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生命如何長大的:胚胎學奠基者卡斯帕・吳爾夫誕辰|科學史上的今天:1/18

張瑞棋_96
・2015/01/18 ・857字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 559 ・八年級

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生命究竟是如何從胚胎發展為成體?從亞里斯多德以降,這個問題一直有兩派不同的理論,一個是漸成論,認為是由不定形的同質物質逐漸分化成不同器官;一種是預成論,認為所有部位一開始就存在胚胎或種子內,只是逐漸由小變大。但沒有具體證據,兩派理論都純屬臆測;直到十七世紀顯微鏡發明後,才終於得以觀測胚胎的初期階段,斷定孰是孰非。

卡斯帕・吳爾夫。圖/wikimedia

然而即使經過虎克在十七世紀中期予以改良,顯微鏡頂多也只能放大二、三十倍,還因為色差的問題,成像並不精確,以至於先後有兩位科學家在已存定見的預期心理下,竟然分別宣稱在未受精的卵中看見小雞的形體,以及在蛹中看見蝴蝶的形體。因此很諷刺的,顯微鏡反而助了預成論一臂之力,加上這也符合上帝早就造好一切的神學理論,於是預成論壓倒漸成論,成為主流觀念。直到十八世紀中期,德國生理學家吳爾夫才發表論文,提出駁斥預成論的科學證據。

吳爾夫觀察雞蛋中的胚胎,確認初期只有清澈黏稠的液體,並沒有任何組織,因此不可能如預成論主張的肢體器官早已存在;他並用小雞血管的逐漸增生來支持漸成論。1768 年他再度發表論文,描述小雞的腸子如何從最開始一片簡單的組織摺疊成凹槽,再封閉起來形成管子,而不是一開始就從小管子變成大管子。他還在高等動物的胚胎中發現,有一種原始的腎在發育完成之前會消失不見(後來為了紀念他,命名為吳爾夫體)。可見預成論一定是錯誤的,漸成論才符合他觀察到的事實。

只是主張預成論的保守勢力仍十分頑強,吳爾夫的實驗未能立即改變世人的觀念。然而他的論文還是啟發了許多學者,相繼投入胚胎的研究,漸成論直到十九世紀中期才終於取得勝利。雖然亞里斯多德是最早研究胚胎的人,但吳爾夫仍被公認是胚胎學的奠基者之一。

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本文同時收錄於《科學史上的今天:歷史的瞬間,改變世界的起點》,由究竟出版社出版。

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張瑞棋_96
423 篇文章 ・ 1035 位粉絲
1987年清華大學工業工程系畢業,1992年取得美國西北大學工業工程碩士。浮沉科技業近二十載後,退休賦閒在家,當了中年大叔才開始寫作,成為泛科學專欄作者。著有《科學史上的今天》一書;個人臉書粉絲頁《科學棋談》。

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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侏羅紀公園的場景可能真實發生?生物複製技術有哪些發展?複製人要出現了嗎?
PanSci_96
・2024/06/15 ・5062字 ・閱讀時間約 10 分鐘

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如果用我們的基因製造複製人,可以代替我們上班上課嗎?想像一下,如果世界上每個人都有一個雙胞胎分身?或者,如果我們可以克隆出已故的名人?甚至複製已故的寵物或親人?

當然,這些都是幻想,但複製生物技術的發展正在讓這個幻想漸漸變為現實⋯⋯

科幻小說的故事照進現實,在技術層面上有哪些困難?道德上又會引發哪些問題呢?

讓我們一起探索這項驚人技術的曲折歷程吧!

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今天的文章將會回答以下問題:

  1. 複製生物技術的早期實驗有哪些?又帶來什麼影響?
  2. 基因複製技術最大的困難是什麼?
  3. 複製技術面臨哪些主要挑戰和倫理道德問題呢?
  4. 複製生物技術除了複製生物還能有哪些應用?

克隆實驗早期的探索與突破?

複製生物技術的發展是一個漫長而曲折的過程,從 19 世紀末的早期實驗,到 20 世紀中葉的技術突破,再到 21 世紀的應用與挑戰。

胚胎實驗的歷史可以追溯到 19 世紀末,當時德國生物學家杜里舒(Hans Driesch,1867-1941)進行了一項開創性的實驗。他通過搖晃的方式將四個海膽胚胎細胞分離,並觀察到每個分離的細胞都能發育成完整的幼體,儘管體型較小。這一實驗證明了早期胚胎細胞具有全能性(totipotency),即早期胚胎的每個細胞都能發展成完整個體,這為後來的細胞核移植技術奠定了基礎。

圖/giphy

在 20 世紀初,植物學家發現通過嫁接和分裂植物組織可以產生與母體相同的植物。奧地利植物學家戈特利・哈伯蘭特(Gottlieb Haberlandt,1854-1945)提出了「植物細胞全能性」(totipotency)的概念,即每個植物細胞都具有發育成完整植物的潛力。哈伯蘭特的實驗主要是通過無菌技術培養植物細胞,雖然當時他並未成功培育出完整的植物,但他的理論和研究為後來的植物組織培養和克隆技術奠定了基礎。

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1914 年,德國生物學家漢斯・斯佩(Hans Speman,1869-1941)進行了另一個具有里程碑意義的實驗。他利用了一根嬰兒頭髮製作的環狀結,將其繫在受精的蠑螈卵細胞上,並將細胞核推到一側。當細胞核所在的一側開始分裂成多個細胞後,他鬆開結讓一個細胞核滑回未分裂的細胞一側,從而產生了兩個獨立的細胞群,這些細胞群最後發育成了兩個完整的胚胎。這是最早的核移植(nuclear transfer)實驗,顯示了細胞核在胚胎發育中的重要性​。

20 世紀中葉,科學家們進一步推動了克隆技術的發展。1952 年,美國科學家羅伯特・布里格斯(Robert Briggs,1911-1983)和湯瑪斯・金恩(Thomas Joseph King,1921-2000)首次成功地將青蛙胚胎細胞的細胞核移植到去核的卵細胞中,並培育出蝌蚪,雖然這些克隆青蛙無法存活至成年,但這實驗證明了細胞核可以在去核卵母細胞中重新編程,進而發育成新個體。

圖/giphy

桃莉羊的誕生:克隆技術的重要里程碑

克隆技術的重大突破出現在 1996 年,當時英國羅斯林研究所的伊恩・威爾穆特(Ian Wilmut,1944-2023)和基思·坎貝爾(Keith Campbell,1954-2012)成功地克隆了第一個成年哺乳動物,也就是廣為人知的——桃莉羊(Dolly)。他們使用的是一隻成年綿羊的乳腺細胞核,將其移植到一個去核的卵細胞中,最終培育出桃莉。這一成就震驚了全世界,因為它證明了成體細胞的基因信息可以被重置為胚胎狀態,並成功發育成為一個完整的生物體,標誌著克隆技術的一個重要里程碑​。

1996 年,成功地克隆了第一個成年哺乳動物,也就是廣為人知的——桃莉羊(Dolly)。圖/wikipedia

桃莉羊的誕生引發了廣泛的科學和倫理討論。一方面,科學家看到了複製技術在醫學研究、保護瀕危物種以及農業中的潛力。另一方面,社會各界對複製技術的倫理問題表示擔憂,特別是人類複製的可能性。

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桃莉羊的成功開啟了克隆技術的新篇章,此後,小鼠、牛、山羊等多種哺乳動物相繼被成功複製,展示了這一技術的廣泛應用潛力。同時,科學家們將目光投向了更為複雜的靈長類動物。

靈長類動物的複製技術在 21 世紀取得了進一步的突破。2018年,中國科學家成功利用與桃莉羊相同的「體細胞核轉植」技術複製出兩隻有相同基因的長尾彌猴「中中」和「華華」,標誌著克隆技術的又一個突破​。2020年中國又成功複製了恆河猴,並取名為「ReTro」,不同於印象中印象中複製動物壽命都很短或是飽受疾病之苦,ReTro 在今年(2024年)已經要滿四歲了,是首隻平安長大成年的複製恆河猴。

複製技術的挑戰?

儘管克隆技術在基因層面上已經相對成熟,但要複製出健康的個體仍然面臨巨大挑戰。許多克隆動物都表現出健康問題,如免疫系統缺陷、心血管問題、早衰、壽命縮短或在在肝、腎、肺、大腦、關節等地方產生發育上的缺陷,也有部分出現體型異常巨大的問題​​。例如綿羊的正常壽命約在 12 年左右,但桃莉羊在 6 歲時,就因關節炎與肺部感染而去世。

這主要是因為,細胞核在卵細胞中的重新啟動過程容易出現問題,導致克隆個體可能存在基因表達異常。即便是中國科學院成功複製的 ReTro 也只是難得成功的個案。

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基因複製出的人類會和本人完全一模一樣嗎?

克隆技術,特別是克隆人類,涉及複雜的倫理和道德問題。一方面,克隆技術可能會被用來治療某些疾病,或是用於治療遺傳疾病和器官移植,甚至延長壽命;但另一方面,它也可能被濫用,導致倫理危機。例如,克隆人類可能引發身份認同問題,並挑戰現有的社會和家庭結構​,反對者擔心擔心這樣的技術會對社會和人類本質造成不可預見的影響。

如果突破細胞核重新啟動的困境,複製出來的克隆人會和本人完全一樣嗎?

答案是:「不會」。

圖/imdb

美國演化生物學家阿亞拉(Francisco J. Ayala,1934-2023)在《美國國家科學院院刊》上提出,我們目前進行的生物複製實驗複製的只是「基因型」而非「表現型」。基因型指的是基因組成;而表現型指的是包含個體外表、解剖結構、生理機能以及智力、道德觀、審美、宗教價值觀等行為傾向和屬性,還有透過經驗、模仿、學習所獲得的特徵。表現型是基因與環境間複雜作用下的產物。基因型的複製就像是同卵雙胞胎,就算長得再像,他們怎麼樣都不會是「同一個人」。透過生物複製技術基因複製出的克隆人,其實也只不過是跟你擁有相同基因的雙胞胎而已。

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不過目前世界上也存在一種能複製表現型的技術,那就是——「AI」。

隨著人工智能技術的進步,模擬人類個性和行為變得越來越現實。例如,AI 可以通過學習大量數據來模擬特定個體的行為模式,甚至在某些情況下,AI 克隆可能會比生物克隆更具實用性。然而,這也帶來了新的風險,包括隱私泄露、數據濫用等​​。

複製技術在生物醫學領域來能有哪些應用?

複製技術的應用範圍廣泛,涵蓋了醫學研究、農業、生態保護等多個領域。

複製技術在生物醫學領域具有巨大的潛力。幹細胞治療可以利用克隆技術培育出患者自身的幹細胞,從而避免免疫排斥反應。製藥公司可以利用克隆動物來進行藥物測試,提高藥物研發的效率和準確性​。科學家也可以生產出大量具有相同基因組的細胞,用於研究疾病機制和開發新藥。克隆技術被用於創建動物模型,這些模型有助於研究人類疾病的機制和治療方法。例如,科學家利用克隆技術創建了患有阿爾茨海默症和帕金森症的動物模型,這些模型為藥物開發和治療策略的研究提供了重要的工具。

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在農業領域,複製技術被用於繁殖優良品種,增加牲畜的生產力和抗病能力。通過克隆優秀的畜禽個體,農民可以提高產量,降低疾病風險,從而提高農業生產的效益。

此外,複製技術在生態保護方面也有重要的應用。許多瀕危物種由於種群數量減少,面臨滅絕的危險。科學家們利用複製技術試圖保護這些物種,例如,已經有研究成功克隆了瀕危的野生動物,為保護生物多樣性提供了新的方法。

圖/imdb

結論

總結而言,複製生物技術的發展歷程充滿了挑戰和機遇。從早期的胚胎細胞分離實驗,到 20 世紀中葉的核移植技術,再到 1996 年桃莉羊的成功,科學家們在不斷探索和突破。儘管技術上取得了許多進展,但複製健康個體的挑戰仍然存在。此外,倫理和道德問題也不容忽視。未來,隨著技術的不斷進步,克隆技術在生物醫學領域的應用將更加廣泛,但我們也必須謹慎對待其可能帶來的社會和倫理影響,我們需要謹慎管理這項強大的技術,在發揮其潛力的同時,避免可能帶來的社會和倫理風險。

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胚胎發育必不可少的兩位舞者:胚胎幹細胞與滋養層幹細胞——《生命之舞》
商周出版_96
・2023/10/22 ・2668字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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細胞工程如何進行?

如果我們真的要進行細胞工程的話,我們就得要以孩童拼樂高積木的方式,一次一個地將細胞組合成胚胎。但我們並沒有經由口吸管的方式(請參考第五章)來這樣做,而是把一切都留給機率來決定。

我們在培養皿中混合了不同濃度的兩種細胞,並讓它們自由接觸。我們在第二天透過顯微鏡看到,有些細胞確實開始相互作用並形成結構。但為數不多,因為這取決於無法預測的機率。不過當胚胎幹細胞與滋養層幹細胞結合時,它們就會以驚人的方式進行自我建構,它們好像知道自己要做什麼,也有個目標。

胚胎發育過程經歷了什麼?

我們在實驗室暗房的顯微鏡下,看到許多胚胎發育的基本過程。我們首先看到細胞極化。接著幹細胞會自我建構,胚胎幹細胞會聚集在一端,而滋養層幹細胞則聚集在另一端。由於胚胎幹細胞衍生出的胚胎部分與滋養層幹細胞衍生出的胚外部分會進行對話,所以在每個細胞群中的空腔後續會打開並創造出三維的 8 字形。我們發現這涉及到一個名為 Nodal 的蛋白所傳送的訊號。這兩個空腔之後會融為一體,最終形成一個對胚胎發育至關重要的大型羊膜腔。這種體腔形成的過程似乎就跟真正胚胎在著床不久後會發生的情況一樣。我們看見了自我建構的驚人創舉。

不過,我們當然總是想要更進一步,讓合成胚胎中胚胎幹細胞所衍生部位裡的那些類胚胎細胞,能夠適當地打破對稱性。我們的意思是讓這些細胞設法進行原腸化,也就是提供未來身體體制基礎的關鍵步驟。
我們發現若是可以讓胚胎幹細胞與滋養層幹細胞結構再發育久一點,它們確實會打破對稱性。

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像 Brachyury 這類基因就會在胚胎與胚外部位之間開始表現,就跟真正胚胎的情況一樣。Brachyury 基因至關重要,因為它會影響中胚層的形成與前後軸線。 這個發現不但讓我的心跳差點停止,也讓實驗室中的每個人都大為驚奇。

這些類胚胎結構與正常胚胎結構非常相像,足以用於揭開在母體著床時期的某些發育謎團。很明顯地,胚胎幹細胞與滋養層幹細胞一同建造的結構所模擬出的胚胎形態與結構模式,要比只使用胚胎幹細胞要來得精確許多——這是更值得信賴的發育模型。

圖/unsplash

感覺起來,這兩種幹細胞就好像兩名舞者彼此都告訴對方,自己在胚胎中的所在位置。沒有這場雙人舞,正確形狀與形式的發育以及關鍵生物機制的適時運作就不會適當發生。我們也發現這個結構模式的發育,得仰賴 Wnt 與骨成形性蛋白質(bone morphogenetic protein, BMP)的訊號路徑,這與真正胚胎的發育情況一樣。

投稿論文的種種阻力與助力

我們將這篇論文投稿至《自然》。由於許多論文在初始階段就會被退回,所以我們知道編輯將稿子送去審閱時,士氣不由得為之一振。編輯們的知識淵博,經驗也豐富,能走到這一步就是一種重要的認可,所以我們有場小小的慶祝活動,因為即使是小小的成功也能做出改變。

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不過最終他們沒有接受我們的論文,除非得像一位審稿人要求的那樣,提供合成胚胎在自我建構時所用基因的詳細資料,以及這些基因的表現模式在自我建構的每個階段是如何變化的。這將會是一件大工程。然而這彷彿算不上是什麼壞消息,因為我的實驗室中並沒有技術可以研究這些基因所運用的轉變形態模式。我需要尋求經費來購買我負擔不起的設備,我們也需要找到合作夥伴。

我受邀到澳洲獵人谷為歐洲分子生物學組織大會進行講座。那時正值學校放假,所以我帶著賽門一起踏上這次的冒險旅途。我們在香港轉機,順便停留一天拜訪當時的行政長官梁振英,他是我最好的前博士生之一梁傳昕的父親。

圖/unsplash

我的演講是由小鼠發育生物學家譚秉亮(Patrick Tam)開場,我感到非常榮幸,因為我向來就對譚秉亮的研究極為崇拜。賽門與我加入譚秉亮與他太太伊莉莎白(Elizabeth)的行列,一起到雪梨的海邊走走,一路上譚秉亮告訴我有關他與上海生命科學研究院景乃禾(Naihe Jing)的合作,景乃禾利用雷射切割胚胎,揭露了胚胎基因的表現模式。我非常幸運,因為在我回到劍橋不久後,景乃禾就到劍橋來拜訪,所以我能夠親自與他見上一面。我們同意一起合作揭開我們類胚胎結構中基因表現的模式。景乃禾團隊的貢獻將是我下一章故事的重心。那時我們才意識到,可能要花上一年的時間才有辧法確實做到這一點,而我也不確定我們是否願意為了讓《自然》的編輯滿意(或者還是不滿意,誰知道呢)而等這麼久。

那時,莎拉與柏娜已經累積了更多的數據,所以我們決定將研究結果投稿到我比較不熟悉的《科學》。事實證明這是正確的選擇。跟過往一樣,審稿人要求我們再多做一點實驗。但這次的要求還做得到,只是我們就得在 2016 年的聖誕節假期長時間的工作,以便在新學期開始前完成手稿。大衛也一起下來幫忙,他成為這篇論文的共同作者。

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為「類胚胎模型」命名也是一門大學問

命名很重要,因為「珠子」那個命名的前車之鑑,所以我們對於要怎麼為我們的類胚胎模型命名進行了漫長的討論。這些模型讓我們知道胚胎結構是如何從幹細胞自我建構而成,所以我們想要給它們取個特別的名字。但是我們最後沒有得到共識。

圖/imdb

《科學》的編輯不喜歡「合成」類胚胎結構這個名字。我在期中假期得知這個消息,那時我正與家人及朋友滑雪度假中,所以我請他們一起來想想其他的名字。這或許就是為何我們會想到「ETs」這個名字的原因之一。史蒂芬.史匹柏有部科幻電影講述到從異世界來的訪客,而從幹細胞自我建構出的第一個類胚胎結構似乎也帶給我們這樣的感受。不過這個 E 不是代表「另外(extra)」的意思,而 T 也不是「地球人(terrestrials)」的意思。E 代表的是胚胎幹細胞(ES),而 T 代表的則是滋養層細胞(TS)。

——本文摘自《生命之舞》,2023 年 9 月,出版,未經同意請勿轉載。

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