生命如何長大的：胚胎學奠基者卡斯帕・吳爾夫誕辰｜科學史上的今天：1/18

國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

本文由 台灣感染症醫學會 合作，泛科學企劃執行。

• 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國～」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現，然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳，讓民眾再度興起可能染疫的恐慌，特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友，包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等，由於自身免疫問題，即便施打新冠疫苗，所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗，這群病人一旦確診，因免疫力低難清除病毒，重症與死亡風險較高，加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍，死亡率則是 2 倍。

進一步來看，部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑，使得免疫功能與疫苗保護力下降，這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑，或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示，部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人，以器官移植病患來說，僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低，靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體？主因為疫苗抗體產生的機轉，是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體，這即為「主動免疫」，一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下，免疫低下病患因自身免疫功能不足，難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身，因此可採「被動免疫」方式，藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體，給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體，可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗，或接種疫苗後保護力較差的困境，有效降低確診後的重症風險，保護力可持續長達 6 個月。另須注意，單株抗體不可取代疫苗接種，完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022年歐盟、英、法、澳等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防，台灣也在去年 9 月通過緊急授權，免疫低下患者專用的單株抗體，在接種疫苗以外多一層保護，能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看，長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群，接種後六個月內可降低 83% 感染風險，效力與安全性已通過臨床試驗證實，證據也顯示針對台灣主流病毒株 BA.5 及 BA.2.75 具保護力。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險，根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案，符合施打的條件包含：

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤，且；
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2，且；
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史，且；
四、且符合下列條件任一者：

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患（淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病）
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm³ 者 。

符合上述條件之病友，可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感，少數病友會有些微噁心或疲倦感，為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應，需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下，完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案。

• 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

• 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

• 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力，還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示，只要在出現症狀後的 5 天內投藥，可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險；如果是3天內投藥，則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險，所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

• 新冠治療藥物比較表：

免疫低下病友需有更多重的防疫保護，除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外，按時接種COVID-19疫苗，仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患，應主動諮詢醫師，經醫師評估用藥效益與施打必要性。

轉眼就來到 2021 年的尾聲。今年，《Science》雜誌評選的「年度十大科學突破」橫跨眾多領域，包括 AI、天文、物理、生物、醫學，以及備受矚目的能源議題，趕快來看看究竟是哪十項突破吧！

• 文／Heidi
• 本文編譯自《Science’s 2021 Breakthrough of the Year: AI brings protein structures to all》

十大突破之首——利用 AI 預測蛋白質結構

蛋白質是組成生物體不可或缺的分子。在 1950 年代，科學家透過分析 X 射線繪製蛋白質結構。然而，既有的方法在繪製成本上過於高昂，往往得耗費數年時間，因此在 1970 年代，科學家開始運用計算機建模，預測蛋白質的折疊方式。直到 2018 年，Google 旗下的 DeepMind 團隊開發了 AI 軟體「阿爾法摺疊」（AlphaFold），使得該領域研究取得突破性進展。

多虧這項 AI 技術，科學家得以精準、快速、大量繪製蛋白質結構。今年 7 月，DeepMind 團隊宣布他們成功分析了 350,000 種人體蛋白質，佔所有已知人體蛋白質的 44%，更預計在明年發布所有已知物種的蛋白質結構，約莫 1 億個。團隊也正在進行更進一步的研究，預測這些蛋白質如何在生物體內相互作用，用來製作新型抗病毒藥物。

在這 COVID-19 肆虐的大疫之年，科學家更利用阿爾法摺疊模擬 Omicron 變種病毒，研究棘蛋白突變帶來的影響，試圖找出中和抗體失效的原因。AI 預測蛋白質結構的技術不僅徹底革新分子生物學領域，也勢必在醫學領域大放異彩！

• 延伸閱讀：AI 預測蛋白質結構贏過科學家，科學家也要失業了？才不會呢！

探勘古代洞穴，解鎖 DNA 寶庫

誰說沒有化石就不能研究古生物？科學家今年踏足古代洞穴，採集土壤裡的人類細胞核 DNA，藉此重建古代生態系，釐清世界各地穴居人的身份。在美國，Satsurblia 洞穴存有尼安德塔人未知譜系的女性 DNA；在西班牙，Estatuas 洞穴中的土壤 DNA 揭露 8 萬至 11.3 萬年前人類的遺傳特徵，證實在 10 萬年前的冰河時期結束後，某個尼安德塔人譜系取代了其他眾多人類譜系。

除了人類以外，這種研究方法還可以運用在其他生物上，比如在墨西哥 Chiquihuite 洞穴中，有研究員採集到 1.2 萬年前的黑熊 DNA。與現代熊 DNA 比對後，科學家發現黑熊在上個冰河時期結束後，向北遷徙到阿拉斯加。

• 延伸閱讀：沒有化石沒關係，從泥土也能取得尼安德塔人 DNA！

「核融合反應」的歷史性突破

太陽之所以能發光發熱，供給地球能量，都要歸功於太陽內部不斷進行著的核融合反應。長期以來，科學家為了解決地球能源不足的問題，不斷嘗試人工進行核融合反應，可是要達到足夠產生融合反應的壓力和溫度非常困難（請參考：融合能量增益因子／維基百科）。今年，美國國家點火設施（NIF）運用 1.9 兆焦耳的雷射脈衝，壓縮胡椒粒大小的氘（氫的同位素），產出 1.35 兆焦耳的能量，遠高於先前實驗獲得的 17 萬焦耳。

目前，NIF 仍持續進行實驗，試圖藉由更換燃料或調整雷射脈衝數值來提高能量產出，找出能夠最大化能量轉換比例的組合。未來，或許融合反應能夠成為供給地球能源的主流方法！

• 延伸閱讀：托克馬克反應爐：地球上創造的人造太陽——成功大學電漿所向克強教授專訪

COVID-19 口服藥「莫納皮拉韋」問世

COVID-19 口服藥終於問世啦！今年秋季，美國默克（Merck）藥廠發布數據，證明其研發的 COVID-19 口服藥「莫納皮拉韋」（Molnupiravir）可將未接種疫苗者的重症和死亡率降低 30%；如果在出現症狀的 3 日內服用輝瑞開發的口服藥 PF-07321332，則可降低 89% 住院率。

雖然口服藥無法取代疫苗接種，卻扮演非常關鍵的角色。若是 Omicron 變異株造成大量突破性感染，或許口服藥就能接棒，防堵病毒擴散。

• 延伸閱讀：新冠口服藥即將問世！——為何它不能取代疫苗？嗑完藥就好棒棒嗎？

創傷後壓力症候群的新興療法——搖頭丸

什麼？搖頭丸還能治病？沒錯！這份發表在《Nature Medicine》的研究證實搖頭丸的主要成分「3,4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺」（MDMA）可以減輕創傷後壓力症候群（PTSD）患者的症狀，而且效果十分顯著。該研究將 76 名受試者分成 MDMA 組和安慰劑組，接受 3 次療程，發現 MDMA 組有 67% 的病患試後不再符合 PTSD 的診斷標準，而安慰劑組僅有 32%。

可是這項結果也引起了對於雙盲實驗的質疑，因為試後有高達 90% 的受試者表示他們其實知道自己的組別，這可能大幅影響症狀改善的機率。目前正在進行更大型的實驗，若實驗結果確定 MDMA 能治療 PTSD，預計將在 2023 年提交美國食品藥物管理局（FDA）批准上市。

• 延伸閱讀：美國狙擊手：淺談創傷後壓力症候群
• 延伸閱讀：自己真的不夠好嗎？——長期被否定下的「複雜性創傷後壓力症候群」

開發單株抗體，對抗各類傳染性疾病

單株抗體（mAb，簡稱單抗）是融合腫瘤細胞與免疫細胞製造而成的人工抗體，不但有腫瘤細胞不斷分裂的能力，也有免疫細胞產生抗體的能力——簡單來說，單抗可以大量製造相同的抗體，更有效地打擊病毒。除了往年的伊波拉病毒、炭疽病、狂犬病單抗以外，今年也順利合成了瘧疾、愛滋病和呼吸道合胞病毒（RSV）的單抗。目前，科學家正在積極開發更多種類的單抗，首要目標是打擊流感、茲卡病毒和巨細胞病毒（CMV），使得這項新技術有望成為打擊傳染病的「標配」。

• 延伸閱讀：「Delta 變種病毒」對中和抗體的敏感度降低，那會影響疫苗保護力嗎？

「洞察號」揭密火星內部結構

自 2018 年「洞察號」（InSight）登陸火星至今，科學家蒐集 35 筆地震數據，藉以估計火星的地殼厚度、地函結構和地核大小。今年的數據分析結果出爐後，發現這顆紅色行星的平均地殼厚度不到 40 公里，地函非常淺，而且只有一層（不像地球有上、下兩層地函），地核特別巨大，佔了火星體積一半，主要組成元素是低密度的液態鐵和液態鎳，以及硫、氧、碳和氫等較輕元素。這是人類首次使用地震數據探測其他行星的內部結構，也是探索神秘火星的一大步。

• 延伸閱讀：「洞察號」成功登陸火星，NASA 展開深度探索
• 延伸閱讀：風聲、手臂聲、地震聲？洞察號在火星上聽到的震波訊號代表了什麼？

改寫粒子物理學模型的繆子實驗

在 1960 年代，粒子物理學家提出理論解釋強核力、弱核力和電磁力，這三種理論被稱為標準模型。然而，科學家今年發現「繆子」（Muon）——一種比電子更重、更不穩定的粒子——其實際測得的 g 值（自旋角動量與磁性大小之間的關係）比標準模型所預測的還要大，且兩者的誤差範圍沒有交集。

目前，眾多科學家正在美國費米實驗室（FNAL）進一步分析實驗數據。假如繆子實驗沒有任何閃失，這樣的結果將撼動物理學界，徹底改寫擁有 50 年歷史的標準模型。

• 延伸閱讀：物理學又出現裂縫？！Muon g-2 實驗結果與「標準模型」的預測不符

CRISPR 基因編輯——確實能在體內發揮療效！

去年，科學家運用 CRISPR 基因編輯技術，在實驗室修改造血幹細胞，治癒鐮刀型貧血和乙型（β 型）地中海貧血。今年，科學家更大膽了，直接在人體內部署 CRISPR！研究結果顯示，這種基因編輯技術可以有效減少一種有毒的肝臟蛋白質數量，甚至改善遺傳性失明患者的視力，讓兩名幾乎完全失明的患者能夠感覺到光線，並且在昏暗的光線下避開障礙物。

• 延伸閱讀：人體基因編輯是在編什麼？五分鐘搞懂基因神剪 CRISPR
• 延伸閱讀：【快訊】生命密碼的剪刀手！CRISPR/Cas9──2020 諾貝爾化學獎

體外胚胎培養——研究生命體早期發育歷程

透過研究胚胎，科學家得以找出先天性缺陷和流產的原因，但礙於倫理學和法律規範，目前對於體外胚胎培養的了解並不多。今年，有團隊利用誘導性多能幹細胞（Induced pluripotent stem cell，簡稱 iPS 細胞）成功複製人類的囊胚（受精後準備孵化及著床的胚胎），另外有團隊發現皮膚細胞經 iPS 細胞誘導、轉化後，也可以產生類似囊胚的結構，作為體外胚胎實驗的替代品。

• 延伸閱讀：著床即開啟的恆久忍耐：胚胎如何逃過母體免疫系統追殺？

除了十大科學突破以外……

《SCIENCE》今年也特別列出三項影響科學發展的重大阻礙，包括難解的氣候議題、備受爭議的癌症新藥，以及在疫情之下遭受猛烈砲火抨擊的科學家。

越來越熱！減碳目標恐難以達成

自從工業革命以來，全球氣溫升幅達到了 1.2°C，近年極端氣候事件更是層出不窮。對此，今年的聯合國氣候變遷大會（COP26）達成多項協議，包括將全球氣溫升幅限制在 1.5°C 以內、確立碳交易市場架構，以及減少碳排放量。然而，全球經濟現在依然大幅仰賴化石燃料，況且聯合國協議不具約束力，是否能達成減碳目標，必須取決於各國政策制訂。

• 延伸閱讀：IPCC 報告揭示全球氣候危機，解方是：2050 年溫室氣體零排放——《科學月刊》

充滿爭議的阿茲海默症新藥「Aduhelm」

美國食品藥物管理局（FDA）近 20 年來首次核准阿茲海默症藥物，即百健（Biogen）藥廠開發的 Aduhelm。經臨床實驗證實，這種藥物能清除異常堆積在患者腦內的「β 類澱粉蛋白斑塊」，也就是失智症發病和惡化的原因。照理說，這是患者和家屬期盼以久的好消息，卻被不少大型醫院和醫學中心拒絕採用，因為在兩項大型臨床實驗中，只有一項實驗證明其改善認知功能的療效勝過安慰劑，卻沒有證據顯示 Aduhelm 有顯著的改善效果。

• 延伸閱讀：阿茲海默症新藥 Aduhelm ，為阿茲海默治療帶來更多可能？

當疫情碰上政治形態——夾縫中求生存的科學家

長期以來，科學家遭受攻擊的事件層出不窮，但在今年，對於 COVID-19 的政治分歧引發大眾對科學家前所未有的敵意，包括各種形式的恐嚇、抗議和死亡威脅。遭受威脅的有美國首席防疫專家佛奇（Anthony Fauci）、英國首席醫療官惠提（Chris Whitty），以及世界各地的學者和防疫工作者。

《Nature》訪問 321 名研究人員，發現有超過 50% 的人信譽受到攻擊，15% 的人收到死亡威脅，甚至有許多人從此辭去他們熱愛的研究工作。

國民法官生存指南：用足夠的智識面對法庭裡的一切。

恐龍的生殖生物學

恐龍的生殖生物學一直是古生物學家研究的重點之一，不僅僅是因為大眾對於恐龍如何生小孩充滿了好奇外，也因為化石紀錄很難保存這些相關的行為或是軟組織，所以更顯得神秘。過去，古生物學家僅能仰賴與恐龍親緣關係最近、且還存活著的兩個類群——鱷類與鳥類，來推測恐龍的生殖生物學。

竊蛋龍：近70年的誤會

幸運的是，其中有一類恐龍，僅生活在白堊紀時期的東亞地區與北美洲，牠們頭上有冠、沒有牙齒，而且自從1920年代在蒙古被發現第一件標本後，因為在牠們旁邊也發現了一窩被認為是原角龍（Protoceratops）的蛋窩（圖一），因而被命名為竊蛋龍（Oviraptor）。這個名字一路被用到1994年，直到美國自然史博物館的古生物學家發表了一窩來自蒙古國的竊蛋龍胚胎蛋（圖二；參考文獻1），才發現事實上1920年代發現的蛋窩，其實是屬於竊蛋龍自己的，從此竊蛋龍搖身一變，從竊盜的蛋小偷變成呵護寶貝的母親。然而由於生物分類學上命名優先權的規定，竊蛋龍即使被證明不是小偷，牠的名字還是不能變。

竊蛋龍的生殖生物學，介於鱷類與鳥類之間

從上述的簡短歷史，各位讀者可能已經發現了：沒有發現帶胚胎的恐龍蛋之前，其實古生物學家是無法得知是什麼恐龍產下這類恐龍蛋的。當然，也有一些例外，例如在2005年，國立自然科學博物館的程延年博士等人，於 Science 期刊上發表了一件內含成對卵的竊蛋龍骨盆（圖三；參考文獻2），在蛋殼上面並沒有看到受酸侵蝕的痕跡，因此程延年博士等人推論，這兩顆蛋應該是還沒被生下來。

而且根據蛋的體積來看，他們也推論竊蛋龍可能跟鱷類相同，有成對的輸卵管（現生鳥類幾乎都只剩下單邊輸卵管）；而一邊輸卵管中僅有一顆蛋，這點則與現生鳥類相同。這件珍貴的標本說明：竊蛋龍的生殖生物學是介於鱷類與鳥類之間的過渡型態。

然而，即使有如此漂亮的標本，胚胎蛋的發現，仍然是恐龍生殖生物學最直接的證據。過去也有許多胚胎蛋的發現，例如發現自中國河南省的「路易貝貝」（參考文獻 3）、又或者國立自然科學博物館的楊子睿博士曾在2020年發表的三顆呈現出不同的發育程度的竊蛋龍胚胎蛋（參考文獻 4）、以及一隻竊蛋龍成體趴伏於整窩胚胎蛋上（參考文獻5），說明了牠們不同步孵化的生殖行為策略，早在鳥類之前便開始使用了。

一件發現自江西的絕美胚胎

12月21日在 iScience 期刊上，國立自然科學博物館的楊子睿博士與多國的古生物學家合作，報導了一件發現自江西贛州，絕美保存的竊蛋龍胚胎（圖四；參考文獻4）該件標本是老鄉於江西贛州地區發現以後，輾轉到了中國福建省的英良石材自然歷史博物館，經過精細的清修才顯現出完美的胚胎骨骼。這件胚胎的保存狀態，遠比以前曾經報導過的所有竊蛋龍胚胎來得完整，且其發育階段更接近孵化的狀態。

根據骨骼的接合程度（articulation），我們認為這件標本的狀態大約是發育了75%。最特別的是，隱隱約約地表現出將頭顱擺放在右前肢內（這樣的動作稱為 tucking，見圖五復原圖），有如鳥類睡覺姿態一般。這樣的胚胎姿態在主龍類中（Archosauria，包含翼龍、鱷類、恐龍以及鳥類），之前只有現生鳥類胚胎與中生代的反鳥類胚胎有相關的證據。而恐龍現生的另外一支親戚——鱷類，其胚胎在出生前僅會垂至胸前，與鳥類大不相同（見圖六），其中一個最大的原因就來自於鳥類可收可折的前肢結構，所以也不意外鳥類的祖先們——恐龍的胚胎會有類似的情況。

恐龍比鳥類更早知道：孵化前把頭埋進腋窩，順產率更高

鳥類學家研究發現，鳥胚胎在出生前若無法順利的將頭顱摺入右前肢當中，便有很高的機率孵化失敗，胎死「蛋」中。因此，將頭顱摺入右前肢當中的這個行為，是鳥類胚胎成功孵化的重要因素之一，同時也可能就是牠們能夠熬過白堊紀末的大滅絕事件且存活下來的其中一個優勢。

在Norell 等人1994年的首次報導竊蛋龍胚胎文章中，他們曾經提到過他認為他研究的胚胎姿勢比較像鱷類（圖七）。本次筆者參與的這篇文章便提出不同於 1994 的論點，我們認為其實竊蛋龍也不是那麼像鱷類，因為這件竊蛋龍胚胎的頭看起來幾乎都快要埋進去了。

然而，這同時也是這篇文章的一點缺憾，因為這個胚胎其實也沒有到真正「最後最後」的階段，所以我們很難證明這個胚胎是處在「準備完全把頭塞進去，跟鳥類胚胎一樣」或是「其實就是跟鱷類胚胎差不多」的情形。 不過如何，這樣的標本幫助我們更進一步了解竊蛋龍的胚胎生物學與發育生物學，是很有趣的發現，也期待未來有更多的恐龍胚胎的發現！

參考文獻

1. Norell, M. A., Clark, J. M., Demberelyin, D., Rinchen, B., Chiappe, L. M., Davidson, A. R., McKenna, M. C., Altangerel, P., Novacek, M. J. 1994. A theropod dinosaur embryo and the affinities of the flaming cliffs dinosaur eggs. Science 266:779-782.
2. Sato, T., Cheng, Y.-N., Wu, X., Zelenitsky, D. K., Hsiao, Y.-F. 2005. A pair of shelled eggs inside a female dinosaur. Science 308: 375.
3. Pu, H., Zelenitsky, D. K., Lü, J., Currie, P, J., Carpenter, K., Xu, L., Koppelhus, E. B., Jia, S., Xiao, L., Chuang, H., Li, T., Kundrát, M., Shen, C. 2017. Perinate and eggs of a giant caenagnathid dinosaur from the Late Cretaceous of central China. Nature Communication 8:14952.
4. Yang, T.-R., Engler, T., Lallensack, J. N., Samathi, A. Makowska, M., Schillinger, B. 2021. Hatching asynchrony in oviraptorid dinosaurs sheds light on their unique nesting biology. Integrative Organismal Biology 1:obz030.
5. Bi, S., Amiot, R., de Fabrègues, C. P., Pittman, N., Lamanna, M. C., Yu, Y, Yu, C., Yang, T.-R., Zhang, S., Zhao, Q., Xu, X. 2021. An oviraptorid preserved atop an embryo-bearing egg clutch sheds light on the reproductive biology of non-avialan theropod dinosaurs. Science Bulletin 66:947-954.
6. Xing, L., Niu, K., Ma, W., Zelenitsky, D. K., Yang, T.-R., Brusatte, S. L. 2021. An exquisitely preserved in-ovo theropod dinosaur embryo sheds light on avian-like prehatching postures. iScience (in press)

楊子睿博士於科博館的網站