馮·邁爾誕辰｜科學史上的今天：11/25

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

無所不在的能量

彩虹、跳繩與藍天，這些都是開始了解能量的好主題。首先要知道，能量可以改變形式。舉例來說，能量可能先以風能的形式出現，然後變成了電能。能量無法消失毀滅，也無法增補重生；能量只能轉換形式。現今宇宙所有的能量，也是未來能量的總和。

達文西曉得空氣（風）的能量和水波的能量有關，兩者又都與太陽的能量有關。波動可以在水裡、陸上與空中傳播，他對此深深著迷：「水波從生成點快速遠離，但是水並沒有改變位置，就像五月清風拂過麥田一樣。你看到麥浪經過，但是麥穗還是在原本的位置。」

用跳繩舞動能量、興風作浪！

讓繩子以波動舞動起來，是解釋電磁波光譜的好範例，就先從跳繩開始吧！電磁波，也是彩虹與藍天的起源。接下來，你要縱身跳入一起動手玩的實驗中，體驗能量守恆。

雙手抓緊跳繩的一端，手臂上下擺動，讓繩子跳起波浪舞。不管你身在何處，現在就被無所不在的能量波動撞擊著，而跳舞的繩子就是能量波動的絕佳模型。這些能量波動就是電磁波——真的是透過磁場與電場的緊密關係產生的。打開電燈開關、收看電視、收聽收音機、使用微波爐、以手機互相溝通等，利用的能量都是電磁波。電磁波以波浪的方式傳播，如同跳繩產生的波浪一樣。

能量的原理讓彩虹變成你的畫筆

實驗材料：小型LED手電筒紅色藍色與紫色各一個、夜光紙或銀色布膠帶擇一，貼在厚卡紙上 （12.7公分 × 17.7公分）、筆、普通的手電筒、筆記本

1. 打開紅色LED手電筒，把手電筒當成筆，投射在夜光紙上，會產生怎樣的效果？
2. 你看到什麼？每種色光和夜光紙之間，交互作用有什麼不同？
3. 接著以藍色光做測試，再以紫色光做測試。
4. 最後，以普通的手電筒照射夜光紙，光產生的反應又是什麼？

「數感盃青少年寫作競賽」提供國中、高中職學生在培養數學素養後，一個絕佳的發揮舞台。本競賽鼓勵學生跨領域學習，運用數學知識，培養及展現邏輯思考與文字撰寫的能力，盼提升臺灣青少年科普寫作的風氣以及對數學的興趣。
本文為 2019數感盃青少年寫作競賽 / 國中組專題報導類佳作之作品，為盡量完整呈現學生之作品樣貌，本文除首圖及標點符號、錯字之外並未進行其他大幅度編修。

• 作者：周順興／康橋國中。

對於眾多科幻電影中炫目、閃亮的情節的合理性及正確性，我一直深感懷疑。經典電影《星際大戰》劇情中正反派角色都會使用的「原力」，深深地令我著迷。於是，我希望能透過這次的研究來破解幾年來在腦中徘徊不去的迷思：尤達大師和達斯維達的最終對決片段，究竟合不合理？

於是，我使用星戰百科全書提供的各星球、船艦長度、重力和歷史以及查詢了功率計算的的方法、尤達大師中戰機的高度、秒速及身高。使用影格計算其來計算時間等實際數據。

兩大角色功力一覽：

電影中，路克的 X 戰機墜毀並沈沒在沼澤中， 60 公分高的尤達大師竟然從水平面舉起了 1.4 公尺之高（起落架正好接觸水面的位置高度約為一點四公尺）。戰機為 12 公尺長、翼展 11 公尺的戰機，推算出來為 19 噸重。導入位能公式 PE = M（重量，公斤）x G （重力加速度）x H （高度）後，結果如下： 19000 x  9.8  x  1.4  = 260680 焦耳。因穩定施放能量的時間（五秒），可推出功率為 260680 J  / 5 sec = 5213.6 Watts 。

而代表黑暗勢力的達斯維達（ Darth Vader ），在追擊莉雅公主時，將一名身高約 175 公分， 70 公斤的反抗軍戰士在 0.46 秒中用 3.3m/s 的高速舉起 1.5 公尺高。假設使用原力轉換為動能的能量損失忽略為零。太空船上的重力是適合人類生存的環境，也就是 9.8 m/s 的平方。由公式 Ｐ （力量）= Ｗ （功）/ Δ t  （時間變化）及 PE = mgh 算出，達斯維達的瞬間能量為 1410 焦耳的動能和重力位能，除上他在 0.46 秒內的時間，最終功率為 3065 瓦。

最後，分別計算兩人對決時輸出的能量。

剛開始，尤達大師的輸出如下：

跳起的位能： 13  x  9.8  x  4  =  509.6  焦耳

攻擊的能量： 5213.6  x  0.5  =  2606.8  焦耳 （ W  x  T )

總和： 3116.4  焦耳

維達此時並沒有感受到疼痛，他將力量專注於尋找尤達快速的身影中為小的空檔並予以致命的一擊。最後，維達找到了一個夠大的空檔，使命的揮出三萬五千瓦的光劍，砍向尤達瘦小的身軀。輸出如下： 3065  x 3 sec =  9195  焦耳

「吾友，帶給你憤怒和情緒，黑暗力量。」尤達用他那奇怪的倒敘法說。並奮力回擊，使用他畢生最大的原力將黑暗領主舉起（二十公尺）並重重摔在地上。輸出如下：

PE  =  120  x  9.8  x  20  =  23520  焦耳

此時，痛覺終於透過他的機械神經傳到他的大腦。他大吼後快速起身並用原力將光劍掃向尤達，不偏不倚的命中尤達的左手。假設光劍重零點五公斤、離尤達四公尺，時間零點三秒，所以速度為每秒十三公尺，維達輸出如下：

維達控制光劍的動能： 1/2  mv^2 = 1/2 x 0.5 x 13^2 = 42.25 焦耳

光劍本身的能量：35000 W  x 0.2 sec = 7000焦耳

「吾友，你真的願意傷害你師父的啟蒙者嗎？」看來尤達正在使用絕地心控術。趁這空擋，尤達盡快用原力治療傷口。假設復原的能量和造成傷害的能量一致，尤達治療輸出為剛剛維達傷害的 7042.25 焦耳。

兩人目前剩下的能量：尤達大師為 266321.6 焦耳

達斯維達為 290762.75 焦耳

維達已經知道要輸了，所以將剩下的能量用光並打在尤達身上：

維達 150000 焦耳 + 光劍 35000 焦耳 = 185000

此時的尤達已經無法移動，但不影響右手光劍的戰力，也向維達肩膀一掃，向下直入心肺，砍去左半邊的軀幹。他將十萬焦耳用於治療，勉強維持住生命，所以只能輸出十七萬焦耳的能量。但這也足以讓他獲得勝利。輸出能量如下：

35000（光劍） + 170000（尤達） = 205000 焦耳

維達道：「吾友，我時辰已到，很榮幸和我最大的敵人一起迎向死亡。」他向他可敬的對手致謝。達斯維達就此死去。結論：尤達大師獲勝。

分析達斯維達之所以無法獲勝原因有三：第一，他沒有治療的技能。第二，他的輸出功率太小，無法在短時間內使用大量的能量以至於死前還有十四萬焦耳未使用。第三，他無法拖延時間直到尤達用光力氣。

尤達大師能獲得勝利原因有三：第一，他的光劍第四戰型在短時間內製造大量傷害並取得優勢。第二，他的治療法術阻止了失血。第三，他分配原力的策略使用恰當，在治療時預留了最後一擊的能量。

想像力就是你的超能力，我們不能用數學和理性去批判一個用想像力構成的作品，因為兩者根本沾不上邊。老兄，放輕鬆，這只是一部電影。

最後，感謝大家願意來閱讀這篇簡短的文章。每一位讀者、評審的稱讚都更讓我更相信這些努力沒有白費。我希望以數學的方式來推廣星際大戰的文化，也希望數學、物理和原力可以共存。

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1850年5月18日，德國醫師馮·邁爾自三樓一躍而下。我們不知他是抱著萬念俱灰的絕望心情，或是已經心智崩潰，總之，他並未如願與這世界訣別，反而救醒後被送進了精神病院。

精神失常的馮·邁爾會嘟囔著怎樣的話語呢？照料他的護士或醫師若是有心，能將他顛三倒四的回憶拼湊成完整的故事嗎？如果可以，他（她）將會發現一切都是從26歲的馮·邁爾作為荷蘭商船的隨船醫生到印尼的旅程開始……。

在那兒他發現水手的靜脈流出的血竟然比他在歐洲所見的還要鮮紅。馮·邁爾知道這表示含氧量比較高，但為什麼呢？他推論道：因為在熱帶地區，肌肉與器官不需要消耗太多能量來維持體溫，所以血液中的氧氣也就消耗的比較少。由此啟發了能量與熱的依存關係。他又發現暴雨下的海水溫度比風平浪靜時還高，而聯想到機械運動做功產生的能量使海水的溫度升高。馮·邁爾得出了一個前所未有的洞察：能量不滅，它只是從一種形式轉換成另一種形式。

第二年返國後，他立即將自己的想法整理出來，投稿給科學期刊。但他畢竟只是個執業醫生，連物理的用語都不懂，因此這篇比較像是希臘哲學的文章自然石沉大海。於是他研讀物理一年後，終於在1842年發表被後世認為是能量守恆定律的第一篇科學論文，其中還論證了位能可以轉換為動能。然而這篇論文完全沒有引起注意，即使他在1845年自費出版了一本小書，再次闡述能量守恆的觀念，並且列舉能量的五種形式──位能、動能、熱、電磁力、化學能，與它們彼此間的轉換方式，他在科學圈仍然是個沒沒無聞的局外人。

相對地，晚他一年發表論文的焦耳雖然一開始得到的反應也是相當冷淡，但是經由一次次修正改進的嚴謹實驗，並透過參與英國皇家學會的活動，終於逐漸建立聲譽，讓能量守恆定律獲得認同，人們也因此將之歸功於為焦耳。馮·邁爾眼見焦耳獨佔桂冠，世人對他的先見與心血視若無睹，深感無能為力又焦慮不已；加上他的兩個小孩又在這段期間相繼夭折，面對命運之神無情的捉弄，他終於選擇跳樓自殺……。

在精神病院的馮·邁爾後來終於逐漸好轉，於1860年重返科學界，英國皇家學會也於1862年承認他的科學成就，並在1871年頒予他科普利獎章（Copley Medal）──緊接在焦耳獲頒獎章的次年。馮·邁爾生前算是多少得到平反了，只是在後世的教科書中，他仍然被忽略了。

本文同時收錄於《科學史上的今天：歷史的瞬間，改變世界的起點》，由究竟出版社出版。