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裝回調控癌症細胞的「剎車」:第一代癌症標靶藥物「基利克」問世——《生命的法則》

八旗文化_96
・2018/02/04 ・5125字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 562 ・九年級

到了 1970 年代末,已經出現兩大類人類癌症病因的證據,但這兩者之間看來並無關聯。病毒致癌基因和原致癌基因漂亮地解釋病毒會引發癌症,但這種癌症只限於動物;某些人類癌症會出現特殊的染色體變異,其一致性很具說服力,但只限於幾種癌症,而且其中涉及的基因並不明朗。那麼,這兩者癌症病因之間有關連嗎?

有的,這個關聯指出,癌症是調節失常所造成的疾病

調節失常而致癌:失控的正向基因

致癌原基因的錯誤變形以及負責除錯的抑癌基因失效,都會導致癌症的發展。圖/Pixabay

在最早發現的那些病毒致癌基因細胞原致癌基因中,在 src 之後找到的是小鼠的 v-abl 基因,這個基因來自於艾貝爾遜白血病病毒(Abelson leukemia virus),它在細胞中相似的基因是 c-abl 基因。

c-abl 和其他 c-src 等基因一樣,也存在於人類的基因組中。然而,後來科學家發現,c-abl 基因位在第九號染色體上,這個染色體也是羅利指出在慢性骨髓性白血症癌細胞中發生轉位的染色體,於是他們猜想:這有關連嗎?那些慢性骨髓性白血症患者癌細胞中第九號染色體斷裂的部位,靠近 c-abl 基因嗎?

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這是風險很大的推論。染色體很大,每個平均約有一千個基因,而 c-abl 基因可能存在於任何位置。一個由荷蘭與英國科學家組成的團隊研究了賓州染色體(第二十二號染色體),赫然發現其中有本來在第九號染色體上的 c-abl 基因——這個基因轉位到第二十二號染色體上了(下圖左)。

這項發現令人振奮,因為 c-abl 基因和人類癌症很可能有直接關連。研究者找出了第二十二號染色體中和 c-abl 基因相鄰的部位,好知道在慢性骨髓性白血症患者癌細胞中,c-abl 基因到底發生了什麼事。結果發現了值得注意的現象:在十七位病人中,c-abl 基因都轉移到第二十二號染色體上相同的位置。所以不只第九號染色體的片段轉位到第二十二號染色體上很重要,轉位到相同位置上更是重要。這樣的結果指出,c-abl 基因在第二十二號染色體上的位置才是重點。進一步的檢查還發現,c-abl 基因與另一個基因 bcr(意思是「斷裂點簇集區」,”breakpoint cluster region”)連接在一起。這兩個融合在一起的基因會製造一種異常的蛋白質,有著 c-abl 蛋白質的前端和 bcr 蛋白質的後端(下圖右)。

 

兩個基因融合在一起,變成了致癌基因。慢性骨髓性白血症(CML)的癌細胞中,原本在第九號染色體的 abl 基因,和第二十二好染色體的 bcr 基因融合再一起,這樣混合基因所產生的蛋白質,活性異常地高。 illustration by Leanne Olds.

總之,這樣的融合使得正常的原致癌基因變成了致死的致癌基因。研究人員比較正常的 c-abl 蛋白質和 bcr/abl 融合蛋白質兩者的活性之後,發現了箇中道理。c-abl 蛋白質屬於酪胺酸激酶(tyrosine kinases)這類酵素,其功用是把磷酸連接到蛋白質上。在蛋白質上增添或是移除磷酸,是另一種常見的蛋白質活性調節方式,讓蛋白質在活性狀態和無活性狀態之間變化。許多激酶屬於化學傳遞系統的一環,這個系統能把來自細胞外的訊息傳遞到細胞內部,好讓細胞複製、分化或是死亡。在細胞中,c-abl 酪胺酸激酶的活性通常很低,但是融合後的突變蛋白質,就像是莫納德和賈哥布所研究的「持續」突變一樣,總是處於「啟動」的狀態。

所以白血病是一種調節失常造成的疾病。在慢性骨髓性白血症中,原本受到控制的白血球複製功能,會因為 bcr/abl 融合蛋白而失控。這種活性超高的蛋白質會干擾細胞中多條訊息傳遞系統,因此細胞分裂的訊息會一直處於「開啟」狀態,就像是一直踩著油門的汽車。後來科學家發現,其他幾十種致癌基因中發生的突變,都是經由這種普遍的效應,與許許多多其他的癌症扯上關係。這意味癌症通常是調節失常所造成的疾病。

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發現致癌基因和它們的運作模式,對於瞭解癌症而言向前邁進了一大步,不過致癌基因只占癌症遺傳故事的一半而已。我們在這本書中已經討論過調節的邏輯,因此你可能會猜到另一半故事的內容。持續加油的油門當然不會是車子失控的唯一原因,那麼另一個機制是什麼呢?(提示:想想負向循環與負負得正的調節邏輯。)

如果你的腳沒有踩煞車,或是煞車線斷了,效果也是一樣。研究人員的確發現,在癌症出現的過程中,失去了遺傳「煞車」,是件稀鬆平常的事。

煞不住的癌症進程:缺席的抑癌基因

第一個遺傳「煞車」,是在一種罕見的眼睛癌症——視網膜胚細胞瘤(retinoblastoma)-—中發現的。這種癌症通常出現在幼兒身上,有時是家族遺傳的。解開視網膜胚細胞瘤遺傳奧秘的重要線索,來自於有些病患的兩個第十三號染色體都失去了一個部分。這表示某些基因的兩個拷貝都沒有了,對視網膜胚細胞瘤的形成而言非常關鍵。這個狀況與致癌基因只要有一個拷貝發生改變(例如 bcrabl),就足以成為癌症形成的關鍵事件,兩者恰恰相反。

遺傳「剎車」Rb 基因就位在人類第十三號染色體上。

若使用遺傳學的術語,我們會說致癌基因的突變是顯性的,因為即使正常的原致癌基因完好無缺,致癌基因還是會造成影響。相反地,視網膜胚細胞瘤突變是隱性的,因為要兩個基因拷貝都改變,才會使疾病成形。看來那個失去的基因的正常功能,是阻止或是壓抑癌症的形成,因此我們把這種基因稱為「癌症抑制基因」。

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科學家集中研究視網膜胚細胞瘤患者失去的 DNA,結果找到了視網膜胚細胞瘤基因(稱為 Rb)。Rb 基因的功能當然不是引發癌症,因為是 Rb 基因消失或變了樣之後,癌症才會出現的。之後研究了 Rb 蛋白質,發現它的功能是控制細胞循環的一個重要部分。細胞要複製時,會先複製 DNA,然後才分裂成兩個;這個過程受到嚴密的調控,而且分成多個階段進行。而 Rb 蛋白質作用在細胞循環早期階段的一個關卡上,能阻止 DNA 的複製。然而,當兩個 Rb 基因都沒有了的時候,細胞就能不受控制地持續複製。

正在分裂中的豬細胞,染成深紫色的部分即為乘載著遺傳資訊的染色體。圖/ZEISS Microscopy@Flickr

Rb 不是唯一能抑制癌症的基因,現在科學家已找出約七十個這樣的基因。Rb 也不只和視網膜胚細胞瘤有關,其他癌症中也見到了Rb  突變,例如骨肉瘤(osteosarcoma)和肺癌。

讓 Rb 失去活性的方法不只突變而已,當激酶把磷酸根加到 Rb 蛋白質上,也可以調節 Rb 蛋白質的活性-—上面的磷酸越少,活性越高;磷酸越多,活性就越低。許多致癌基因(包括 bcrabl)直接或間接的效應,是讓 Rb 蛋白上的磷酸增加而使得活性受到抑制,這樣細胞就會持續複製。事實上,幾乎在所有人類的癌症中,Rb 蛋白的活性都受到某種程度的抑制。

這裡又出現了我們之前見過的那種負向調節和負負得正調節邏輯。一般來說,Rb 蛋白能抑制細胞增殖;細胞增殖通常需要抑制這種抑制蛋白,才能繼續進行。不過 Rb 蛋白如果沒有活化(左)或是缺失了(右),細胞就會持續增殖:

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幾十年前,莫納德與賈哥布就推測,癌症是因為細胞複製的抑制子失去活性所造成的,Rb 蛋白的角色完全符合他們的推測(見本書第三章)。

知道了某些基因的突變會打破細胞生長的調節機制,那麼下一個重大的挑戰,就是想辦法把癌症細胞的「剎車」裝回去。

從實驗室走向臨床製藥

幾十年來,癌症療法通常不是用手術切除腫瘤,就是用放射線和混合各種藥物來殺死分裂中的細胞。後者是盲目攻擊,無法特別針對癌細胞,導致療效差異性高,因此使用受到限制,而各種副作用會讓人衰弱,甚至引發危險。因此,癌症研究一直致力於設計出可針對病人特定癌症治療,同時更有效、更安全的療法。現在這種希望成真了;這類藥物最先上市的是基利克(Gleevec),作用的目標就是當年羅利在餐桌上找到的突變。

File:Imatinib.svg
標靶藥物基利克(Gleevec)的藥效成分結構式,諾華公司將其命名為伊馬替尼(Imatinib)。

基利克就像其他類別的疾病最先出現的藥物那樣,差點夭折在研發的半路上。事實上,基利克的故事和第一個史達汀藥物的研發歷史相似到可怕。這次也是由於一位醫生他瞭解病人的需求,努力不懈地鼓勵藥物研發,才出現這個改變醫療歷史的偉大臨床成就。

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bcrabl 的基因轉位,產生了一個活性超強的激酶,使得 Rb 蛋白的抑制功能無法活化,導致細胞分裂不受控制。我們需要的是能搞定慢性骨髓性白血症負負得正邏輯的藥物——能抑制 bcrabl 融合蛋白的作用,讓這變節的酵素無法造成傷害。

萊登(Nick Lydon)與馬特(Alex Matter)這兩位在瑞士巴賽爾的汽巴—嘉基製藥公司(Ciba-Geigy)任職的科學家,知道許多致癌基因的產物是變異的激酶,那麼這些酵素的抑制劑應該能阻止癌細胞生長。他們不像遠藤那樣在大自然中尋找,或是依循製藥工業傳統的嘗試錯誤方式,而是使用稱為「理性設計」(rational design)的策略,設計出能夠緊密嵌入激酶活性部位並抑制活性的分子。如此一來,一般的「鑰匙」就沒辦法插入「鎖孔」中了。經過多年的化學合成與測試,他們得到了幾種有潛能的分子,其中一種分子能夠抑制正常的 c-abl 激酶。

萊登把這些化合物提供給一位認識的醫生,好測試其中是否有能對付慢性骨髓性白血症癌細胞的分子。這位在美國波特蘭奧勒岡健康與科學大學(Oregon Health & Science University)任職的醫生杜魯克(Brian Druker),對可能抑制 bcrabl 激酶活性的化合物深感興趣;更重要的是,他可以取得慢性骨髓性白血症患者的細胞。杜魯克發現,萊登給他的某種化合物在非常低的濃度下,能殺死這些細胞,但是正常的細胞不會死亡。

美國奧勒岡健康與科學大學的醫師杜魯克(Brian Druker)為萊登和馬特的慢性骨髓白血病藥物開發提供細胞檢體。圖/WikimediaCommons

就在萊登、馬特和杜魯克為此結果興奮不已時,製藥公司認為專門治療慢性骨髓性白血症的藥物沒有市場,這讓他們花了一年多的時間,才說服公司進一步進行動物實驗。首次在狗身上進行毒理測試的結果,讓人擔心這種藥物若在人類身上以靜脈注射的方式施用,可能並不安全。之後過沒多久,汽巴—嘉基製藥公司和山德世製藥公司(Sandoz)合併,成立了新的公司諾華(Novartis)。公司合併之後,這個藥物的發展一蹶不振,萊登也辭職了。

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癌症標靶療法問世

後來諾華的科學家用口服方式在狗身上持續進行試驗,但結果還是不行。有位毒物學家告訴馬特:「除非我死了,否則這個化合物不能給人使用。」

杜魯克沒有被結果嚇到,他的病人預後狀況非常糟糕:在診斷出罹患這個疾病之後,有 25~50% 會在一年內死亡,他能做的最多只是用現有療法稍微延長病人的壽命。杜魯克認為,藥物的毒性可以經由監測病人並且改變劑量來控制,因此他催促馬特「再給這個藥物一個機會」,馬特也持續對公司管理階層勸說這種藥物的需求。最後諾華的新任執行長華塞拉(Daniel Vasella)支持這個藥物進行人體試驗,這項研究在 1998 年 6 月展開,距離杜魯克在實驗室中用慢性骨髓性白血症癌細胞測試這個藥物,已經相隔五年。

杜魯克和其他兩位醫生開始在少數慢性骨髓性白血症患者身上使用這種藥物,並且逐漸增加藥物劑量,同時觀察患者的病況以及可能出現的副作用。這個藥物如果有效,可以從白血球數量的減少程度看出來。正常人的白血球數量是每微升(microliter,  μL)血液中有四千到一萬個,但是慢性骨髓性白血症患者會飆升到十萬到五十萬個。在藥物劑量低的時候,他們沒有觀察到療效,但在增高劑量之後,卻發現有些病人的白血球數量下降到正常範圍。用顯微鏡觀察病患的血液,可以看到帶有賓州染色體的細胞所占的比例減少了。這表示,這個藥物能夠成功殺死目標。

諾華把所有資源都投入在發展這個藥物上,實驗規模擴大,劑量增加,同時追蹤病患好幾個月。使用高劑量的病人有 97% 在六周後白血球數量恢復正常,四分之三的病人體內含有賓州染色體的細胞消失了。這不只是好結果,而是非常了不起的結果,在癌症化療上史無前例。美國食品與藥物管理局優先審查這個藥物,不到三個月就核准上市了,時間是 2001 年 5 月。

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有了基利克,慢性骨髓性白血症預後的狀況大幅改善,長期存活率(超過八年)躍升到 90%,而沒有使用這個藥物時只有 45%。和諾華公司預期的相反,這個藥物成為該公司的暢銷藥物,十年來銷售額達到二百八十億美元。2012 年,萊登、杜魯克和羅利因為對慢性骨髓性白血症的研究和治療,獲得著名的日本國際獎(Japan Prize)。

 

本文摘自《生命的法則:在賽倫蓋蒂草原,看見大自然如何運作》,八旗文化出版。

 

 





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ECU: 汽車大腦的演化與挑戰
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/02 ・3793字 ・閱讀時間約 7 分鐘

本文與 威力暘電子 合作,泛科學企劃執行。

想像一下,當你每天啟動汽車時,啟動的不再只是一台車,而是一百台電腦同步運作。但如果這些「電腦」突然集體當機,後果會有多嚴重?方向盤可能瞬間失靈,安全氣囊無法啟動,整台車就像失控的高科技廢鐵。這樣的「系統崩潰」風險並非誇張劇情,而是真實存在於你我日常的駕駛過程中。

今天,我們將深入探討汽車電子系統「逆天改運」的科學奧秘。究竟,汽車的「大腦」—電子控制單元(ECU),是如何從單一功能,暴增至上百個獨立系統?而全球頂尖的工程師們,又為何正傾盡全力,試圖將這些複雜的系統「砍掉重練」、整合優化?

第一顆「汽車大腦」的誕生

時間回到 1980 年代,當時的汽車工程師們面臨一項重要任務:如何把汽油引擎的每一滴燃油都壓榨出最大動力?「省油即省錢」是放諸四海皆準的道理。他們發現,關鍵其實潛藏在一個微小到幾乎難以察覺的瞬間:火星塞的點火時機,也就是「點火正時」。

如果能把點火的精準度控制在「兩毫秒」以內,這大約是你眨眼時間的百分之一到千分之一!引擎效率就能提升整整一成!這不僅意味著車子開起來更順暢,還能直接省下一成的油耗。那麼,要如何跨過這道門檻?答案就是:「電腦」的加入!

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工程師們引入了「微控制器」(Microcontroller),你可以把它想像成一顆專注於特定任務的迷你電腦晶片。它能即時讀取引擎轉速、進氣壓力、油門深度、甚至異常爆震等各種感測器的訊號。透過內建的演算法,在千分之一秒、甚至微秒等級的時間內,精準計算出最佳的點火角度,並立刻執行。

從此,引擎的性能表現大躍進,油耗也更漂亮。這正是汽車電子控制單元(ECU)的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)。

汽車電子控制單元的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)/ 圖片來源:shutterstock

ECU 的失控暴增與甜蜜的負荷

第一顆 ECU 的成功,在 1980 年代後期點燃了工程師們的想像:「這 ECU 這麼好用,其他地方是不是也能用?」於是,ECU 的應用範圍不再僅限於點火,燃油噴射量、怠速穩定性、變速箱換檔平順度、ABS 防鎖死煞車,甚至安全氣囊的引爆時機……各種功能都交給專屬的 ECU 負責 。

然而,問題來了:這麼多「小電腦」,它們之間該如何有效溝通?

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為了解決這個問題,1986 年,德國的博世(Bosch)公司推出了一項劃時代的發明:控制器區域網路(CAN Bus)。你可以將它想像成一條專為 ECU 打造的「神經網路」。各個 ECU 只需連接到這條共用的線路上,就能將訊息「廣播」給其他單元。

更重要的是,CAN Bus 還具備「優先通行」機制。例如,煞車指令或安全氣囊引爆訊號這類攸關人命的重要訊息,絕對能搶先通過,避免因資訊堵塞而延誤。儘管 CAN Bus 解決了 ECU 之間的溝通問題,但每顆 ECU 依然需要獨立的電源線、接地線,並連接各種感測器和致動器。結果就是,一輛汽車的電線總長度可能達到 2 到 4 公里,總重量更高達 50 到 60 公斤,等同於憑空多載了一位乘客的重量。

另一方面,大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。更別提這些密密麻麻的線束,簡直是設計師和維修技師的惡夢。要檢修這些電子故障,無疑讓人一個頭兩個大。

大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。/圖片來源:shutterstock

汽車電子革命:從「百腦亂舞」到集中治理

到了2010年代,汽車電子架構迎來一場大改革,「分區架構(Zonal Architecture)」搭配「中央高效能運算(HPC)」逐漸成為主流。簡單來說,這就像在車內建立「地方政府+中央政府」的管理系統。

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可以想像,整輛車被劃分為幾個大型區域,像是車頭、車尾、車身兩側與駕駛艙,就像數個「大都會」。每個區域控制單元(ZCU)就像「市政府」,負責收集該區所有的感測器訊號、初步處理與整合,並直接驅動該區的馬達、燈光等致動器。區域先自理,就不必大小事都等中央拍板。

而「中央政府」則由車用高效能運算平台(HPC)擔任,統籌負責更複雜的運算任務,例如先進駕駛輔助系統(ADAS)所需的環境感知、物體辨識,或是車載娛樂系統、導航功能,甚至是未來自動駕駛的決策,通通交由車輛正中央的這顆「超級大腦」執行。

乘著這波汽車電子架構的轉型浪潮中, 2008 年成立的台灣本土企業威力暘電子,便精準地切入了這個趨勢,致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台。他們專精於開發電子排檔、多功能方向盤等各式汽車電子控制模組。為了確保各部件之間的溝通順暢,威力暘提供的解決方案,就像是將好幾個「分區管理員」的職責,甚至一部分「超級大腦」的功能,都整合到一個更強大的硬體平台上。

這些模組不僅擁有強大的晶片運算能力,可同時支援 ADAS 與車載娛樂,還能兼容多種通訊協定,大幅簡化車內網路架構。如此一來,車廠在追求輕量化和高效率的同時,也能顧及穩定性與安全性。

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2008 年威力暘電子致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台 /圖片來源:shutterstock

萬無一失的「汽車大腦」:威力暘的四大策略

然而,「做出來」與「做好」之間,還是有差別。要如何確保這顆集結所有功能的「汽車大腦」不出錯?具體來說,威力暘電子憑藉以下四大策略,築起其產品的可靠性與安全性:

  1. AUTOSAR : 導入開放且標準化的汽車軟體架構 AUTOSAR。分為應用層、運行環境層(RTE)和基礎軟體層(BSW)。就像在玩「樂高積木」,ECU 開發者能靈活組合模組,專注在核心功能開發,從根本上提升軟體的穩定性和可靠性。
  2. V-Model 開發流程:這是一種強調嚴謹、能在早期發現錯誤的軟體開發流程。就像打勾 V 字形般,左側從上而下逐步執行,右側則由下而上層層檢驗,確保每個階段的安全要求都確實落實。
  3. 基於模型的設計 MBD(Model-Based Design) 威力暘的工程師們會利用 MatLab®/Simulink® 等工具,把整個 ECU 要控制的系統(如煞車),用數學模型搭建起來,然後在虛擬環境中進行大量的模擬和測試。這等於在實體 ECU 誕生前,就能在「數位雙生」世界中反覆演練、預先排除設計缺陷,,並驗證安全機制是否有效。
  4. Automotive SPICE (ASPICE) : ASPICE 是國際公認的汽車軟體「品質管理系統」,它不直接評估最終 ECU 產品本身的安全性,而是深入檢視團隊在軟體開發的「整個過程」,也就是「方法論」和「管理紀律」是否夠成熟、夠系統化,並只根據數據來評估品質。

既然 ECU 掌管了整輛車的運作,其能否正常運作,自然被視為最優先項目。為此,威力暘嚴格遵循汽車業中一本堪稱「安全聖經」的國際標準:ISO 26262。這套國際標準可視為一本針對汽車電子電氣系統(特別是 ECU)的「超嚴格品管手冊」和「開發流程指南」,從概念、設計、測試到生產和報廢,都詳細規範了每個安全要求和驗證方法,唯一目標就是把任何潛在風險降到最低

有了上述這四項策略,威力暘確保其產品從設計、生產到交付都符合嚴苛的安全標準,才能通過 ISO 26262 的嚴格檢驗。

然而,ECU 的演進並未就此停下腳步。當ECU 的數量開始精簡,「大腦」變得更集中、更強大後,汽車產業又迎來了新一波革命:「軟體定義汽車」(Software-Defined Vehicle, SDV)。

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軟體定義汽車 SDV:你的愛車也能「升級」!

未來的汽車,會越來越像你手中的智慧型手機。過去,車輛功能在出廠時幾乎就「定終身」,想升級?多半只能換車。但在軟體定義汽車(SDV)時代,汽車將搖身一變成為具備強大運算能力與高速網路連線的「行動伺服器」,能夠「二次覺醒」、不斷升級。透過 OTA(Over-the-Air)技術,車廠能像推送 App 更新一樣,遠端傳送新功能、性能優化或安全修補包到你的車上。

不過,這種美好願景也將帶來全新的挑戰:資安風險。當汽車連上網路,就等於向駭客敞開潛在的攻擊入口。如果車上的 ECU 或雲端伺服器被駭,輕則個資外洩,重則車輛被遠端鎖定或惡意操控。為了打造安全的 SDV,業界必須遵循像 ISO 21434 這樣的車用資安標準。

威力暘電子運用前面提到的四大核心策略,確保自家產品能符合從 ISO 26262 到 ISO 21434 的國際認證。從品質管理、軟體開發流程,到安全認證,這些努力,讓威力暘的模組擁有最高的網路與功能安全。他們的產品不僅展現「台灣智造」的彈性與創新,也擁有與國際大廠比肩的「車規級可靠度」。憑藉這些實力,威力暘已成功打進日本 YAMAHA、Toyota,以及歐美 ZF、Autoliv 等全球一線供應鏈,更成為 DENSO 在台灣少數核准的控制模組夥伴,以商用車熱系統專案成功打入日系核心供應鏈,並自 2025 年起與 DENSO 共同展開平台化量產,驗證其流程與品質。

毫無疑問,未來車輛將有更多運作交由電腦與 AI 判斷,交由電腦判斷,比交由人類駕駛還要安全的那一天,離我們不遠了。而人類的角色,將從操作者轉為監督者,負責在故障或斷網時擔任最後的保險。透過科技讓車子更聰明、更安全,人類甘願當一個「最弱兵器」,其實也不錯!

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腫瘤縮小不再遙不可及,免疫+標靶雙效發威
careonline_96
・2025/06/25 ・2661字 ・閱讀時間約 5 分鐘

晚期肝癌治療對策,免疫合併抗血管新生標靶顯著縮小腫瘤、提升存活期,腫瘤專科醫師圖文解析
圖 / 照護線上

「那是一位 50 歲男士,有B型肝炎帶原。在發現肝癌後便接受手術切除,但是術後半年腫瘤便復發。」臺北榮民總醫院腫瘤內科陳三奇醫師表示,「當時向健保申請使用免疫治療合併抗血管新生標靶藥物,每三週回門診做一次治療。經過幾個月治療後,腫瘤顯著縮小,沒有明顯副作用,僅出現輕微的皮膚搔癢,讓患者能夠維持原本的工作與日常生活。」

目前,患者已接受疫治療合併抗血管新生標靶藥物的組合式療法達一年以上,病況仍穩定控制。甚至在兩次治療之間,患者還可以安排休假出國旅遊,維持良好的生活品質。

過去晚期肝癌的治療多採用單一藥物,但近年來治療策略已轉變為合併治療,利用兩種藥物共同作用,以提升治療成效,包括免疫治療合併抗血管新生標靶藥物、雙免疫合併治療。

在選擇治療方案時,主要會考量腫瘤縮小的機率與疾病控制的時間,希望能讓患者的腫瘤縮小機率更高、疾病穩定期更長。若腫瘤控制效果較佳,也有助維持患者的肝功能,減少併發症。陳三奇醫師說,目前的臨床研究顯示,「免疫治療合併抗血管新生標靶藥物」的腫瘤縮小率較高,且患者的腫瘤控制時間較長,因此在治療選擇上會優先考慮此方案。若腫瘤體積較大或有血管侵犯,目前的臨床證據也較支持採用免疫治療合併抗血管新生標靶藥物治療。

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免疫合併抗血管新生標靶藥物治療轉機
圖 / 照護線上

免疫治療的機轉與免疫檢查點有關,人體免疫系統中的T細胞原本具有辨識並毒殺癌細胞的能力,但是當肝癌細胞上的 PD-L1 與 T 細胞上的 PD-1 接合時,就像踩下剎車一般,讓T細胞受到抑制。免疫治療便是利用 PD-1 抑制劑或 PD-L1 抑制劑去阻斷 PD-L1 與 PD-1 的結合,T細胞就能辨識並毒殺癌細胞。

PD-L1 抑制劑搭配抗血管新生標靶藥物能夠發揮相輔相成的效果,因為抗血管新生標靶藥物不僅可以有效抑制血管新生,抑制腫瘤長大,還能改變改變腫瘤周圍的免疫環境,顯著提升反應率,增強對肝癌細胞的毒殺效果。

免疫合併抗血管新生標靶藥物提升晚期肝癌治療成效
圖 / 照護線上

免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的組合式療法可顯著提升晚期肝癌患者的治療成效,約 30% 患者的腫瘤可顯著縮小,腫瘤惡化時間平均可延長至七個月以上,讓病情穩定期更長。相較於傳統治療,晚期肝癌患者的存活期可從約一年延長至一年半至兩年。

根據臨床研究結果,免疫治療合併抗血管新生標靶藥物的副作用相對較少,幫助維持生活品質。陳三奇醫師說,「許多患者年齡介於 50 至 60 歲,仍需工作並肩負家庭經濟責任。因為只要每三週到醫院門診接受一次治療,便可有效控制腫瘤,且副作用較溫和,能夠維持原本的生活與工作,對患者有很大的幫助。」

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國際治療指引 NCCN guidelines 已將免疫治療合併抗血管新生標靶藥物列為晚期肝癌之一線治療選擇,台灣健保也納入給付,只要符合給付條件,便可向健保署申請使用。

晚期肝癌療策略
圖 / 照護線上

在接受治療後,若肝臟腫瘤顯著縮小,可再次評估局部治療的可能性,例如肝動脈栓塞、射頻燒灼、手術治療等,運用多元化治療,幫助提升治療成效。手術治療是較具治癒性的治療方式,如果患者的腫瘤縮小至可開刀範圍,且符合相關條件,便會鼓勵患者接受手術切除,以提高痊癒的可能性。

近年來,中晚期肝癌的治療已大幅進步,尤其在免疫治療的發展後,合併治療已成為主要策略,幫助許多患者的腫瘤獲得良好控制,甚至部分患者能夠接受手術,達到痊癒的可能性。建議患者與醫師充分溝通,根據病況選擇適合的治療方式!

筆記重點整理

  • 過去晚期肝癌的治療多採用單一藥物,但近年來治療策略已轉變為合併治療,利用兩種藥物共同作用,以提升治療成效,包括免疫合併抗血管新生標靶、雙免疫合併治療。
  • 臨床研究顯示,「免疫合併抗血管新生標靶」的腫瘤縮小率較高,且患者的腫瘤控制時間較長,因此在治療選擇上會優先考慮此方案。若腫瘤體積較大或有血管侵犯,目前的臨床證據也較支持採用免疫合併抗血管新生標靶。
  • 免疫治療便是利用 PD-1 抑制劑或 PD-L1 抑制劑去阻斷 PD-L1 與 PD-1 的結合,T細胞就能辨識並毒殺癌細胞。抗血管新生標靶藥物不僅可以有效抑制血管新生,抑制腫瘤長大,還能改變改變腫瘤周圍的免疫環境,顯著提升反應率,增強對肝癌細胞的毒殺效果。
  • 免疫合併抗血管新生標靶治療可顯著提升晚期肝癌患者的治療成效,約 30% 患者的腫瘤可顯著縮小,腫瘤惡化時間平均可延長至七個月以上,讓病情穩定期更長。相較於傳統治療,晚期肝癌患者的存活期可從約一年延長至一年半至兩年。因為只要每三週到醫院門診接受一次治療,便能有效控制腫瘤,且副作用較溫和,能夠維持原本的生活與工作,對患者有很大的幫助。
  • 在接受治療後,若肝臟腫瘤顯著縮小,可再次評估局部治療的可能性。如果患者的腫瘤縮小至可開刀範圍,且符合相關條件,便會鼓勵患者接受手術切除,以提高痊癒的可能性。
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晚期肝癌新戰法:釔-90 微球體如何精準打擊腫瘤?
careonline_96
・2025/05/02 ・2765字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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圖 / 照護線上

「那是一位晚期肝癌患者,發現時腫瘤約 10 公分,而且已經侵犯門靜脈。」高雄長庚醫院放射診斷科余俊彥醫師表示,「經過討論後,決定接受釔-90 治療,從肝動脈注入釔-90 微球進行體內放射治療。」

三個月後的電腦斷層影像顯示,腫瘤縮小到約 4 公分,於是接受手術治療。余俊彥醫師說,目前已經過 4 年,患者的狀況穩定,沒有復發的跡象。

肝癌的治療策略有很多種,大致可分成根除性治療與非根除性治療。余俊彥醫師解釋,根除性治療包括手術、射頻燒灼、肝臟移植等,非根除性治療包括肝動脈栓塞術(transcatheter arterial embolization)、免疫治療、標靶治療等。

由於肝癌早期沒有症狀,許多患者在發現時已是晚期,可能無法接受根除性治療,所以會先採用非根除性治療幫助腫瘤降期,如果可以讓腫瘤縮小甚至消失之後再去接受根除性治療,可以達到較好的存活率,腫瘤復發的機率也會比較低。

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我們的肝臟血管分為兩套系統,肝動脈與門靜脈系統。余俊彥醫師說,在正常肝臟組織中,約 70% 的血流來自門靜脈,30% 的血流來自肝動脈;而肝臟惡性腫瘤中,約 99% 的血流來自肝動脈。

肝動脈栓塞術便是利用此特性來治療肝臟惡性腫瘤。余俊彥醫師說,傳統的肝動脈栓塞術是經由肝動脈注射化療藥物,目前可使用釔-90 微球體,精準地將放射治療集中於腫瘤部位,減少對正常肝臟組織的傷害。

晚期肝癌釔-90微球體體內放射治療
圖 / 照護線上

釔-90(Yttrium-90)可釋放β射線,半衰期約 64.1 小時。余俊彥醫師說,由於肝臟惡性腫瘤的血液供應主要來自肝動脈,會吸附大部分釔-90微球體,並緩慢釋放β射線,殺傷腫瘤細胞。β射線的穿透深度平均約 0.25 公分,最大約 1.1 公分,放射能量主要侷限於腫瘤內部,正常肝臟組織受到的輻射劑量相對較少。針對無法手術切除晚期肝癌,可以有效縮小或控制腫瘤。

釔-90 治療通常會從股動脈進行穿刺,在X光的導引下將一條細導管放入肝臟血管內。醫師會先進行血管攝影,確定肝臟血管的位置、腫瘤的位置與大小。余俊彥醫師說,為了確保釔-90 微球體不會流入供應其他器官的血管,所以必須先注入測試用的微球體 Tc-MAA 藥物。

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後續會到核子醫學科做全身性掃描,看看 Tc-MAA 微球體的分布。余俊彥醫師說,確認 TcMAA 微球體主要集中於肝臟腫瘤,才能進行釔-90 治療。大約一週後,會從相同的位置注入釔-90 微球體。

「下圖是一個晚期肝癌患者的血管攝影,肝臟散佈了 15 顆大大小小的腫瘤。」余俊彥醫師說,「經過肝癌團隊討論後,患者接受釔-90 治療。後續追蹤電腦斷層影像,發現肝臟腫瘤都消失了,於是安排肝臟移植。取下來的肝臟交由病理科醫師檢查,確認15顆肝臟腫瘤已全數壞死,達到完全緩解。」

釔-90治療幫助晚期肝癌降旗、改善預後
圖 / 照護線上

目前於高雄長庚醫院接受釔-90 治療的晚期肝癌患者中,26.4% 達到完全緩解,52.8% 達到部分緩解。其中有 56 位患者是做全肝治療,也就是整個肝都是腫瘤的狀況,這些患者的一年存活率是 73%,第二年、第三年存活率也達到六成以上。余俊彥醫師說,這些都較晚期的肝癌患者,最大的腫瘤有 19 公分,能夠達到這樣的結果,是相當優異的成效。

接受釔-90 治療後,多數患者沒有明顯的不舒服。余俊彥醫師說,部分患者可能出現腹痛或發燒,不過大多可透過症狀治療,休息一、兩天後即可改善。

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釔-90 主要釋放 β 射線,組織穿透力僅約 1.1 公分,絕大部分能量都集中於體內腫瘤區域,整體而言相對安全。

接受釔-90治療後的注意事項
圖 / 照護線上

為了避免他人接受到些微遊離輻射,接受釔-90 治療一週內不要搭乘必須與鄰座乘客共坐兩小時以上的交通工具(包括飛機)、一週內不與伴侶共枕、一週內避免與小孩或孕婦親密接觸、一週內每次與他人的近距離接觸不超過半小時,若接觸時間延長,建議與其他人保持兩公尺以上之距離。在接受治療後 24 小時內,少量輻射會殘留在尿液中,病人需坐著上廁所,並記得沖刷馬桶兩次。

肝癌治療持續進步,患者可能需要搭配多種治療方式。肝癌團隊會根據每個患者的病情、肝臟功能、健康狀況,選擇合適的治療組合,幫助達到較佳的預後!

筆記重點整理

  • 由於肝癌早期沒有症狀,許多患者在發現時已是晚期,可能無法接受根除性治療,所以會先採用非根除性治療幫助腫瘤降期,如果可以讓腫瘤縮小甚至消失之後再去接受根除性治療,可以達到較好的存活率,腫瘤復發的機率也會比較低。
  • 在正常肝臟組織中,約 70% 的血流來自門靜脈,30% 的血流來自肝動脈;而肝臟惡性腫瘤中,約 99% 的血流來自肝動脈。傳統的肝動脈栓塞術是經由肝動脈注射化療藥物,目前可使用釔-90 微球體,精準地將放射治療集中於腫瘤部位,減少對正常肝臟組織的傷害。
  • 釔-90(Yttrium-90)可釋放 β 射線,半衰期約 64.1 小時。肝臟腫瘤會吸附大部分釔-90微球體,並緩慢釋放β射線,殺傷腫瘤細胞。β射線的最高穿透深度約僅 1.1 公分,放射能量主要侷限於腫瘤內部,正常肝臟組織受到的輻射劑量相對較少。針對無法手術切除晚期肝癌,可以有效縮小或控制腫瘤。
  • 目前於高雄長庚醫院接受釔-90 治療的晚期肝癌患者中,26.4% 達到完全緩解,52.8% 達到部分緩解。其中有 56 位患者是做全肝治療,也就是整個肝都是腫瘤的狀況,這些患者的一年存活率是 73%,第二年、第三年存活率也達到六成以上。這些都較晚期的肝癌患者,最大的腫瘤有 19 公分,能夠達到這樣的結果,是相當優異的成效。

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