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裝回調控癌症細胞的「剎車」:第一代癌症標靶藥物「基利克」問世——《生命的法則》

八旗文化_96
・2018/02/04 ・5125字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 562 ・九年級

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

到了 1970 年代末,已經出現兩大類人類癌症病因的證據,但這兩者之間看來並無關聯。病毒致癌基因和原致癌基因漂亮地解釋病毒會引發癌症,但這種癌症只限於動物;某些人類癌症會出現特殊的染色體變異,其一致性很具說服力,但只限於幾種癌症,而且其中涉及的基因並不明朗。那麼,這兩者癌症病因之間有關連嗎?

有的,這個關聯指出,癌症是調節失常所造成的疾病

調節失常而致癌:失控的正向基因

致癌原基因的錯誤變形以及負責除錯的抑癌基因失效,都會導致癌症的發展。圖/Pixabay

在最早發現的那些病毒致癌基因細胞原致癌基因中,在 src 之後找到的是小鼠的 v-abl 基因,這個基因來自於艾貝爾遜白血病病毒(Abelson leukemia virus),它在細胞中相似的基因是 c-abl 基因。

c-abl 和其他 c-src 等基因一樣,也存在於人類的基因組中。然而,後來科學家發現,c-abl 基因位在第九號染色體上,這個染色體也是羅利指出在慢性骨髓性白血症癌細胞中發生轉位的染色體,於是他們猜想:這有關連嗎?那些慢性骨髓性白血症患者癌細胞中第九號染色體斷裂的部位,靠近 c-abl 基因嗎?

這是風險很大的推論。染色體很大,每個平均約有一千個基因,而 c-abl 基因可能存在於任何位置。一個由荷蘭與英國科學家組成的團隊研究了賓州染色體(第二十二號染色體),赫然發現其中有本來在第九號染色體上的 c-abl 基因——這個基因轉位到第二十二號染色體上了(下圖左)。

這項發現令人振奮,因為 c-abl 基因和人類癌症很可能有直接關連。研究者找出了第二十二號染色體中和 c-abl 基因相鄰的部位,好知道在慢性骨髓性白血症患者癌細胞中,c-abl 基因到底發生了什麼事。結果發現了值得注意的現象:在十七位病人中,c-abl 基因都轉移到第二十二號染色體上相同的位置。所以不只第九號染色體的片段轉位到第二十二號染色體上很重要,轉位到相同位置上更是重要。這樣的結果指出,c-abl 基因在第二十二號染色體上的位置才是重點。進一步的檢查還發現,c-abl 基因與另一個基因 bcr(意思是「斷裂點簇集區」,”breakpoint cluster region”)連接在一起。這兩個融合在一起的基因會製造一種異常的蛋白質,有著 c-abl 蛋白質的前端和 bcr 蛋白質的後端(下圖右)。

 

兩個基因融合在一起,變成了致癌基因。慢性骨髓性白血症(CML)的癌細胞中,原本在第九號染色體的 abl 基因,和第二十二好染色體的 bcr 基因融合再一起,這樣混合基因所產生的蛋白質,活性異常地高。 illustration by Leanne Olds.

總之,這樣的融合使得正常的原致癌基因變成了致死的致癌基因。研究人員比較正常的 c-abl 蛋白質和 bcr/abl 融合蛋白質兩者的活性之後,發現了箇中道理。c-abl 蛋白質屬於酪胺酸激酶(tyrosine kinases)這類酵素,其功用是把磷酸連接到蛋白質上。在蛋白質上增添或是移除磷酸,是另一種常見的蛋白質活性調節方式,讓蛋白質在活性狀態和無活性狀態之間變化。許多激酶屬於化學傳遞系統的一環,這個系統能把來自細胞外的訊息傳遞到細胞內部,好讓細胞複製、分化或是死亡。在細胞中,c-abl 酪胺酸激酶的活性通常很低,但是融合後的突變蛋白質,就像是莫納德和賈哥布所研究的「持續」突變一樣,總是處於「啟動」的狀態。

所以白血病是一種調節失常造成的疾病。在慢性骨髓性白血症中,原本受到控制的白血球複製功能,會因為 bcr/abl 融合蛋白而失控。這種活性超高的蛋白質會干擾細胞中多條訊息傳遞系統,因此細胞分裂的訊息會一直處於「開啟」狀態,就像是一直踩著油門的汽車。後來科學家發現,其他幾十種致癌基因中發生的突變,都是經由這種普遍的效應,與許許多多其他的癌症扯上關係。這意味癌症通常是調節失常所造成的疾病。

發現致癌基因和它們的運作模式,對於瞭解癌症而言向前邁進了一大步,不過致癌基因只占癌症遺傳故事的一半而已。我們在這本書中已經討論過調節的邏輯,因此你可能會猜到另一半故事的內容。持續加油的油門當然不會是車子失控的唯一原因,那麼另一個機制是什麼呢?(提示:想想負向循環與負負得正的調節邏輯。)

如果你的腳沒有踩煞車,或是煞車線斷了,效果也是一樣。研究人員的確發現,在癌症出現的過程中,失去了遺傳「煞車」,是件稀鬆平常的事。

煞不住的癌症進程:缺席的抑癌基因

第一個遺傳「煞車」,是在一種罕見的眼睛癌症——視網膜胚細胞瘤(retinoblastoma)-—中發現的。這種癌症通常出現在幼兒身上,有時是家族遺傳的。解開視網膜胚細胞瘤遺傳奧秘的重要線索,來自於有些病患的兩個第十三號染色體都失去了一個部分。這表示某些基因的兩個拷貝都沒有了,對視網膜胚細胞瘤的形成而言非常關鍵。這個狀況與致癌基因只要有一個拷貝發生改變(例如 bcrabl),就足以成為癌症形成的關鍵事件,兩者恰恰相反。

遺傳「剎車」Rb 基因就位在人類第十三號染色體上。

若使用遺傳學的術語,我們會說致癌基因的突變是顯性的,因為即使正常的原致癌基因完好無缺,致癌基因還是會造成影響。相反地,視網膜胚細胞瘤突變是隱性的,因為要兩個基因拷貝都改變,才會使疾病成形。看來那個失去的基因的正常功能,是阻止或是壓抑癌症的形成,因此我們把這種基因稱為「癌症抑制基因」。

科學家集中研究視網膜胚細胞瘤患者失去的 DNA,結果找到了視網膜胚細胞瘤基因(稱為 Rb)。Rb 基因的功能當然不是引發癌症,因為是 Rb 基因消失或變了樣之後,癌症才會出現的。之後研究了 Rb 蛋白質,發現它的功能是控制細胞循環的一個重要部分。細胞要複製時,會先複製 DNA,然後才分裂成兩個;這個過程受到嚴密的調控,而且分成多個階段進行。而 Rb 蛋白質作用在細胞循環早期階段的一個關卡上,能阻止 DNA 的複製。然而,當兩個 Rb 基因都沒有了的時候,細胞就能不受控制地持續複製。

正在分裂中的豬細胞,染成深紫色的部分即為乘載著遺傳資訊的染色體。圖/ZEISS Microscopy@Flickr

Rb 不是唯一能抑制癌症的基因,現在科學家已找出約七十個這樣的基因。Rb 也不只和視網膜胚細胞瘤有關,其他癌症中也見到了Rb  突變,例如骨肉瘤(osteosarcoma)和肺癌。

讓 Rb 失去活性的方法不只突變而已,當激酶把磷酸根加到 Rb 蛋白質上,也可以調節 Rb 蛋白質的活性-—上面的磷酸越少,活性越高;磷酸越多,活性就越低。許多致癌基因(包括 bcrabl)直接或間接的效應,是讓 Rb 蛋白上的磷酸增加而使得活性受到抑制,這樣細胞就會持續複製。事實上,幾乎在所有人類的癌症中,Rb 蛋白的活性都受到某種程度的抑制。

這裡又出現了我們之前見過的那種負向調節和負負得正調節邏輯。一般來說,Rb 蛋白能抑制細胞增殖;細胞增殖通常需要抑制這種抑制蛋白,才能繼續進行。不過 Rb 蛋白如果沒有活化(左)或是缺失了(右),細胞就會持續增殖:

幾十年前,莫納德與賈哥布就推測,癌症是因為細胞複製的抑制子失去活性所造成的,Rb 蛋白的角色完全符合他們的推測(見本書第三章)。

知道了某些基因的突變會打破細胞生長的調節機制,那麼下一個重大的挑戰,就是想辦法把癌症細胞的「剎車」裝回去。

從實驗室走向臨床製藥

幾十年來,癌症療法通常不是用手術切除腫瘤,就是用放射線和混合各種藥物來殺死分裂中的細胞。後者是盲目攻擊,無法特別針對癌細胞,導致療效差異性高,因此使用受到限制,而各種副作用會讓人衰弱,甚至引發危險。因此,癌症研究一直致力於設計出可針對病人特定癌症治療,同時更有效、更安全的療法。現在這種希望成真了;這類藥物最先上市的是基利克(Gleevec),作用的目標就是當年羅利在餐桌上找到的突變。

File:Imatinib.svg
標靶藥物基利克(Gleevec)的藥效成分結構式,諾華公司將其命名為伊馬替尼(Imatinib)。

基利克就像其他類別的疾病最先出現的藥物那樣,差點夭折在研發的半路上。事實上,基利克的故事和第一個史達汀藥物的研發歷史相似到可怕。這次也是由於一位醫生他瞭解病人的需求,努力不懈地鼓勵藥物研發,才出現這個改變醫療歷史的偉大臨床成就。

bcrabl 的基因轉位,產生了一個活性超強的激酶,使得 Rb 蛋白的抑制功能無法活化,導致細胞分裂不受控制。我們需要的是能搞定慢性骨髓性白血症負負得正邏輯的藥物——能抑制 bcrabl 融合蛋白的作用,讓這變節的酵素無法造成傷害。

萊登(Nick Lydon)與馬特(Alex Matter)這兩位在瑞士巴賽爾的汽巴—嘉基製藥公司(Ciba-Geigy)任職的科學家,知道許多致癌基因的產物是變異的激酶,那麼這些酵素的抑制劑應該能阻止癌細胞生長。他們不像遠藤那樣在大自然中尋找,或是依循製藥工業傳統的嘗試錯誤方式,而是使用稱為「理性設計」(rational design)的策略,設計出能夠緊密嵌入激酶活性部位並抑制活性的分子。如此一來,一般的「鑰匙」就沒辦法插入「鎖孔」中了。經過多年的化學合成與測試,他們得到了幾種有潛能的分子,其中一種分子能夠抑制正常的 c-abl 激酶。

萊登把這些化合物提供給一位認識的醫生,好測試其中是否有能對付慢性骨髓性白血症癌細胞的分子。這位在美國波特蘭奧勒岡健康與科學大學(Oregon Health & Science University)任職的醫生杜魯克(Brian Druker),對可能抑制 bcrabl 激酶活性的化合物深感興趣;更重要的是,他可以取得慢性骨髓性白血症患者的細胞。杜魯克發現,萊登給他的某種化合物在非常低的濃度下,能殺死這些細胞,但是正常的細胞不會死亡。

美國奧勒岡健康與科學大學的醫師杜魯克(Brian Druker)為萊登和馬特的慢性骨髓白血病藥物開發提供細胞檢體。圖/WikimediaCommons

就在萊登、馬特和杜魯克為此結果興奮不已時,製藥公司認為專門治療慢性骨髓性白血症的藥物沒有市場,這讓他們花了一年多的時間,才說服公司進一步進行動物實驗。首次在狗身上進行毒理測試的結果,讓人擔心這種藥物若在人類身上以靜脈注射的方式施用,可能並不安全。之後過沒多久,汽巴—嘉基製藥公司和山德世製藥公司(Sandoz)合併,成立了新的公司諾華(Novartis)。公司合併之後,這個藥物的發展一蹶不振,萊登也辭職了。

癌症標靶療法問世

後來諾華的科學家用口服方式在狗身上持續進行試驗,但結果還是不行。有位毒物學家告訴馬特:「除非我死了,否則這個化合物不能給人使用。」

杜魯克沒有被結果嚇到,他的病人預後狀況非常糟糕:在診斷出罹患這個疾病之後,有 25~50% 會在一年內死亡,他能做的最多只是用現有療法稍微延長病人的壽命。杜魯克認為,藥物的毒性可以經由監測病人並且改變劑量來控制,因此他催促馬特「再給這個藥物一個機會」,馬特也持續對公司管理階層勸說這種藥物的需求。最後諾華的新任執行長華塞拉(Daniel Vasella)支持這個藥物進行人體試驗,這項研究在 1998 年 6 月展開,距離杜魯克在實驗室中用慢性骨髓性白血症癌細胞測試這個藥物,已經相隔五年。

杜魯克和其他兩位醫生開始在少數慢性骨髓性白血症患者身上使用這種藥物,並且逐漸增加藥物劑量,同時觀察患者的病況以及可能出現的副作用。這個藥物如果有效,可以從白血球數量的減少程度看出來。正常人的白血球數量是每微升(microliter,  μL)血液中有四千到一萬個,但是慢性骨髓性白血症患者會飆升到十萬到五十萬個。在藥物劑量低的時候,他們沒有觀察到療效,但在增高劑量之後,卻發現有些病人的白血球數量下降到正常範圍。用顯微鏡觀察病患的血液,可以看到帶有賓州染色體的細胞所占的比例減少了。這表示,這個藥物能夠成功殺死目標。

諾華把所有資源都投入在發展這個藥物上,實驗規模擴大,劑量增加,同時追蹤病患好幾個月。使用高劑量的病人有 97% 在六周後白血球數量恢復正常,四分之三的病人體內含有賓州染色體的細胞消失了。這不只是好結果,而是非常了不起的結果,在癌症化療上史無前例。美國食品與藥物管理局優先審查這個藥物,不到三個月就核准上市了,時間是 2001 年 5 月。

 

有了基利克,慢性骨髓性白血症預後的狀況大幅改善,長期存活率(超過八年)躍升到 90%,而沒有使用這個藥物時只有 45%。和諾華公司預期的相反,這個藥物成為該公司的暢銷藥物,十年來銷售額達到二百八十億美元。2012 年,萊登、杜魯克和羅利因為對慢性骨髓性白血症的研究和治療,獲得著名的日本國際獎(Japan Prize)。

 

本文摘自《生命的法則:在賽倫蓋蒂草原,看見大自然如何運作》,八旗文化出版。

 

 





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用這劑補好新冠預防保護力!防疫新解方:長效型單株抗體適用於「免疫低下族群預防」及「高風險族群輕症治療」
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2023/01/19 ・2874字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 台灣感染症醫學會 合作,泛科學企劃執行。

  • 審稿醫生/ 台灣感染症醫學會理事長 王復德

「好想飛出國~」這句話在長達近 3 年的「鎖國」後終於實現,然而隨著各國陸續解封、確診消息頻傳,讓民眾再度興起可能染疫的恐慌,特別是一群本身自體免疫力就比正常人差的病友。

全球約有 2% 的免疫功能低下病友,包括血癌、接受化放療、器官移植、接受免疫抑制劑治療、HIV 及先天性免疫不全的患者…等,由於自身免疫問題,即便施打新冠疫苗,所產生的抗體和保護力仍比一般人低。即使施打疫苗,這群病人一旦確診,因免疫力低難清除病毒,重症與死亡風險較高,加護病房 (ICU) 使用率是 1.5 倍,死亡率則是 2 倍。

進一步來看,部分免疫低下病患因服用免疫抑制劑,使得免疫功能與疫苗保護力下降,這些藥物包括高劑量類固醇、特定免疫抑制之生物製劑,或器官移植後預防免疫排斥的藥物。國外臨床研究顯示,部分病友打完疫苗後的抗體生成情況遠低於常人,以器官移植病患來說,僅有31%能產生抗體反應。

疫苗保護力較一般人低,靠「被動免疫」補充抗新冠保護力

為什麼免疫低下族群打疫苗無法產生足夠的抗體?主因為疫苗抗體產生的機轉,是仰賴身體正常免疫功能、自行激化主動產生抗體,這即為「主動免疫」,一般民眾接種新冠疫苗即屬於此。相比之下,免疫低下病患因自身免疫功能不足,難以經由疫苗主動激化免疫功能來保護自身,因此可採「被動免疫」方式,藉由外界輔助直接投以免疫低下病患抗體,給予保護力。

外力介入能達到「被動免疫」的有長效型單株抗體,可改善免疫低下病患因原有治療而無法接種疫苗,或接種疫苗後保護力較差的困境,有效降低確診後的重症風險,保護力可持續長達 6 個月。另須注意,單株抗體不可取代疫苗接種,完成單株抗體注射後仍需維持其他防疫措施。

長效型單株抗體緊急授權予免疫低下患者使用 有望降低感染與重症風險

2022年歐盟、英、法、澳等多國緊急使用授權用於 COVID-19 免疫低下族群暴露前預防,台灣也在去年 9 月通過緊急授權,免疫低下患者專用的單株抗體,在接種疫苗以外多一層保護,能降低感染、重症與死亡風險。

從臨床數據來看,長效型單株抗體對免疫功能嚴重不足的族群,接種後六個月內可降低 83% 感染風險,效力與安全性已通過臨床試驗證實,證據也顯示針對台灣主流病毒株 BA.5 及 BA.2.75 具保護力。

六大類人可公費施打 醫界呼籲民眾積極防禦

台灣提供對 COVID-19 疫苗接種反應不佳之免疫功能低下者以降低其染疫風險,根據 2022 年 11 月疾管署公布的最新領用方案,符合施打的條件包含:

一、成人或 ≥ 12 歲且體重 ≥ 40 公斤,且;
二、六個月內無感染 SARS-CoV-2,且;
三、一周內與 SARS-CoV-2 感染者無已知的接觸史,且;
四、且符合下列條件任一者:

(一)曾在一年內接受實體器官或血液幹細胞移植
(二)接受實體器官或血液幹細胞移植後任何時間有急性排斥現象
(三)曾在一年內接受 CAR-T 治療或 B 細胞清除治療 (B cell depletion therapy)
(四)具有效重大傷病卡之嚴重先天性免疫不全病患
(五)具有效重大傷病卡之血液腫瘤病患(淋巴肉瘤、何杰金氏、淋巴及組織其他惡性瘤、白血病)
(六)感染HIV且最近一次 CD4 < 200 cells/mm3 者 。

符合上述條件之病友,可主動諮詢醫師。多數病友施打後沒有特別的不適感,少數病友會有些微噁心或疲倦感,為即時處理發生率極低的過敏性休克或輸注反應,需於輸注時持續監測並於輸注後於醫療單位觀察至少 1 小時。

目前藥品存放醫療院所部分如下,完整名單請見公費COVID-19複合式單株抗體領用方案

  • 北部

台大醫院(含台大癌症醫院)、台北榮總、三軍總醫院、振興醫院、馬偕醫院、萬芳醫院、雙和醫院、和信治癌醫院、亞東醫院、台北慈濟醫院、耕莘醫院、陽明交通大學附設醫院、林口長庚醫院、新竹馬偕醫院

  • 中部

         大千醫院、中國醫藥大學附設醫院、台中榮總、彰化基督教醫療財團法人彰化基督教醫院

  • 南部/東部

台大雲林醫院、成功大學附設醫院、奇美醫院、高雄長庚醫院、高雄榮總、義大醫院、高雄醫學大學附設醫院、花蓮慈濟

除了預防 也可用於治療確診者

長效型單株抗體不但可以增加免疫低下者的保護力,還可以用來治療「具重症風險因子且不需用氧」的輕症病患。根據臨床數據顯示,只要在出現症狀後的 5 天內投藥,可有效降低近七成 (67%) 的住院或死亡風險;如果是3天內投藥,則可大幅減少到近九成 (88%) 的住院或死亡風險,所以把握黃金時間盡早治療是關鍵。

  • 新冠治療藥物比較表:
藥名Evusheld
長效型單株抗體
Molnupiravir
莫納皮拉韋
Paxlovid
倍拉維
Remdesivir
瑞德西韋
作用原理結合至病毒的棘蛋白受體結合區域,抑制病毒進入人體細胞干擾病毒的基因序列,導致複製錯亂突變蛋白酵素抑制劑,阻斷病毒繁殖抑制病毒複製所需之酵素的活性,從而抑制病毒增生
治療方式單次肌肉注射(施打後留觀1小時)口服5天口服5天靜脈注射3天
適用對象發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與兒童(12歲以上且體重至少40公斤)的輕症病患。發病5天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人(18歲以上)的輕症病患。發病7天內、具有重症風險因子、未使用氧氣之成人與孩童(年齡大於28天且體重3公斤以上)的輕症病患。
*Remdesivir用於重症之適用條件和使用天數有所不同
注意事項病毒變異株藥物交互作用孕婦哺乳禁用輸注反應

免疫低下病友需有更多重的防疫保護,除了戴口罩、保持社交距離、勤洗手、減少到公共場所等非藥物性防護措施外,按時接種COVID-19疫苗,仍是最具效益之傳染病預防介入措施。若有符合施打長效型單株抗體資格的病患,應主動諮詢醫師,經醫師評估用藥效益與施打必要性。

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跨越五十年的醣化學之旅——翁啟惠院長專訪
研之有物│中央研究院_96
・2022/11/19 ・7078字 ・閱讀時間約 14 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位。

台灣知名科學家:翁啟惠院長

如果問民眾「臺灣有哪些知名的科學家?」翁啟惠肯定是經常出現的答案。翁啟惠是國際知名醣化學家,曾擔任兩屆中央研究院院長,任期內積極將基礎科學與生醫產業串連起來。另一方面,翁啟惠也是投身研究 50 年的資深學者與好老師,共培養超過 500 位優秀弟子;他同時也是中研院、美國國家科學院的院士,更獲得沃爾夫化學獎、威爾許化學獎、四面體化學獎等榮譽。中研院「研之有物」專訪院內基因體研究中心合聘特聘研究員翁啟惠院士,向讀者介紹他一路走來的心路歷程。

圖│研之有物(資料來源|翁啟惠)

從臺大、中研院到 MIT的化學之旅

翁啟惠學術能量依舊飽滿,他是斯克里普斯研究院(Scripps Research)與中研院合聘的研究人員,兩邊各自都有實驗室和學生,受訪當天他本人在美國加州,透過視訊與「研之有物」團隊連線。

至今已 74 歲的醣化學大師翁啟惠,他是嘉義出生的子弟,初中考上臺南一中,高中三年級本已保送清華大學化學系,不過因為想挑戰臺大醫學系而赴考,可惜生物不好,加上自己喜歡化學,便進了第二志願臺大農業化學系。大學畢業,退伍後他隨即投身於科學研究,算算日子,已經是漫長的 50 年時光。

翁啟惠原本就喜歡研究,他退伍後跟著恩師臺大化學系王光燦教授擔任助教一年後,再跟王教授來到中研院擔任助理,當時(1972 年)正值中研院生物化學研究所草創時期。後來翁啟惠升任「助理研究員」(類似大學的講師,目前已無此職位),前後服務長達 8 年,期間於 1977 年在職獲得碩士學位,碩論主要為臺灣蛇毒蛋白的合成,是翁啟惠多年來的研究成果。

王光燦(左)帶領翁啟惠(右)進入化學的研究殿堂,圖為 1999 年王光燦的退休餐會上,翁啟惠贈與恩師紀念品。
圖│翁啟惠

儘管翁啟惠出國前已發表超過 30 篇論文,小有所成,他依然希望更上層樓,因此 1979 年前往美國的麻省理工學院深造,接受恩師化學系教授喬治·懷特賽茲(George M. Whitesides)的指導。翁啟惠回憶,自己後來教育學生的理念與作法,多源自懷特賽茲的啟發。具備相當基礎之下,翁啟惠花費 3 年取得有機化學博士學位,又經歷 1 年哈佛大學的博士後研究,1983 年他就成為德州農工大學(Texas A&M University)的助理教授。

冷門且困難的「醣化學」

翁啟惠擅長的領域是「酵素化學」與「醣化學」,醣化學是什麼呢?翁啟惠解釋,維繫生命的蛋白質、核酸、脂質、醣類這些物質,以醣類最為複雜。除了材料化學的應用之外,翁啟惠選擇探索醣分子在生物醫學方面的應用。

醣類的結構變化多端,而且不容易人工合成。而翁啟惠的過人之處,正是出色的醣類合成能力!後來讓他奠定宗師地位的一鍋式酵素合成法程式化一鍋合成法醣晶片,到最近的廣效去醣化疫苗等研究主題,都歸功於他堅強的化學合成基礎。

我們已經知道翁啟惠是醣化學的先驅,不過其實到博士畢業前,他大部分仍著重於蛋白質的合成,直到獨當一面後,才正式投身醣類。因為在當時的學界,核酸、蛋白質才是顯學,醣化學是非常冷門的領域,即便今日也不算太熱門,更是難以想像應用於研究疾病。

因此,翁啟惠早期在美國當助理教授時,曾經無法申請到研究經費,甚至有計畫評審認為他誤入歧途,所幸他的前瞻理念於 1986 年受到美國總統年青化學家獎(Presidential Young Investigator in Chemistry)的賞識,支持他站穩腳步,1987 年升任教授,才有後來的持續突破。

使用「酵素」來合成醣類

過去醣類研究不但冷門,而且難以合成,翁啟惠為什麼有勇氣選擇如此困難的題材?他的信心來自「酵素」 ,也就是生物用來催化反應的特殊蛋白質。傳統化學手段難以合成的複雜產物,有機會利用酵素來克服。

翁啟惠提到,1970 年代分子生物學興起,新問世的基因改造潛力無窮,人造胰島素開啟生技產業的濫觴;但是 1980 年代時,化學家多半仍很少接觸基因重組技術。他算是首波使用基因重組酵素,實現醣分子的化學合成。

翁啟惠強調,很多新聞報導說他是生物醫學或生物科技專家,但其實他本質上一直是化學家,探索分子層次的操作,研究醣分子與醣蛋白的有機合成,只是醣化學研究的應用涉及生物醫學領域,介於化學和生物的交界。

做出過人成績後,翁啟惠成為各大研究機構爭邀合作的化學人才,本來預備前往加州的史丹佛大學。不過同樣在加州的斯克里普斯研究院(Scripps Research)半途冒出,院長勒納(Richer Lerner)親自邀請他過去瞧瞧。當時擅長生醫的 Scripps 想拓展至化學領域,正在招募人才,而涉足生物的化學專家翁啟惠正是合適人選。

Scripps 研究院是世界最好的研究機構之一,只收博士生,不僅有多位諾貝爾獎得主,更培育出不計其數的人才。翁啟惠回憶,他原本也對 Scripps 研究院不熟,Scripps 當時還沒有化學部門,但沒想到相談甚歡,1989 年他受邀擔任新成立的化學系講座教授,一做就做到 2006 年。現在,Scripps 研究院在化學生物領域是全美第一。

圖│翁啟惠

Scripps 研究院不僅環境怡人,學術資源也豐沛,讓翁啟惠能專注研究,而不必為經費擔憂。如今,他再度成為 Scripps 研究院的講座教授(Chair Professor),美國講座教授會有一筆來自民間的捐助基金,有充裕的學術資源可供自由運用。翁啟惠感慨地說,臺灣的學術捐款多為建造大樓等硬體,可是支持人才更重要, 這是未來臺灣值得學習的方向。

醣化學原本是乏人問津的領域,然而翁啟惠開創了醣分子的有機合成方法,讓醣化學逐漸受到重視,他也獲得一系列耀眼成就。翁啟惠 2002 年當選美國國家科學院的院士,接著又榮獲多項化學領域的一級大獎:2014 年得到沃爾夫獎(The Wolf Prize),2021 年是威爾許獎(Welch Award),2022 年又獲頒四面體獎(Tetrahedron Prize)。

翁啟惠近年在化學領域不斷獲獎,也讓許多人好奇,再來會是諾貝爾化學獎嗎?

對於這個問題,翁啟惠認為可遇不可求,得獎也講究機運。不過每次獲獎,他都覺得是很好的鼓勵,激勵他繼續往前走。更重要的是,翁啟惠不是單打獨鬥,每次獎項表揚的成就,背後都是整個團隊的努力,因此這些榮譽正是對他整個團隊的肯定。

教師之夢:遍布全世界的學生

說到培養人才,這也是翁啟惠的強項,可惜過去媒體報導翁啟惠時卻很少觸及教育。談論如何作育英才的心得,翁啟惠眼睛炯炯有神,隔著太平洋都能感受到湧出螢幕的教育熱情。

翁啟惠表示他小學時就想當老師,也是一輩子的志願。看到學生有成就,就會覺得很欣慰。他至今指導過的學生與博士後超過 500 位,遍及世界各地,包含美國、日本、韓國、英國、法國、德國、比利時等國家。儘管他自嘲也不是全世界都有,像是北韓就沒有學生。

翁啟惠對教學的想法,奠基於博士班老師懷特賽茲和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生,他特別指出必須加強兩點訓練:獨立思考與表達能力

表達為什麼重要?試想,一個人花費多年辛苦取得學位,去應徵工作,卻只有幾分鐘能夠展現。善於表達,才能讓人覺得你的工作重要,呈現意圖以實現目標。而翁老師的第一課,總是在他與學生第一次碰面立刻開始:「為什麼找我當指導教授?」。給他滿意的回答,才能成為他的學生,成績並非最優先的考量。

翁啟惠(左1)對教學的想法,奠基於博士班老師懷特賽茲(右1)和自己長年的實踐經驗。談到臺灣學生,他特別指出必須加強兩點訓練:獨立思考與表達能力。
圖│翁啟惠

培養學生獨立思考與研究的能力

翁啟惠的指導理念是「指示不要太詳細」,讓學生自己想問題、找資料、設計實驗。他只負責給大方向、從旁協助。因為講的太過具體,反而會限制學生獨立發展的空間。

翁啟惠更精闢地剖析: 由學生獨立完成的成果,才會認為是自己的成績。否則即使成果再好,學生也可能覺得那是老師的東西,不是自己的成就。當學生獲得成功經驗,對自己有信心,此後便能更加獨立,建立正向循環。

另一方面,由於學生有大片空白可以填補,所以想法和能力不會受到過去積習所影響。翁啟惠提到,他有很多超乎預期的重要研究,是來自學生自己的嘗試。例如,研發出自動化一鍋式合成醣分子的歐曼(Ian Ollmann),原本在博士班四年級仍苦無突破,翁啟惠建議他發揮寫程式的專長,果然順利完成發表,後來甚至還轉戰高科技龍頭蘋果公司,至今已工作超過 20 年。

不過,讓學生自己摸索,失敗怎麼辦?翁啟惠認為失敗為成功之基礎,學生經歷失敗,才能培養耐心,累積應付挫折的經驗,打下未來成功的基礎。做研究的關鍵在於興趣,只要保持興趣,失敗也能學到新東西,而成功則能增強信心,有利於繼續成功。翁啟惠也鼓勵學生,與其等待老師指導,不如勇於嘗試、放手去做。

程式化一鍋多醣合成技術示意圖。
圖│研之有物(資料來源|中研院基因體中心資訊組)

研究院院長時期:積極推動產學交流與合作

翁啟惠任職 Scripps 研究院的期間,茁壯為世界第一流學者,各國爭相合作。如此耀眼的旅外人才,自然也受到當時中研院院長李遠哲賞識,促成翁啟惠於 2003 年回到臺灣,並在 2006 年到 2016 年擔任了兩屆院長。

翁啟惠除了提升中研院的學術水準,他最重要的任務莫過於推動生物科技產業。因為翁啟惠認為產學互利共生很重要,有好的產業才能吸收廣泛的人才,例如臺灣的半導體產業,可以讓理工科系學生不愁出路,產生正向循環。

但另一方面,生物科技已成為各個科技大國的明星產業,臺灣每年有大批醫藥、生技的人才,卻沒有相應規模的產業,無法人盡其才。

為了推動生技產業,法規制度與產學合作園區都不可或缺。翁啟惠參考美國 1980 年的拜杜法案(Bayh-Dole Act),與專家合作完成臺灣版本的法規,將產學合作、技術轉移制度化。

法規的主要精神,就是由政府補助學術研究,做出初步成果後,再技術轉移給業者尋求商業化,後續再回饋給學術形成正向循環。園區方面,國家生技研究園區、中研院南部院區,都隨著翁啟惠的規劃步上軌道,讓基礎研究和產業創新能夠連結。

當然,產學間的轉換並不總是那麼順利。不過翁啟惠認為,如果學者發表的論文成果,同時也能促進產業,讓社會一同受益更好。這倒不是說所有學者都要投入產學合作,而是要慢慢建立起產學合作的文化,將研發成果回饋給社會。

往好處看,臺灣的生技產業與產值都持續進步中,而這條路依然任重而道遠。

產學合作的新潛力

翁啟惠是純學術研究出身,為什麼後來卻相當熟悉產學合作呢?時光要回溯到 1985 年。那時翁啟惠獲頒席艾勒學者生物醫學獎(Searle Scholar Award in Biomedical Sciences)——這是他少數獲得的生醫獎項之一,加上總統年青化學家獎,使他在美國學術界站穩腳步,也讓他有擔任企業顧問的機會。

從杜邦公司開始,初出茅廬的翁啟惠自認什麼都不懂,跟著前輩們邊看邊學,解決一家又一家企業的疑難雜症,而業界的顧問經驗同時也支持著自己想做的研究。翁啟惠逐漸累積產業經驗後,發現產學目標很不一樣,學者要優先發表論文,企業則是產品導向,講究解決問題。

訪談之中,翁啟惠回顧幾件很有意思的顧問經驗。例如,有公司希望解決可樂中代糖「阿斯巴甜」(Aspartame)在高溫下產生甲醇毒素的問題。也有公司想要改良汽車外層鍍膜,避免鳥糞腐蝕。

另外還有一個香菸公司的邀請讓翁啟惠印象深刻,那時很多重度菸癮者抽到頭痛,產品只能先緊急下架,菸商損失慘重;後來查明是製菸的紙漿中存在微量有害物質,若短時間抽很多根菸,大量攝取下會有立即危害。

這些顧問工作,很多都和翁啟惠醣化學的本業無關,卻帶給他開闊的視野與企業經驗。我們也可以注意到,美國政府與產業界相當有心培育有潛力的人才,即便尚無業界經驗,也願意讓新人去嘗試擔任顧問。

翁啟惠提到,美國東岸的新英格蘭周邊,是產業歷史最悠久的地區,也分佈許多老牌大企業;西岸的加州則不同,主要是新創小公司。不同地方各有特色,衍生出多變的產學文化。

相比之下,臺灣也具備潛力,就看經營出什麼文化。翁啟惠認為,我們已經建立民主自由的社會,若要更上層樓,臺灣萬萬不可孤立,要主動與國際交流,並發展自己的特色。

有交流,創意的火花才有可能碰撞,或許那個坐在你隔壁的人,就是未來的合作夥伴!翁啟惠提到,總部位於加州聖地牙哥,以基因定序闖出名號,至今仍蓬勃發展的因美納(Illumina)公司,其共同創辦人沃特(David Walt),正是他在麻省理工學院實驗室的同儕!有次邀請沃特到 Scripps 演講,剛好聽眾中有兩位感興趣的投資者,演講結束之後,沃特便與兩位投資者私下討論,就創辦了 Illumina 公司。

醣無所不在!未解的謎題還等著研究

儘管投身學術研究 50 年,醣化學將近 40 年,翁啟惠絲毫沒有停下腳步的意思。當訪問到「醣化學還有什麼潛力?」,一如談教育時的熱情,翁啟惠又展現出科學家對研究的熱愛。

在翁啟惠眼中,醣類有太多謎團等待解答。生物基因以 DNA 承載遺傳訊息,製作蛋白質行使功能,但是時常還要加上醣的參與,偏偏醣類不像核酸、蛋白質容易摸索。醣分子無法複製,只能用化學合成,細胞表面佈滿的醣分子結構不對,功能就不同。

以抗體為例,抗體是一種醣蛋白,我們知道抗體靠著專一性辨識去附著目標,消滅病毒。相對卻少有人意識到,抗體的一端附著目標後,另一端還要連接免疫細胞轉入後續反應才能消滅病毒,這步正是依靠醣分子,因此醣類會影響抗體的免疫功能

相對的,病毒需要依賴宿主細胞以便大量複製。不同細胞會賦予蛋白質產物不同的醣化修飾。研究發現即使遺傳物質相同的病毒,假如病毒外頭的醣化修飾不同,也會影響感染能力及免疫反應。由上呼吸道細胞產生的新冠病毒,感染力就比其他細胞更強。

對於開發疫苗,翁啟惠近年投入不少心血。疫苗刺激產生的抗體講究專一性,研發者要想辦法針對病毒結構來調整抗體及 T 細胞反應。翁啟惠與研究團隊的思路卻是另闢蹊徑,並非將病毒露出來的表面設為目標,而是要去掉病毒外層的「醣」衣,也就是「去醣化疫苗」。

因為病毒暴露在外的部分會持續改變,躲避特定抗體,但是被醣基包裹的位置不太會變,或許是人體免疫記憶更好的訓練對象。以此概念製成的蛋白質或 mRNA 疫苗,若是成功,便有機會成為所謂的「廣效疫苗」,接種一款疫苗就能應付病毒的多型變化,特別是難纏多變的流感病毒、冠狀病毒(例如 SARS-CoV-2)。

新冠病毒(SARS-CoV-2)的棘蛋白上面有醣化修飾(標示為橘色),醣基包裹的位置不太容易突變,因此去除表面的醣化修飾之後,可以進一步製成廣效疫苗。
圖│研之有物(資料來源|翁啟惠、中研院基因體中心)

除此之外,翁啟惠團隊也持續開發廣效癌症疫苗。用抗體對付癌症的想法十分誘人,其難處在於,疫苗刺激產生抗體,辨識外來入侵的異物加以攻擊;但是癌細胞是人體細胞變異産生,上頭存在的成分正常細胞常常也有,設定癌細胞打擊,反而會造成自體免疫的悲劇。

好消息是,癌細胞外頭有些醣化修飾,不同於正常細胞。翁啟惠的隊伍尋獲 Globo H 等幾個醣類分子,適合作為疫苗針對的目標。相關技術已經轉移給業者,正在進行第三期人體臨床試驗。這些圍繞醣分子作文章的創新疫苗令人期待,最終是否能投入實戰,仍有待分曉。

關於醣化學,翁啟惠將持續探究細胞表面醣分子所扮演的角色,以及醣分子和疾病的關係。

給年輕學生的話:「興趣是研究的動力

翁啟惠語重心長地提到,醣化學領域如今的樣貌取決於他們這些開拓者,未來則要看能否引發年輕人的興趣,因為未來是年輕人的。

現今教育強調跨領域,翁啟惠自己無疑也是跨領域的知名化學家,但是他提醒年輕人,跨領域絕對不等於什麼都要學、都要會。基礎還是要打好,跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。

翁啟惠近期便以國家生技醫療產業策進會會長的角色,積極促進醫界與電子業的對話。因為醫界知道市場需求,但不懂得製造;電子業擅長製造,但是對醫療需求沒有深刻理解。他希望營造合作交流的環境,創造新的可能性。

最後,翁啟惠提醒學生,做研究一定要長期投入,深入鑽研,若是短短幾年就轉換領域,只會愈來愈迷茫。興趣對研究生涯最重要,有興趣才有動力,而興趣的培養則來自日常的自我探索。

翁啟惠建議學生在跨領域之前,基礎還是要打好,而跨領域的關鍵是有能力與其他領域的人互動合作。
圖│翁啟惠
研之有物│中央研究院_96
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裝回調控癌症細胞的「剎車」:第一代癌症標靶藥物「基利克」問世——《生命的法則》
八旗文化_96
・2018/02/04 ・5125字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 562 ・九年級

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

到了 1970 年代末,已經出現兩大類人類癌症病因的證據,但這兩者之間看來並無關聯。病毒致癌基因和原致癌基因漂亮地解釋病毒會引發癌症,但這種癌症只限於動物;某些人類癌症會出現特殊的染色體變異,其一致性很具說服力,但只限於幾種癌症,而且其中涉及的基因並不明朗。那麼,這兩者癌症病因之間有關連嗎?

有的,這個關聯指出,癌症是調節失常所造成的疾病

調節失常而致癌:失控的正向基因

致癌原基因的錯誤變形以及負責除錯的抑癌基因失效,都會導致癌症的發展。圖/Pixabay

在最早發現的那些病毒致癌基因細胞原致癌基因中,在 src 之後找到的是小鼠的 v-abl 基因,這個基因來自於艾貝爾遜白血病病毒(Abelson leukemia virus),它在細胞中相似的基因是 c-abl 基因。

c-abl 和其他 c-src 等基因一樣,也存在於人類的基因組中。然而,後來科學家發現,c-abl 基因位在第九號染色體上,這個染色體也是羅利指出在慢性骨髓性白血症癌細胞中發生轉位的染色體,於是他們猜想:這有關連嗎?那些慢性骨髓性白血症患者癌細胞中第九號染色體斷裂的部位,靠近 c-abl 基因嗎?

這是風險很大的推論。染色體很大,每個平均約有一千個基因,而 c-abl 基因可能存在於任何位置。一個由荷蘭與英國科學家組成的團隊研究了賓州染色體(第二十二號染色體),赫然發現其中有本來在第九號染色體上的 c-abl 基因——這個基因轉位到第二十二號染色體上了(下圖左)。

這項發現令人振奮,因為 c-abl 基因和人類癌症很可能有直接關連。研究者找出了第二十二號染色體中和 c-abl 基因相鄰的部位,好知道在慢性骨髓性白血症患者癌細胞中,c-abl 基因到底發生了什麼事。結果發現了值得注意的現象:在十七位病人中,c-abl 基因都轉移到第二十二號染色體上相同的位置。所以不只第九號染色體的片段轉位到第二十二號染色體上很重要,轉位到相同位置上更是重要。這樣的結果指出,c-abl 基因在第二十二號染色體上的位置才是重點。進一步的檢查還發現,c-abl 基因與另一個基因 bcr(意思是「斷裂點簇集區」,”breakpoint cluster region”)連接在一起。這兩個融合在一起的基因會製造一種異常的蛋白質,有著 c-abl 蛋白質的前端和 bcr 蛋白質的後端(下圖右)。

 

兩個基因融合在一起,變成了致癌基因。慢性骨髓性白血症(CML)的癌細胞中,原本在第九號染色體的 abl 基因,和第二十二好染色體的 bcr 基因融合再一起,這樣混合基因所產生的蛋白質,活性異常地高。 illustration by Leanne Olds.

總之,這樣的融合使得正常的原致癌基因變成了致死的致癌基因。研究人員比較正常的 c-abl 蛋白質和 bcr/abl 融合蛋白質兩者的活性之後,發現了箇中道理。c-abl 蛋白質屬於酪胺酸激酶(tyrosine kinases)這類酵素,其功用是把磷酸連接到蛋白質上。在蛋白質上增添或是移除磷酸,是另一種常見的蛋白質活性調節方式,讓蛋白質在活性狀態和無活性狀態之間變化。許多激酶屬於化學傳遞系統的一環,這個系統能把來自細胞外的訊息傳遞到細胞內部,好讓細胞複製、分化或是死亡。在細胞中,c-abl 酪胺酸激酶的活性通常很低,但是融合後的突變蛋白質,就像是莫納德和賈哥布所研究的「持續」突變一樣,總是處於「啟動」的狀態。

所以白血病是一種調節失常造成的疾病。在慢性骨髓性白血症中,原本受到控制的白血球複製功能,會因為 bcr/abl 融合蛋白而失控。這種活性超高的蛋白質會干擾細胞中多條訊息傳遞系統,因此細胞分裂的訊息會一直處於「開啟」狀態,就像是一直踩著油門的汽車。後來科學家發現,其他幾十種致癌基因中發生的突變,都是經由這種普遍的效應,與許許多多其他的癌症扯上關係。這意味癌症通常是調節失常所造成的疾病。

發現致癌基因和它們的運作模式,對於瞭解癌症而言向前邁進了一大步,不過致癌基因只占癌症遺傳故事的一半而已。我們在這本書中已經討論過調節的邏輯,因此你可能會猜到另一半故事的內容。持續加油的油門當然不會是車子失控的唯一原因,那麼另一個機制是什麼呢?(提示:想想負向循環與負負得正的調節邏輯。)

如果你的腳沒有踩煞車,或是煞車線斷了,效果也是一樣。研究人員的確發現,在癌症出現的過程中,失去了遺傳「煞車」,是件稀鬆平常的事。

煞不住的癌症進程:缺席的抑癌基因

第一個遺傳「煞車」,是在一種罕見的眼睛癌症——視網膜胚細胞瘤(retinoblastoma)-—中發現的。這種癌症通常出現在幼兒身上,有時是家族遺傳的。解開視網膜胚細胞瘤遺傳奧秘的重要線索,來自於有些病患的兩個第十三號染色體都失去了一個部分。這表示某些基因的兩個拷貝都沒有了,對視網膜胚細胞瘤的形成而言非常關鍵。這個狀況與致癌基因只要有一個拷貝發生改變(例如 bcrabl),就足以成為癌症形成的關鍵事件,兩者恰恰相反。

遺傳「剎車」Rb 基因就位在人類第十三號染色體上。

若使用遺傳學的術語,我們會說致癌基因的突變是顯性的,因為即使正常的原致癌基因完好無缺,致癌基因還是會造成影響。相反地,視網膜胚細胞瘤突變是隱性的,因為要兩個基因拷貝都改變,才會使疾病成形。看來那個失去的基因的正常功能,是阻止或是壓抑癌症的形成,因此我們把這種基因稱為「癌症抑制基因」。

科學家集中研究視網膜胚細胞瘤患者失去的 DNA,結果找到了視網膜胚細胞瘤基因(稱為 Rb)。Rb 基因的功能當然不是引發癌症,因為是 Rb 基因消失或變了樣之後,癌症才會出現的。之後研究了 Rb 蛋白質,發現它的功能是控制細胞循環的一個重要部分。細胞要複製時,會先複製 DNA,然後才分裂成兩個;這個過程受到嚴密的調控,而且分成多個階段進行。而 Rb 蛋白質作用在細胞循環早期階段的一個關卡上,能阻止 DNA 的複製。然而,當兩個 Rb 基因都沒有了的時候,細胞就能不受控制地持續複製。

正在分裂中的豬細胞,染成深紫色的部分即為乘載著遺傳資訊的染色體。圖/ZEISS Microscopy@Flickr

Rb 不是唯一能抑制癌症的基因,現在科學家已找出約七十個這樣的基因。Rb 也不只和視網膜胚細胞瘤有關,其他癌症中也見到了Rb  突變,例如骨肉瘤(osteosarcoma)和肺癌。

讓 Rb 失去活性的方法不只突變而已,當激酶把磷酸根加到 Rb 蛋白質上,也可以調節 Rb 蛋白質的活性-—上面的磷酸越少,活性越高;磷酸越多,活性就越低。許多致癌基因(包括 bcrabl)直接或間接的效應,是讓 Rb 蛋白上的磷酸增加而使得活性受到抑制,這樣細胞就會持續複製。事實上,幾乎在所有人類的癌症中,Rb 蛋白的活性都受到某種程度的抑制。

這裡又出現了我們之前見過的那種負向調節和負負得正調節邏輯。一般來說,Rb 蛋白能抑制細胞增殖;細胞增殖通常需要抑制這種抑制蛋白,才能繼續進行。不過 Rb 蛋白如果沒有活化(左)或是缺失了(右),細胞就會持續增殖:

幾十年前,莫納德與賈哥布就推測,癌症是因為細胞複製的抑制子失去活性所造成的,Rb 蛋白的角色完全符合他們的推測(見本書第三章)。

知道了某些基因的突變會打破細胞生長的調節機制,那麼下一個重大的挑戰,就是想辦法把癌症細胞的「剎車」裝回去。

從實驗室走向臨床製藥

幾十年來,癌症療法通常不是用手術切除腫瘤,就是用放射線和混合各種藥物來殺死分裂中的細胞。後者是盲目攻擊,無法特別針對癌細胞,導致療效差異性高,因此使用受到限制,而各種副作用會讓人衰弱,甚至引發危險。因此,癌症研究一直致力於設計出可針對病人特定癌症治療,同時更有效、更安全的療法。現在這種希望成真了;這類藥物最先上市的是基利克(Gleevec),作用的目標就是當年羅利在餐桌上找到的突變。

File:Imatinib.svg
標靶藥物基利克(Gleevec)的藥效成分結構式,諾華公司將其命名為伊馬替尼(Imatinib)。

基利克就像其他類別的疾病最先出現的藥物那樣,差點夭折在研發的半路上。事實上,基利克的故事和第一個史達汀藥物的研發歷史相似到可怕。這次也是由於一位醫生他瞭解病人的需求,努力不懈地鼓勵藥物研發,才出現這個改變醫療歷史的偉大臨床成就。

bcrabl 的基因轉位,產生了一個活性超強的激酶,使得 Rb 蛋白的抑制功能無法活化,導致細胞分裂不受控制。我們需要的是能搞定慢性骨髓性白血症負負得正邏輯的藥物——能抑制 bcrabl 融合蛋白的作用,讓這變節的酵素無法造成傷害。

萊登(Nick Lydon)與馬特(Alex Matter)這兩位在瑞士巴賽爾的汽巴—嘉基製藥公司(Ciba-Geigy)任職的科學家,知道許多致癌基因的產物是變異的激酶,那麼這些酵素的抑制劑應該能阻止癌細胞生長。他們不像遠藤那樣在大自然中尋找,或是依循製藥工業傳統的嘗試錯誤方式,而是使用稱為「理性設計」(rational design)的策略,設計出能夠緊密嵌入激酶活性部位並抑制活性的分子。如此一來,一般的「鑰匙」就沒辦法插入「鎖孔」中了。經過多年的化學合成與測試,他們得到了幾種有潛能的分子,其中一種分子能夠抑制正常的 c-abl 激酶。

萊登把這些化合物提供給一位認識的醫生,好測試其中是否有能對付慢性骨髓性白血症癌細胞的分子。這位在美國波特蘭奧勒岡健康與科學大學(Oregon Health & Science University)任職的醫生杜魯克(Brian Druker),對可能抑制 bcrabl 激酶活性的化合物深感興趣;更重要的是,他可以取得慢性骨髓性白血症患者的細胞。杜魯克發現,萊登給他的某種化合物在非常低的濃度下,能殺死這些細胞,但是正常的細胞不會死亡。

美國奧勒岡健康與科學大學的醫師杜魯克(Brian Druker)為萊登和馬特的慢性骨髓白血病藥物開發提供細胞檢體。圖/WikimediaCommons

就在萊登、馬特和杜魯克為此結果興奮不已時,製藥公司認為專門治療慢性骨髓性白血症的藥物沒有市場,這讓他們花了一年多的時間,才說服公司進一步進行動物實驗。首次在狗身上進行毒理測試的結果,讓人擔心這種藥物若在人類身上以靜脈注射的方式施用,可能並不安全。之後過沒多久,汽巴—嘉基製藥公司和山德世製藥公司(Sandoz)合併,成立了新的公司諾華(Novartis)。公司合併之後,這個藥物的發展一蹶不振,萊登也辭職了。

癌症標靶療法問世

後來諾華的科學家用口服方式在狗身上持續進行試驗,但結果還是不行。有位毒物學家告訴馬特:「除非我死了,否則這個化合物不能給人使用。」

杜魯克沒有被結果嚇到,他的病人預後狀況非常糟糕:在診斷出罹患這個疾病之後,有 25~50% 會在一年內死亡,他能做的最多只是用現有療法稍微延長病人的壽命。杜魯克認為,藥物的毒性可以經由監測病人並且改變劑量來控制,因此他催促馬特「再給這個藥物一個機會」,馬特也持續對公司管理階層勸說這種藥物的需求。最後諾華的新任執行長華塞拉(Daniel Vasella)支持這個藥物進行人體試驗,這項研究在 1998 年 6 月展開,距離杜魯克在實驗室中用慢性骨髓性白血症癌細胞測試這個藥物,已經相隔五年。

杜魯克和其他兩位醫生開始在少數慢性骨髓性白血症患者身上使用這種藥物,並且逐漸增加藥物劑量,同時觀察患者的病況以及可能出現的副作用。這個藥物如果有效,可以從白血球數量的減少程度看出來。正常人的白血球數量是每微升(microliter,  μL)血液中有四千到一萬個,但是慢性骨髓性白血症患者會飆升到十萬到五十萬個。在藥物劑量低的時候,他們沒有觀察到療效,但在增高劑量之後,卻發現有些病人的白血球數量下降到正常範圍。用顯微鏡觀察病患的血液,可以看到帶有賓州染色體的細胞所占的比例減少了。這表示,這個藥物能夠成功殺死目標。

諾華把所有資源都投入在發展這個藥物上,實驗規模擴大,劑量增加,同時追蹤病患好幾個月。使用高劑量的病人有 97% 在六周後白血球數量恢復正常,四分之三的病人體內含有賓州染色體的細胞消失了。這不只是好結果,而是非常了不起的結果,在癌症化療上史無前例。美國食品與藥物管理局優先審查這個藥物,不到三個月就核准上市了,時間是 2001 年 5 月。

 

有了基利克,慢性骨髓性白血症預後的狀況大幅改善,長期存活率(超過八年)躍升到 90%,而沒有使用這個藥物時只有 45%。和諾華公司預期的相反,這個藥物成為該公司的暢銷藥物,十年來銷售額達到二百八十億美元。2012 年,萊登、杜魯克和羅利因為對慢性骨髓性白血症的研究和治療,獲得著名的日本國際獎(Japan Prize)。

 

本文摘自《生命的法則:在賽倫蓋蒂草原,看見大自然如何運作》,八旗文化出版。

 

 





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【2022 年搞笑諾貝爾醫學獎】吃冰淇淋對抗化療後口腔黏膜破損、潰瘍的副作用
miss9_96
・2022/09/20 ・2894字 ・閱讀時間約 6 分鐘

國民法官生存指南:用足夠的智識面對法庭裡的一切。

吃冰!降低化療副作用!

超實用!2022 年的搞笑諾貝爾醫學獎,對許多人很重要、而且簡單到可以自己玩的研究,那就是——「吃冰淇淋,對抗化療副作用![1]

吃冰淇淋居然可以對抗化療副作用!圖/Pixabay

痛苦的化療副作用——口腔黏膜潰瘍

化學治療(俗稱化療)是癌症病友常經歷的療程;療程會將藥物打進體內,以期殺死惡性腫瘤細胞。然而,病人普遍對化療充滿畏懼,因為會有許多副作用,包含脫髮、嘔吐、不能吃生魚片等。而其中,最讓人擔心的副作用就是「口腔潰瘍」

高濃度的化學藥物,會破壞各處的黏膜,包含口腔、腸道等,進而造成口腔潰瘍(或稱口腔破、口腔炎)。我們手指被紙割傷就已經很痛了,想像一下、嘴巴裡都是被劃破的傷口,而且牙齒、舌頭還不停地磨擦,那種痛苦會有多難受~

輕微的口腔潰瘍,使病人疼痛不適、對後續治療產生畏懼。嚴重的口腔破,甚至無法吃飯、營養不良;患者必須住院多週、將營養品打入血管裡(腸外營養),必須綁在病床上多日、手上插著點滴、強烈地干擾正常生活[2]。最嚴重的情況下,可能需注射鴉片類麻醉藥來緩解疼痛。而且破損的口腔黏膜容易被細菌入侵,使癌友出現感染、敗血症的風險[3];因此對癌友來說,化療後的口腔潰瘍,是個需認真預防的議題。

高濃度的化學藥物,會破壞各處的黏膜,包含口腔、腸道等,進而造成口腔潰瘍(或稱口腔破、口腔炎)。圖/Pixabay

目前,對抗口腔潰瘍的策略有:抗菌劑沖洗、抗發炎藥物、雷射,以及 2022 年搞笑諾貝爾醫學獎的主題——冷凍療法(cryotherapy)[2]

吃冰!讓你的口腔好健康

化療、為什麼會造成口腔潰瘍呢?

劇毒藥物循環全身時,血管豐富的口腔黏膜也會被灌注藥物;當黏膜累積過高的毒藥後,許多黏膜細胞會死亡、進而口腔破損。

而冷凍療法的原理很簡單,就是讓口腔血管因冷收縮、減少毒藥在黏膜裡的灌注量、進而舒緩口腔破損的程度[2, 3]。2015 年的文獻回顧發現,口腔冷凍療法有效降低嚴重口腔炎的發生率[2]。因此該療法也被國際癌症支持性照護學會暨口腔腫瘤國際協會(MASCC/ISOO)所認證且建議,可有效減少化療後口腔潰瘍的副作用 [2]

而醫院常用的冷凍口腔之儀器,是讓患者「含著低溫的醫療器材(由矽膠、鹽水袋組成)」(圖 1),但此器材不見得舒服,病人的接受度通常不高

於是,有感於含著「不好吃」的醫材之痛苦,波蘭科學家想到:「都是讓嘴巴冰冰的,那幹嘛不直接吃冰呢?」(爽啦~救世的科學家)。於是在 2021 年發表研究,探討「吃冰,能否對抗化療副作用?」的議題 [3]

某醫療用冷凍口腔醫材之外型、使用方法。圖/Chemomouthpiece

募集病友一起吃冰淇淋

團隊徵得了 74 名預計接受高劑量化療的病友(藥物為 melphalan/威克瘤。化療目的是殺死骨髓細胞,病因包含、但不限於骨髓癌),分為「吃冰」和「不吃冰」兩組。

吃冰組有 52 人,從化療藥物打進體內的「同時」、就開始吃冰淇淋。研究沒說明冰淇淋的品牌、口味,或好不好吃(只知道是醫院餐廳裡買到的冰)。病人吃多少不受限制、愛吃多少都 OK,只被要求吃的時候,「慢慢吃、讓冰淇淋在嘴裡融化好好享受以研究為藉口的幸福感)」。

之後評估受試者是否出現口腔潰瘍,若有、則以常見毒性分級(CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events)5.0 版分級:輕微(1 級)、中級(2 級)、嚴重(3 級)、致命(4 級),或死亡(5 級)。

化療期間吃冰真的能減少口腔潰瘍的發生率嗎?

結果發現,「化療期間吃冰淇淋」可減少口腔潰瘍的發生率:吃冰組約三成發生口腔炎(52 人裡出現 15 名,28.85 %),將近六成的對照組病患有口腔破損(22 人裡有 13 名,59.09 %)(圖 1、表 1)。

化療後,發生口腔潰瘍的比例。圖/參考文獻 3、表格由本文作者重新繪製。

而且,「化療期間吃冰淇淋」可降低口腔潰瘍「嚴重、致命」的發生率(圖 2、表 1)。吃冰組無人出現「致命」等級的口腔炎、對照組有 1 名患者(4.55 %);在「嚴重」等級裡,吃冰組有 2 人(3.85 %)、對照組有 3 人(13.64 %)。

化療後,若發生口腔潰瘍、其各嚴重度的發生率。圖/參考文獻 3、表格由本文作者重新繪製。

不論在「降低發生」、或「避免重症」的層面上,「爽爽吃冰」都展現了極高的保護效果

口腔炎嚴重程度冰淇淋冷凍療法(52 人)對照組(22 人)
無發生37(71.15 %)9(40.91 %)
1 級11(21.15 %)4(18.18 %)
2 級2(3.85 %)5(22.73 %)
3 級2(3.85 %)3(13.64 %)
4 級0(0 %)1(4.55 %)
表1:受試者口腔潰瘍之統計。表/參考文獻 3

研究結論和限制

須注意,此研究僅針對「高濃度的 melphalan/威克瘤」靜脈注射療法;換言之,吃冰療法能否降低其他化療藥的副作用,尚未可知(但歡迎嘗試分享)。

此篇研究顯示,「打化療、同時吃冰」能有效減少口腔潰瘍的副作用。這可比含著矽膠好吃多了,而且病人的接受度更高!此幸福的研究,不僅榮獲 2022 年搞笑諾貝爾醫學獎的殊榮,更是癌友的福音。趕快把此文拿給您的醫師看看,問問「打化療時、能不能同時順便吃冰淇淋」囉

趕快把此文拿給您的醫師看看,問問打化療時、能不能同時順便吃冰淇淋。圖/Pixabay

搞笑諾貝爾獎不僅僅是搞笑,還很實用

「大笑之後,發人深省」、是搞笑諾貝爾獎的頒獎標準之一。筆者之親人近期確認罹患惡性腫瘤、甫接受化療,故感受甚深。此研究僅管看似搞笑,但真的能帶給人類幸福。願所有癌友和家屬勇敢面對、平安順心。

更多有趣的研究,請到【2022 搞笑諾貝爾獎】

參考文獻

  1. Ig® Nobel Prize Winners. Improbable Research.
  2. Li Wang , Zhenyang Gu. et. al. (2015) Efficacy of Oral Cryotherapy on Oral Mucositis Prevention in Patients with Hematological Malignancies Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0128763
  3. Marcin Jasiński, Martyna Maciejewska. et. al. (2021) Ice-cream used as cryotherapy during high-dose melphalan conditioning reduces oral mucositis after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Scientific Reports. https://doi.org/10.1038/s41598-021-02002-x
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miss9_96
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蔣維倫。很喜歡貓貓。曾意外地收集到台、清、交三間學校的畢業證書。泛科學作家、科學月刊作家、故事作家、udn鳴人堂作家、前國衛院衛生福利政策研究學者。 商業邀稿:miss9ch@gmail.com 文章作品:http://pansci.asia/archives/author/miss9