千円紙幣上的細菌學家：野口英世誕辰｜科學史上的今天：11/24

• 作者／陳建仁、胡妙芬
• 繪者／Hui

不只人傳人，動物也會傳給人

通常，親緣關係比較遙遠的動物，不會互相傳染疾病，例如魚和人，魚的傳染病通常不會傳染給人。但是，親緣關係較接近的動物，就有可能傳染共通的疾病，像是豬和人同屬哺乳類，豬的流感就會傳染給人，這一類的傳染病就叫做「人畜共通傳染病」。

自古以來，動物會傳染給人的疾病就不少，常見的像是從狗傳染給人的「狂犬病」、從牛羊而來的「炭疽病」，或由豬、馬、家禽而來的「日本腦炎」。但隨著人類生活與活動方式的改變，像是大量的畜養家禽、家畜，或是常常入侵野生動物的棲息環境，使得近幾年來人畜共通傳染病有越來越多的趨勢。

很多造成大流行的傳染病，像是 SARS、H5N1 禽流感、A 型 H1N1 新型流感和 COVID-19，都是二十一世紀後才冒出來的新興人畜共通傳染病。

我們都是狂犬病受害者

親緣關係相近的動物，不但身體構造比較類似，目標細胞外的化學物質也比較相近，所以容易被同一種病原體入侵，而得到共通的傳染病。例如狂犬病是一種由病毒引起的急性腦膜炎，被感染後一旦發病，致死率幾乎 100%。但是會傳染狂犬病的不只是狗，許多哺乳動物像是浣熊、果子貍、蝙蝠、狐狸、貓，也都可能傳染。所以如果不小心被這些動物咬傷或抓傷，應該緊急到醫院施打狂犬病疫苗。家裡的寵物貓、狗也應該每年接種狂犬病的疫苗。

A 型流感也是人畜共通傳染病

在常見的流行性感冒中，B 型流感只能人傳人，而 A 型流感卻是人畜共通傳染病。

有時候 A 型流感確實比 B 型流感容易傳染，因為除了人類之外，還可以傳染給家禽或鳥類等動物，所以病毒很容易因為在不同的動物之間傳來傳去，並出現基因突變、重組而形成不同的新型病毒株。

下圖標明的病種，皆為 A 型流感突變而成的新型病毒株，並在不同的動物之間傳來傳去。

——本文摘自《小大人的公衛素養課：流行病學×預防醫學》，2021 年 9 月，親子天下，未經同意請勿轉載。

科學終會勝利。Science will win. 

佐劑的發現，要從一個故意把麵包屑打進馬體內、故意讓傷口化膿的科學家說起。佐劑是疫苗科學的第三個里程碑，直至今日，它仍然在許多疫苗中扮演重要的角色。

這一章，我們不只談科學的進展，也談談歷史上的悲劇。近代史上，科學知識飛速發展，政府監管如未同時進步，將導致救命的疫苗變為致命的凶器，引發重大悲劇。

偶然發現的佐劑，為老人小孩帶來大大的便利

有些人的體質，疫苗無法在他們的身體裡產生足夠的免疫力。如：

• 老年人、服用抑制免疫力藥物（如：器官移植者、自體免疫疾病者）、特殊疾病患者（如：HIV感染者/愛滋病患者），他們的T細胞老化，或受到抑制，或受到感染
• 嬰兒，他們的免疫系統尚未成熟

相較於一般人，疫苗在上述族群體內，更難激發出足夠的免疫力。因此需要一種可幫助疫苗效力的物質，也就是佐劑（adjuvant。該詞源於拉丁語 adjuvare，意為「助人為樂」）。

1924 年，法國巴斯德研究所的獸醫－加斯頓·拉蒙 (Gaston Ramon) 正將白喉、破傷風毒素注入馬匹，讓動物產生中和毒素的抗體，再收集抗體，準備治療被白喉或破傷風感染的病人。然而，某日發現，若注射的傷口化膿，馬匹反而會產生更大量的抗體。因此他開始嘗試同時注入麵包屑、木薯粉等，結果發現，能引起局部發炎的物質，也能刺激身體生成更強的抗體 ^{[1, 2]}。

純化白喉毒素，找到最有效的佐劑

而在對岸的倫敦，免疫學家亞歷山大·格蘭尼 (Alexander Glenny) 也正在做白喉毒素刺激動物產生抗體的實驗。他在純化白喉毒素時，利用硫酸鋁鹽讓毒素沉澱（因為蛋白質多帶負電，而鋁鹽帶正電且難溶於水。加入鋁鹽後，正負電吸附毒素蛋白質後，即可在底部收集乳狀沉澱物），收集後再打進天竺鼠體內 ^[3]。格蘭尼驚訝的發現，相較於純粹的毒素，毒素/鋁鹽乳狀物能引起更強的抗體。1932 年，鋁鹽正式成為人類疫苗的佐劑，並且沿用至今；現行二價 HPV 疫苗（保蓓 Cervarix，荷蘭葛蘭素史克）、COVID-19 疫苗（CoronaVac，中國科興。MVC-COV1901，高端疫苗）也用鋁鹽作為佐劑。

佐劑的種類、原理，以及重要性

佐劑在疫苗領域上有高度重要的地位 ^[3]：

• 疫苗裡增加佐劑，可協助老年人、幼兒等特定體質的族群，在接種後產生和足夠的保護力
• 搭配佐劑，可減少抗原的使用。在緊急、須快速生產疫苗的情況，降低藥廠生產抗原的產線壓力
• 部分疫苗的抗原難以刺激免疫細胞（如：蛋白質類型的疫苗），佐劑的使用可讓抗原發揮效力

而且單一佐劑系統可以搭配多種疫苗，如：美國 Novavax 公司開發的 Matrix-M™ 佐劑系統，同時應用在流感、伊波拉出血熱、新冠肺炎／COVID-19 等疫苗。而最古老的鋁鹽系統，被應用在 HPV 疫苗（預防子宮頸癌，葛蘭素史克二價「保蓓 (Cervarix)」）、新冠肺炎／COVID-19 疫苗（中國科興「CoronaVac」、台灣高端疫苗）等不同藥廠、不同疾病上。

僅管佐劑在上世紀初已被發現，但原理直到近代才比較清晰。人體的免疫系統可分為：

• 先天免疫 (innate immunity)：不針對特定病原，只要疑似入侵者就吞噬、清除。反應快速，如：巨噬細胞、嗜中性白血球。
• 後天免疫 (adaptive immunity)：只有特定病原體才會啟動。反應較慢，如：產生抗體的 B 細胞、活化其他免疫細胞的 T 細胞。產生的記憶型免疫細胞可維持多年。

雖然疫苗的目標是活化 B 和 T 細胞，但近期研究認為，先天免疫對活化 B 和 T 細胞至關重要。局部發炎吸引巨噬細胞和樹突細胞 (DC, dendritic cell) 等到達現場並活化它們，而吞噬抗原後的樹突細胞，再將抗原傳遞給 B 和 T 細胞並活化後天免疫系統 ^[3]。因此，鋁鹽等佐劑能引起局部發炎，吸引樹突細胞、巨噬細胞聚集，進而活化後天免疫系統，以達到疫苗產生抗體、記憶型免疫細胞的目的。

而現今的佐劑多樣，可分為三類 ^[2]：

• 讓局部組織發炎／受損 (Damage-associated molecular patterns-type adjuvants)，如：鋁鹽
• 模仿病原體入侵訊號 (Pathogen-associated molecular patterns-type adjuvants)，如：未甲基化的 CpG 序列 DNA
• 讓白血球更有效地捕獲疫苗 (Particulate adjuvants)：製備成奈米等級的顆粒，以利淋巴系統捕捉

儘管科學對佐劑的原理尚未完全理解，但佐劑已在 B 型肝炎、HPV（子宮頸癌相關病毒）等疫苗中，用實戰證明了它的價值。未來面對無法培養的病原體（如：C 型肝炎病毒）、無法誘導免疫力的抗原，相信都會因佐劑的加入而逐步看見曙光。無論是現在或未來，佐劑的出現，都為疫苗科學帶來無窮的潛力。

疫苗科學在研究者的努力下，進步神速，彷彿疫苗即將幫助人民遠離所有惡疾。然而，政府監管卻沒能與時並進，一昧求快的壓力下，一宗慘案在上世紀 50 年代的美國發生了…

小兒麻痺肆虐的美國，急需疫苗來控制疫情

小兒麻痺在 20 世紀中期，仍是嚴重、兇殘的傳染病。病毒 (poliovirus) 透過糞口傳染，在腸道繁殖，藉由排泄物汙染食物和水，尋找新的宿主。少數病毒會侵入神經系統、破壞運動神經元，導致永久殘疾、癱瘓，甚至死亡。光是 1952 年，美國就有近 6 萬人感染，2 萬多人殘廢、數千人死亡。

1951 年，美國科學家喬納斯·沙克 (Jonas Salk) 開始研究小兒麻痺疫苗。他採取死病毒策略，用福馬林／甲醛殺死病毒，試圖在最安全的形式下誘發免疫力。初步結果發現，沙克疫苗 (salk vaccine) 活化了抗體，且安全無虞。不幸的是，暴發的疫情、劇增的死亡人數，讓監管疫苗的政府機關，壓力越來越大 ^[4]。

政府釀成的悲劇——殺人疫苗，卡特事件 (Cutter incident)

1955 年 4 月 12 日，數十萬人的臨床試驗結果公佈，沙克疫苗可以阻止小兒麻痺，媒體一片歡欣鼓舞。當天下午，美國政府僅花了 2 個半小時，就許可了五家藥廠生產沙克疫苗，其中就包含出事的卡特藥廠 (Cutter Laboratories) ^[5]。

4 月 26 日，疫苗大規模施打後僅兩週，兒童接種後癱瘓的消息開始湧入。追查發現，癱瘓患者都曾接種卡特藥廠生產的疫苗。政府緊急召回該廠的疫苗，但此時已有 38 萬劑注入孩童的體內。

調查後發現，原本只能有死病毒的疫苗裡，在卡特藥廠的製造下，竟高達 12 萬劑的疫苗裡有活病毒。出問題的疫苗不僅讓孩童染病、更引爆社區大流行，4 萬人發病、近兩百人癱瘓、10 人死亡。原可阻止疫情的疫苗卻導致人民死亡，成了科學史上的大悲劇。事後調查認為，此事件的最大責任為政府監管單位。政府未依照科學組織的建議，嚴格要求藥廠遵守嚴謹的生產規範 ^{[6, 7]}。儘管該事件提升了後續保護和監管，但人類應深刻的記住，若科學屈服在政治和輿論的壓力時，悲劇就可能會引爆，人命和公信力將危在旦夕。

系列文章

• 從那天起，人類開始擁有對抗病毒的武器：疫苗的發明——疫苗科學的里程碑（一）
• B 肝疫苗及台灣的肝炎聖戰——疫苗科學的里程碑（三）
• 拯救世界的 mRNA 疫苗——疫苗科學的里程碑（四）

1. Alberta Di Pasquale, Scott Preiss, Fernanda Tavares Da Silva and Nathalie Garçon (2015) Vaccine Adjuvants: from 1920 to 2015 and Beyond. Vaccine.
2. Ian R. Tizard (2021) Adjuvants and adjuvanticity. Vaccines for Veterinarians. DOI: 10.1016/B978-0-323-68299-2.00016-2
3. Amos Matsiko (2020) Alum adjuvant discovery and potency. Nature
4. The tainted polio vaccine that sickened and fatally paralyzed children in 1955. The Washington Post. 2020/04/14
5. Paul A Offit (2005) The Cutter Incident, 50 Years Later. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMp048180.
6. Paul-Henri Lambert (2006) A successful vaccine that missed its target. Nature Medicine. DOI: https://doi.org/10.1038/nm0806-879
7. 美國歷史系列147：卡特疫苗事件。美國在台協會

科學終會勝利。Science will win. 

疫病一直以來，都是人類的重大威脅，疫苗尚未出現的年代，每當瘟疫來襲，人們便只能聽天由命。人類史上的第一支疫苗如何誕生？人類又是如何發現弱化病毒的方法呢？今天，就讓我們坐著時光機，回到 18、19 世紀，看看疫苗科學上最初的兩大里程碑。

駭人聽聞的天花，以及民間流傳的預防方法

天花（Smallpox）曾是屠戮人類的惡魔，它讓人發燒、劇烈背痛、嘔吐，臉和四肢出現紅疹，漸漸形成水泡、膿疱等，致死率高達三成^[1]。它從第 4 世紀就開始出現在人類世界，駭人的病徵、過高的死亡率，也讓許多傳說的預防手法被記載了下來。

約 16 世紀，中國、印度出現了將天花粉末（應是患者病灶組織乾燥後的粉末）吹入一般人的鼻腔，以預防感染的敘述。而在蘇格蘭，成人會將被患者汙染的麻線纏在兒童手腕，以祈求遠離疾病^[2]。從這些傳說可發現，人類可能觀察到－「感染天花且康復的人，不會再受天花侵襲」，因此將病灶組織，或被汙染的物品再接觸兒童，以期盼獲得保護力。而 18 世紀的英格蘭農民們，觀察到了更有趣的現象。

刻意接種牛痘病毒，抵抗天花病毒的侵害

牛痘病毒（vaccinia virus）是天花病毒的親戚，它們皆屬於正痘病毒屬（Orthopoxvirus）。被感染的牛，乳房會冒出膿疱；而每天接觸乳牛的擠奶工、農夫也會得到牛痘（cowpox），在手臂上出現病徵。天花相比，牛痘症狀輕微且不致命。1760 年起，開始出現牛痘病人，能躲過天花大流行的說法^[2]。1774 年，英國農夫本傑明 · 傑斯蒂（Benjamin Jesty）將牛的膿疱接種在妻兒身上，而她們也在後續的天花流行中逃過一劫。可惜的是，他未做更大規模的試驗和發表。直至疫苗之父－愛德華·詹納（Edward Jenner）醫師出現。

詹納醫師可能意識到牛痘可以對抗天花，因此設計了一個有點爭議的實驗。1796 年 5 月 14 日，詹納醫師將牛痘患者膿疱，接種在 8 歲男童手臂，且在同年 7 月，用天花病人的膿疱，刻意地讓男孩感染天花（以現代人的眼光看，簡單粗暴、但有效），然而，男孩竟沒有因此染上天花。1798 年，詹納醫師整理、出版了 23 例感染牛痘（包含自然感染或接種）後，就不再被天花感染的報告（包括詹納醫師自己的小孩）^[2]。從此時開始，疫苗成了人類對抗疾病最強大的武器之一。（接種疫苗的英文 “vaccination” 由詹納醫師發明，其字首 vacca 是牛 / cow 的拉丁文）

然而，幾乎同時，反對疫苗的運動也立刻興起。一張 1802 年的繪畫中看到，接種牛痘的人類，從手臂、臉上長出小牛；畫中的意象，展現出當時民眾對疫苗的恐懼。對照兩百多年後的現代，仍有許多荒謬言論反對疫苗（如：mRNA 疫苗會改變人類基因），令人不勝唏噓。

詹納醫師的牛痘疫苗是疫苗的第一個里程碑，他提供了可驗證的實驗記錄手稿，同時告訴我們，部分動物病毒侵入人體後，身體產生的免疫力也能對抗其他人類病毒。如今，我們仍使用「動物病毒」類型的疫苗。預防新生兒腸胃炎的口服輪狀病毒疫苗－「輪達停（RotaTeq, 默沙東）」，就是將牛和人類的輪狀病毒進行基因重組後的疫苗^[3]。

意外發現弱化病毒的方法：減毒

疫苗科學的第 2 個里程碑由「微生物學之父」路易 · 巴斯德（Louis Pasteur）所豎立。他不僅開發了減毒疫苗（attenuated vaccines），更做出了全世界首支狂犬病疫苗，拯救了無數的人類。

十九世紀的科學界，逐漸發展出「微生物致病論」——傳染病由極小的微生物所致。因此科學家開始分離、培養，研究各種病原菌。1879 年，巴斯德偶然地發現雞霍亂（chicken cholera）的病原菌，在繼代、培養多次後，毒性會逐漸減弱。巴斯德交代助手將新鮮培養的細菌注入雞的體內，以觀察毒性變化。沒想到助手忘了老闆的交代，只用棉花蓋住菌液就度假去了。一個月後才想起這事，趕緊將乾燥了一個月的細菌打進雞隻體內；沒想到被感染的雞，只出現溫和的症狀，而且全數康復^[4]。

巴斯德對這個意外非常有興趣。他用新鮮的病菌，再次感染那些已康復的雞，結果發現，那群雞仍保持健康，換言之，乾燥、降低毒性的病菌，能安全地刺激動物的免疫力。巴斯德進一步發現，讓病菌接觸空氣越久，毒性降低越明顯。巴斯德稱此過程為「減毒（attenuation）」，此詞也沿用至今，現今減毒疫苗的英文就是attenuated vaccines^[4]。

比天花更兇殘的狂犬病毒

1881 年起，巴斯德轉向研究狂犬病疫苗。狂犬病是人畜共通傳染病，當人類被染病的狗抓、咬傷，就可能被傳染。狂犬病毒比天花更兇殘，它攻擊大腦和神經，患者只要呼吸，身體就會抽搐、扭曲、喉嚨痙攣、口吐白沫。而病人還會出現興奮及恐懼感，合併精神錯亂等，致死率近 100%^{[5, 6]}。

狂犬病最早在 1271 年出現於西歐，因高死亡率又無藥可治，所以數百年來的療法都極端殘忍：用燒紅的烙鐵燒灼咬傷的部位、出現恐水症狀的病人被丟進水裡、只要四肢抽搐就截肢。無人性的療法和必死無疑的結局，使大眾對狂犬病極度恐懼^[6]。

儘管巴斯德無法看到狂犬病的致病原（須等到電子顯微鏡發明後，病毒才為人所見），但他發現將染病狗的腦組織，注入兔子的大腦，再將染病兔子的腦組織，注入第 2 隻兔子。多次繼代的方式（passage），病毒的毒性會逐漸減弱（強迫病毒在異種間傳播，會造成突變，病毒毒性可能會減低）。而他再將病兔的脊髓暴露在空氣中，暴露時間越長、毒性越弱，藉此製備出毒性不同的減毒疫苗^[5-7]。

巴斯德相信，治療狂犬病的方式已備齊，只要從毒性最低的疫苗開始注射，逐步、多針地提高毒性，就能慢慢提升動物或人體的免疫力，藉此殺滅高毒性的野生病毒。他以此方式進行了小規模的犬隻實驗，接種疫苗的犬隻，無一染上狂犬病。極佳的實驗結果於 1884 年 8 月公開。然而，儘管有動物實驗的支持，巴斯德仍不敢將疫苗用於人類，一再地在書信裡表示對人體試驗的遲疑。然而，一場意外迫使巴斯德下了決定。

救活 100% 致死率的狂犬病病患

1885 年 7 月 6 日，一名九歲的小男孩前來求助。原來他在兩天前被染有狂犬病的狗咬傷，男孩的家人懇求巴斯德救命。巴斯德陷入天人交戰，他沒有醫生執照，倘若疫苗失敗，不僅聲譽將毀於一旦，更會纏上永無止盡的訴訟；若不試試看，男孩幾乎肯定會因狂犬病而死。

在和兩名醫師助手討論後，巴斯德決定放手一搏，以動物實驗的劑量重新計算，在11 天內打了 13 劑巴斯德疫苗。三個月後，小男孩健康如昔，巴斯德宣布男孩已脫離狂犬病的威脅^{[5, 7]}。他成為第一個用疫苗治療後，康復且倖存的狂犬病感染者（據手稿顯示，巴斯德在此之前曾治療兩人，一名病發死亡；另一名雖存活，但應無感染狂犬病）。

到 1986 年，巴斯德疫苗已經拯救了 350 名來自歐洲、俄羅斯、美國的病人。從此刻開始，減毒疫苗正式進入史冊，逐步發展成我們現在所使用的卡介苗（肺結核）、德國麻疹、帶狀泡疹（皮蛇）等疫苗。

系列文章

• 意外不只帶來新發現，也可能引發重大悲劇——疫苗科學的里程碑（二）
• B 肝疫苗及台灣的肝炎聖戰——疫苗科學的里程碑（三）
• 拯救世界的 mRNA 疫苗——疫苗科學的里程碑（四）

1. 天花QA。衛生福利部疾病管制署
2. Alexandra Flemming (2020) The origins of vaccination. Nature
3. Angela Desmond, M.D., Ph.D., and Paul A. Offit, M.D. (2021) On the Shoulders of Giants — From Jenner’s Cowpox to mRNA Covid Vaccines. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMp2034334
4. Caroline Barranco (2020) The first live attenuated vaccines. Nature
5. 狂犬病介紹。衛生福利部疾病管制署
6. 誰先來？：在自己身上做實驗的醫生。Dr. Lawrence K. Altman。天下文化。
7. JMS Pearce (2002) Louis Pasteur and Rabies: a brief note. BMJ.