走氫離子，造成小泡內部的氫離子濃度下降。為了維持穩定的離子濃度，突觸小泡必須不斷製造氫離子才能滿足需求，而這樣的過程佔據了 44% 的突觸能量消耗。

萊恩教授表示，雖然每次流失的氫離子數量不多，也就一兩個，但是神經元數量非常多，「即使沒有任何電活動，整體能量消耗依然非常可觀。」目前還不清楚大腦為什麼會有這種機制，很可能是為了預先儲存神經傳導物質，因應突如其來的電訊號，「就像是高速空轉的賽車引擎，雖然會浪費額外的燃料，卻能以更快的速度起步。」

萊恩和他的團隊認為這份研究成果非常可貴，能讓人類對於大腦有更透徹的瞭解，也希望將來能用於治療帕金森氏症（Parkinson’s disease）這類神經退化性疾病。他表示帕金森氏症患者的大腦可能沒有足夠的能量合成 ATP，「這就像是讓一輛油管破裂的賽車高速空轉，很容易釀成大禍。」

註解

1. Pulido, C., & Ryan, T. A. (2021). Synaptic vesicle pools are a major hidden resting metabolic burden of nerve terminals. Science Advances, 7(49). https://doi.org/10.1126/sciadv.abi9027 
2. Azevedo, F.A., Carvalho, L.R., Grinberg, L.T., Farfel, J.M., Ferretti, R.E., Leite, R.E., Filho, W.J., Lent, R. and Herculano-Houzel, S. (2009). Equal numbers of neuronal and nonneuronal cells make the human brain an isometrically scaled-up primate brain. Journal of Comparative Neurology, 513(5), 532-541. https://doi.org/10.1002/cne.21974 
3. Synaptic vesicle – Wikipedia

• We finally know why the brain uses so much energy | Live Science
• 愛放電的神經細胞｜國家實驗研究院
• 生命科學與人類生活 Ch 8. 大腦迷思－大腦與神經／羅竹芳
• 公鴿生物小講堂：神經元與靜止膜電位
• 2-Minute Neuroscience: The Neuron
• 公鴿生物小講堂：動作電位與突觸
• 2-Minute Neuroscience: Action Potential
• 2-Minute Neuroscience: Synaptic Transmission
• Crash Course: The Nervous System, Part 3 – Synapses!
• Hyperpolarization (biology) – Wikipedia
• Adenosine triphosphate – Wikipedia

• 作者／艾德華．布爾摩 (Edward Bullmore)；譯者／高子梅
• 編按：本書不同於傳統生理、心理二元論觀點，而從免疫學的角度切入、結合神經科學，重新思考憂鬱症與身體發炎的關聯。文中的 P 太太為類風濕性關節炎患者，也被作者診斷有憂鬱症的症狀。

我曾經簡單地以為，心智在發炎可能類似身體的發炎。從羅馬時期以來，我們就知道身體發炎時會紅腫。所以，我以前把發炎的心智想像成腫脹、憤怒、滿溢、激切、不受控制、潛藏著危險。用精神醫學的用語來說，大概就是躁症。

不過我現在的想像完全相反：那不會是一個易怒和極具威脅的傢伙，而是一個陰鬱和沉悶的人。像 P 太太，她雙手因發炎的關節而腫脹變形，心裡暗自納悶自己的情緒怎麼這麼低落，精神不濟。現在，她在我眼中就是典型的心智在發炎，不是比喻，而是運作上就是如此。

發炎常出現在憂鬱之前？

把「心智在發炎」從隱喻轉化為實際狀況，首先我們要有十足的證據顯示發炎和憂鬱症的強烈關聯。承認兩者之間有關就是好的開始（這種關聯有時候就在眼前，卻被視而不見）。不過關鍵問題是因果。

一個後二元論的全新思維要能穩固扎根，就需要從科學上證明發炎不只跟憂鬱症有關，而是會直接造成憂鬱症。看看各事件發生時間的先後，可以幫助我們理出因果關係，前因一定先於後果。如果發炎是憂鬱症狀的前因，那麼我們希望有證據顯示發炎出現在憂鬱症之前。最近有研究提出了這方面的證據。

舉個例子，2014 年，一項研究發現，布里斯托（Bristol）和英格蘭西南部 15000 名孩童中，九歲時沒有憂鬱症但有輕微發炎的孩童，在十年後滿 18 歲時極有可能罹患憂鬱症。這只是其中一個例子。目前已有數十項人類研究和數百項動物研究顯示，發炎出現在憂鬱症或憂鬱行為之前。

想確認發炎與憂鬱的關係，有先後順序還不夠。

但光是順序的先後，並不足以讓大家正視發炎是憂鬱症的前因。科學家和醫師會質疑發炎是如何引發憂鬱症的：究竟是什麼樣的生物機轉，一步一步從血液的細胞激素，到大腦出現變化，進而引發憂鬱的心情。

關於這些問題，最近的動物和人體實驗也提出了有力的證據。實驗結果顯示，如果一隻老鼠被注射致病菌，行為上就會變得有點像是我在看過牙醫後的樣子。牠會退縮，不願與其它動物互動，活動力降低，睡眠和進食周期受到干擾。簡而言之，在動物身上，感染確實會引發一種被稱為疾病行為（sickness behaviour）的症候群，有點類似人類的憂鬱症。

事實上，要觀察到這種疾病行為，你甚至不必先讓老鼠遭受感染，只要在牠身上注射細胞激素就可以，這也證明了並非是細菌本身造成疾病行為，而是對感染的免疫反應造成的。發炎會在動物身上直接引發類似憂鬱症的行為，這一點無庸置疑。

此外，我們現在也很清楚發炎會如何影響老鼠的大腦。我們知道神經細胞若是暴露在細胞激素下，死亡機率會升高，而且不太會再生。我們也知道神經細胞若是發炎，它們之間的連結（稱為突觸［synapses］）在資訊學習上就會比較無力。而且發炎會降低血清素的供給，而血清素是神經細胞之間的傳導物質。

所以至少從動物實驗中，我們可以直接連結發炎與大腦神經細胞運作方式的改變，來解釋看似憂鬱症的疾病行為。

發炎的生理機制真的會讓人產生憂鬱嗎？

但要在人體內複製類似的連結，就不太容易了。畢竟我們不能以實驗之名把危險的細菌注射進人體內，也不能把細胞激素（或任何其它物質）直接注射進健康人士的大腦裡，所以不可能觀察發炎會對活生生的人類神經細胞造成什麼影響。

另外，要一次觀察一個細胞很難。絕大部分的人類神經細胞（大概有一千億個）都緊密地集中在大腦裡，受到頭骨的嚴密保護，與外在世界完全隔離。要想「看到」一個活人頭殼裡的運作，唯一方法只能靠磁振造影這樣的大腦掃描技術。

最近的 fMRI 研究已經開始證明，人體發炎對大腦和心情有直接的因果關係。

舉例來說，健康的年輕人在接受傷寒疫苗的注射後，就會跟實驗室的老鼠被注射細菌後一樣，免疫系統出現反應，血液裡的細胞激素會倏地升高。這些受試者出現輕微憂鬱，他們大腦內某些區域活躍了起來，而這些區域就我們所知跟情感表現有關。

所以精神免疫學已經成熟到能以新的角度和合理的說法，來幫忙解答我為什麼看完牙醫後會變得憂鬱。我不需要搬出機器裡的鬼魂。我可以理所當然地主張，是我接受的根管手術造成細胞激素上升，穿透血腦屏障，傳遞發炎訊號，讓大腦神經細胞的情緒處理網絡起了變化，進而導致憂鬱症發作，害我老是揮之不去死亡的陰影。

發炎這種免疫反應，為何會引發憂鬱呢？

這套反二元論的說法，在每一個步驟上都有可靠的實驗證據，不過還是不夠完整。畢竟在現有的證據基礎上，仍有一些缺口和異常，雖然這種情況對任何一門發展迅速的科學領域來說都在所難免。然而，就算我們已經可以回答「如何引發」，我們還是很想問「為何引發」。

在科學上，唯一可以接受的答案就是演化。為什麼發炎會引發憂鬱症？只能說這是物競天擇的結果。一定是因為唯有對感染或任何發炎出現憂鬱反應，才有利於我們的生存（或者至少在以前是有利於我們的生存）。我們一定是繼承了這種自好幾代以前就物競天擇下來的基因，能讓我們在發炎的當下因憂鬱反應而受惠。

以我來說，我可以合理推測，我遺傳了曾經幫助先人熬過感染的基因，所以在看過牙醫後，短暫地感到憂鬱。這樣的基因遺傳很可能有助我從根管治療的輕微創傷復原，一方面積極地殺死任何致病菌，另一方面指揮我待在床上，保留體力。

當然，不管是神經免疫學還是精神免疫學這類 A 加 B 式的新領域，重點並不是要找到我不喜歡看牙醫的理由，而是說，一旦我們可以繪出一條從身體經由免疫系統通到大腦和心理的路徑，一旦我們以後二元論的概念來闡明發炎的心智，就能找到全新的方法來對付精神問題。

——本書摘自《終結憂鬱症：憂鬱症治療大突破》，2020 年 2 月，如果出版社。

• 文／蝦喵@熊熊冷知識

今天要和大家聊另一個和光遺傳學並列前二名的神經科學重要技術──透視大法：神經細胞活動即時影像技術。也就是，讓科學家們能直接用眼睛看出神經細胞在避沙ㄇㄤˋ（＝變什麼把戲、耍什麼心機），看出每個各懷鬼胎的人的大腦到底是怎麼運作。反正就是一眼看穿心思之術！

什麼？！可以看穿心思聽起來好嚇人啊！別急別急，科學距離真正讀心還遠著呢！不然歐巴馬就不需要還撥錢搞什麼 BRAIN Initiative 的偉大計劃啦。先來看個影片壓壓驚吧，影片裡面的一閃的就是神經細胞在傳送訊息的瞬間。是的，其實這個技術看穿的就是這樣一閃一閃的訊息傳遞。

為什麼看得到神經訊號很厲害？

Anyway，神經細胞活動即時影像技術讓原本是電訊號的動作電位變成視覺訊號，確實讓我們往了解大腦更接近了一大步。為什麼呢？

神經訊號在細胞裡靠電訊號傳遞，因此以往要瞭解一個單獨的神經細胞對於外界刺激的反應（有沒有產生電位變化），我們只能插一個電極進到神經細胞裡（而且很難插，不得不用很大很大的烏賊巨大軸突細胞做實驗不然插不進去），用許多複雜的儀器，努力屏蔽所有的電磁雜訊，進行各種濾波才能量到。（非常艱難，相信我，蝦喵姊姊正是苦主本人。）

後來，雖然發展到可以不用直接插進細胞只要插在附近也能量到（量測細胞外電位變化），但一根電極能量到的細胞數目畢竟還是很有限。如果要同時看到很多個神經細胞的反應，就必須一次插超多電極把大腦插成刺蝟才行。（而且電極還要夠小根呦！）

但光訊號就不一樣了。如果神經細胞產生反應我們能直接看到，那我們只要用夠好的鏡頭，就能同時偵測鏡頭內每一個神經細胞對於不同刺激的反應。

在以往還在用電極的年代（其實這個年代還沒有過去），科學家常常會有觀測上的偏差，往往只會秀出有頻繁變化的神經細胞，那些安靜內斂的內向者神經細胞容易被忽視（哭哭）［1］。太安靜、只有一兩次電位變化的神經細胞，量測時不太能確定真的是神經訊號或是雜訊，或者其實只是隔壁神經細胞有點燒聲（沙啞）的訊號。

新技術以影像呈現，可以直接看到每一個單獨的神經細胞亮或不亮，所以即使只發聲一兩次，仍然會被記錄下來。

到這裡我們總結一下：光訊號很棒！（掌聲下）量測容易，且能同時記錄到很多神經細胞的訊號，也不會偏袒只記錄多話、頻繁產生訊號的神經細胞。

光訊號的缺點

那光訊號有沒有缺點呢？其實也有。

缺點就是，光訊號雖然在空間解析度很好，在時間上的解析度卻沒有電訊號來得好。就是如果兩個以上電訊號發生在很相近的時間中，光訊號會變成一個訊號。所以當科學家看到神經細胞閃一次，很難知道到底神經細胞是產生一個動作電位，或是兩個甚至是多個。

如何從電訊號轉成光訊號？

目前我們並不是直接看到動作電位，其實是看到鈣離子的變化。

那看到鈣離子變化是怎麼做到的呢？科學家左手綠螢光蛋白（Green fluroscent protein， GFP），右手細胞內建的鈣離子接收器（鈣調蛋白，Calmodulin），兩手奮力一碰，啊──綠螢光鈣離子接收器！

和其他會發光的鈣離子接收器統稱「基因內嵌鈣離子顯示器」（Genetically encoded calcium Indicator）［2］。

從此，這種融合蛋白碰到很多鈣離子就會發出綠色螢光。而剛好細胞產生動作電位時，很多鈣離子會從細胞外流入細胞，流入的鈣離子正好碰到這種融合蛋白就會發出螢光啦！

因為這種融合蛋白並不是天生的，所以科學家就可以進一步決定到底要在什麼細胞裡面放這種融合蛋白。也就是可以只看到我們有興趣的那種神經細胞的變化。能直接把動作電位轉成光訊號的蛋白因為技術限制，發展得比較晚，目前正在發展改進之中。

應用一 頭戴式迷你顯微鏡，找出輪班的位置細胞

我當初接觸到這個技術時，最讓我大開眼界的文章就是頭戴式小顯微鏡在自由活動的小鼠上的應用。鈣離子影像最早是用在體外的細胞樣本。之後應用在動物身上時，多半也需要固定動物在巨大的顯微鏡下方才能看到漂亮的影像。

雖然被固定在顯微鏡下方的小鼠也能跑球、喝水、也能用虛擬實境讓小鼠以為自己在空間中移動，但相對於能自由活動的小鼠還是有許多限制。而 Mark Schnitzer 組發展出僅有 1.9 克重的小顯微鏡（miniature integrated fluorescence microscope）［3］，這個乘載重量在小鼠的負擔範圍內，讓小鼠即使戴著顯微鏡仍然能以接近自然形態的方式活動。

這個技術最大的突破是在自由活動的小鼠上同時觀測五百到一千顆神經細胞 45 天［4］。用電極量測細胞時，一來不容易確認不同時間點量到的是否仍為同一個細胞。其次，即使從電極位置和波形推斷為同細胞，能夠持續量測一個細胞維持一週兩週以上並不容易，更別提一個半月。

這些優勢，讓作者 Yaniv Ziv 等人發現位置細胞其實是會輪班執勤的［4］。位置細胞（place cells）是一群只在小鼠在特定空間時產生訊號的細胞。不同的細胞有它自己職守的位置（又稱場域，place field），當小鼠走到 A 細胞負責的位置時，A 細胞會產生訊號，其他的細胞則保持安靜；而當小鼠走到 B 細胞負責的位置，則換成 B 細胞產生訊號。

每個細胞只在小鼠經過自己負責的位置時產生訊號。然而，長時間量測同一腦區，卻發現在特定區域產生訊號的細胞每天都會有些不同。

雖然每天小鼠走過特定區域都有特定的細胞產生訊號，但昨天負責 A 區域的是 A 細胞，今天卻換成了 A’ 細胞，而 A 細胞則非常安靜。（如下圖圖二）作者發現，雖然當 A 細胞有執勤的時候，A 一直都是負責 A 區域，但每天負責 A 區域的細胞不一定相同，而是會輪班。

任兩天負責所有小鼠走過區域的位置細胞只有 15－25% 的重合，也就是有 75%－85% 的區域有別人頂替。（像是圖片中範例，第一天分別是 A、B、C 三個細胞負責 A、B、C 三區，但第二天只有 B 細胞固守崗位，A 和 C 區則改由 A’ 和 C’ 細胞負責。）這種位置細胞的輪班現象可能代表位置細胞不僅只記錄空間，也能記錄時間資訊。

應用二 光纖光度測定：訊號如何由腦區傳遞到另一個腦區？

另外一個應用光訊號的研究則是光纖光度測定（Fiber photometry）：中腦腹側被蓋區（ventral tegmental area ，VTA)）到伏隔核（nucleus accumbens，NAc）的投射與社交行為相關。

上面的技術讓我們能同時觀測到很多神經細胞的細胞本體的訊號，但要觀測細胞突觸上的電位變化，就是一件充滿挑戰的事。如果觀察到細胞突觸上的電位變化有影響解析上的困難，那要怎麼知道兩個腦區之間彼此是怎麼溝通的呢？Lisa Gunaydin 等人不直接觀察單一一個突觸，而是將所有從一個腦區投射到另一個腦區的所有突觸訊號搜集成一個訊號觀察。[5]

如此一來，就不需要解析一個突觸的微小訊號，而可以直接觀察一個較大的訊號。她們的做法是：

將所有腹側背蓋區（VTA）的多巴胺細胞都植入基因內嵌鈣離子顯示器（Genetically encoded calcium Indicator， GECI），將光纖放到 VTA 的下游區域伏隔核（NAc）去搜集所有從 VTA 的多巴胺細胞投射到 NAc 的突觸鈣離子訊號。此方法被稱為光纖光度測定（Fiber photometry）。

利用這個方法，他們觀察到這些突觸在小鼠進行社交行為的時候，會有許多訊號產生。這個技術雖然不能解析單一細胞，卻能讓研究者以簡單的方式研究從一個腦區到另一個腦區的所有突觸的整體訊號和行為間的關係。

這個技術的優點在於能以簡單的操作（埋光纖畢竟比埋顯微鏡容易）、相對低的經費（光纖比顯微鏡便宜）、對小鼠行為的影響較小的情況下（光纖的重量比起迷你顯微鏡仍然輕上許多），研究動物行為和大腦活動的關聯。雖然犧牲了單一細胞的解析度，卻讓小鼠有更多行為的可能性，讓研究者能研究更自然也更多元行為下的神經訊號。

註釋

1. 動作電位是當神經或肌肉細胞內電位變化超過閾值時產生的超大電位變化，這種程度的電位變化產生後能迅速的向下傳遞，並透過釋放化學物質影響下游細胞。除了天生沒有動作電位的線蟲，動作電位大概就是研究非線蟲神經生物學家最在意的事。點我看植物的動作電位

1. Scanziani, M., & Häusser, M. (2009). Electrophysiology in the age of light. Nature, 461(7266), 930-939.
2. Kotlikoff, M. I. (2007). Genetically encoded Ca2+ indicators: using genetics and molecular design to understand complex physiology. The Journal of physiology, 578(1), 55-67.
3. Ghosh, K. K., Burns, L. D., Cocker, E. D., Nimmerjahn, A., Ziv, Y., El Gamal, A., & Schnitzer, M. J. (2011). Miniaturized integration of a fluorescence microscope. Nature methods, 8(10), 871.
4. Ziv, Y., Burns, L. D., Cocker, E. D., Hamel, E. O., Ghosh, K. K., Kitch, L. J., … & Schnitzer, M. J. (2013). Long-term dynamics of CA1 hippocampal place codes. Nature neuroscience, 16(3), 264.
5. Gunaydin, L. A., Grosenick, L., Finkelstein, J. C., Kauvar, I. V., Fenno, L. E., Adhikari, A., … & Deisseroth, K. (2014). Natural neural projection dynamics underlying social behavior. Cell, 157(7), 1535-1551.