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TDP-43 蛋白,你做了什麼?以「光控探針」遙控蛋白質聚集,探索漸凍人症致病機制新技術

PanSci_96
・2017/08/28 ・1558字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 619 ・十年級
多功能光控探針可以自組裝成奈米級的中空球殼結構,並且穿透細胞膜。在 UV 的光解下,探針會形成類澱粉狀纖維聚集,誘發TDP-43蛋白異常堆積於細胞質,最後影響細胞內核質間蛋白質的運輸。圖/中央研究院化學研究所副研究員 黃人則博士提供

肌萎縮性脊髓側索硬化症(又稱為漸凍人症;ALS)及相關神經元退化性疾病已被發現及研究了多年,但是目前研究與醫療人員對於此類疾病的早期診斷及治療依舊束手無策。雖然近年來高度磷酸化的 TDP-43 蛋白已被證實為 ALS 中包涵體(包涵體為細胞中聚集物質的泛稱,如與疾病一同出現有可能跟病因有相關)的主要成分,此蛋白在致病機轉中所扮演的角色卻仍然不明。

中央研究院化學研究所黃人則副研究員,偕同化學所李賢明助研究員,以及交通大學生物科技系黃兆祺副教授,組成研究團隊共同合作,利用化學生物學的技術,建構出可以在活體細胞中誘發 TDP-43 蛋白異常聚集的光控探針。此探針不但可以控制聚集體產生的時間和位置,並可以直接觀察受光誘發的 TDP-43 蛋白澱粉狀纖維化過程,便於找出致病的機制。這項研究成果於 2017 年 6 月 27 日刊登在《美國化學會奈米》(ACS Nano)。

研究團隊利用化學生物學的技術,建構出可以在活體細胞中誘發 TDP-43 蛋白異常聚集的光控探針。

黃人則博士於十年前開始投入 ALS 的研究,2010年首度將所發現的 TDP-43 蛋白致類澱粉狀纖維的胜肽序列發表於《美國化學會會誌》(JACS) ,並隨後找出其最短形成蛋白聚集體的致病核心序列。

從過去的研究我們知道磷酸化的 TDP-43 蛋白質與 ALS 疾病相關,但要怎樣操控蛋白質在細胞內的分布,從而實驗了解 ALS的致病機制呢?這次發表的光控探針就是個重要的工具。

此次由中研院以及合作的研究團隊於之前的研究基礎上,建立一個能夠在活體細胞與組織中,利用光遙控誘導方式,專一地控制活體細胞內 TDP-43 類澱粉狀纖維形成過程的新平台。此一具有螢光標記、並且可穿越細胞膜的探針,不需使用繁複費力的顯微注射方式,即可在特定時間及空間上控制內生性 TDP-43 蛋白在細胞質內形成聚集體,並藉此影響核質運輸過程。此種由光控引發的 TDP-43 蛋白聚集體,亦會造成神經元的退化及死亡,因此可模擬神經細胞在退化疾病中的狀態。

黃人則博士表示,在目前已發展的化學生物工具中,光照是最佳體外遙控誘導方式之一。此項研究成果應用了新穎技術,以光遙控特異性致病蛋白之聚集,藉此模擬漸凍人致病的進程,用以探索神經退化性疾病之致病機制。

相關的研究成果,正在申請專利,也希望能吸引國內外學界及業界對於此一領域之重視;未來期望可應用此光控探針於漸凍人症,及其他神經退化性疾病在基礎科學及臨床應用上之相關研究。

英國著名物理學家與宇宙學家-霍金是目前全球最負盛名「活著的漸凍人」。黃人則博士表示,此項研究成果應用了新穎技術,以光遙控特異性致病蛋白之聚集,藉此模擬漸凍人致病的進程,用以探索神經退化性疾病之致病機制。未來期望可應用此光控探針於漸凍人症及其他神經退化性疾病在基礎科學及臨床應用上之相關研究。圖/TechNews

 

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臺灣半數肺癌患者沒吸菸!不吸菸肺癌的致病成因是?

PanSci_96
・2020/07/20 ・2263字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 605 ・十年級

肺癌傳統被認為與吸菸畫上等號,不過,臺灣的不吸菸肺癌患者卻比吸菸者多。中央研究院與臺大醫學院跨單位研究團隊以蛋白基因體技術建立臺灣早期肺癌病人的多體學大數據,找到不吸菸肺癌患者可能的致病機制。

研究主要有三個發現,首先是肺癌和人體體內APOBEC*突變特徵的高低、其次與致癌物的曝露有關;最後更發現一個從未被發現的新亞型肺癌,及其致癌基因突變的差異,有助早期發現臨床潛在的高風險肺癌患者。

*註:APOBEC的突變被認為跟癌症的發生有關。

研究主持人中研院化學所所長陳玉如表示,「這是東亞第一套結合深度多體學大數據及完整臨床資料,深度解析不吸菸肺癌成因的研究成果」,也是美國臨床蛋白基因體學腫瘤分析聯盟(CPTAC)首次和國際聯盟團隊(臺灣)攜手合作,以蛋白基因體學揭開臺灣及美國病人肺癌生物學的面紗。臺美二個獨立成果於今年(2020)7月9日同步發表在國際頂尖期刊《細胞》《Cell》上,並共同榮登本期雜誌封面。

肺癌致病的關鍵:APOBEC突變特徵、致癌物效應

肺癌是全球癌症死亡的主因,即使藥物治療近年有長足的進展,5年存活率仍低於20%,目前仍是國人癌症死亡頭號殺手。研究指出,在美國不吸菸者約佔肺癌患者的20%,而東亞地區(包括臺灣)的肺腺癌有獨特的特色,不吸菸者(尤其是女性)患病的比率高過於吸菸者。在臺灣有50%以上的肺癌病患並不吸菸,超過9成得肺癌的女性都不抽菸,而且近十年有年輕化的趨勢。為釐清東亞不吸菸肺癌的致病機制,此研究分析東亞地區103名肺癌病患,探究早期不吸菸肺癌的發病與進展。

癌細胞基因突變結果顯示,東西方病人突變的基因背景大為不同;肺腺癌癌變與APOBEC的突變特徵很有關。罹癌患者中,高達74%從未吸菸年輕女性(小於60歲)和所有無肺癌「表皮生長因子受體(EGFR)」 驅動突變的女性患者APOBEC突變特徵程度高,顯示APOBEC的突變特徵可能為女性早期肺癌的驅動因素;而高APOBEC突變特徵又與免疫療法療效呈正相關。因此,APOBEC突變特徵可能成為早期診斷和免疫治療的潛在生物標誌物。

此外,研究也發現,暴露於致癌物而引起的基因體編輯突變特徵,亦可能是癌症早期的主要驅動因素。在部分較年長女性(大於70歲)中程度較高,化學致癌物代謝和解毒過程及特定途徑的活化可能影響腫瘤癌化、惡化和免疫調節異常。換言之,減少生活中致癌物的暴露率可能是預防肺癌的有效策略。

發現「新亞型」肺癌 有助早期發現潛在高風險患者

過去研究已知,臺灣肺癌患者主要在EGFR基因上會發生Del19和L858R兩種突變,病患若是發生L858R突變,存活率較低,且容易產生惡性胸腔積液和癌細胞轉移,不過至今仍未發現明確的生物機轉。此次透過蛋白體學特徵可將肺腺癌分為五個亞型,其中有一個從未被發現的新型早期肺癌「類晚期」亞型。此亞型可區分出Del19和L858R突變的腫瘤在早期癌症之惡性特徵。因此,臨床醫師有機會可藉惡性特徵發現早期肺癌患者,進一步提供密集的監測和考慮可能的佐劑加以治療。此外,「類晚期」亞型的早期腫瘤也可發現顯著增加的蛋白,如間質溶解素MMP11等,可能可以作為檢測的生物標誌。

東亞第一個解析不抽菸肺腺癌之多體學大數據

工欲善其事,必先利其器,有賴於深度蛋白質基因體技術和多體學數據整合分析,及臺灣肺癌臨床團隊提供高品質檢體及臨床資料分析,此次跨領域及院校研究方能就東亞肺癌有此重大突破。肺癌團隊主持人楊泮池指出,「蛋白基因體學發現不吸菸肺癌患者在腫瘤發生和癌症進程上存在著人種和地域上的獨特性,此研究為早期不吸菸者肺腺癌提供了新的見解」。

除中研院之外,研究團隊成員由臺灣大學、臺北醫學大學、臺中榮總提供病人檢體、臨床數據及檢測技術等,共同呈現前所未有的東亞肺腺癌完整鳥瞰圖景,包括針對男女族群、吸菸與不吸菸族群,描繪出更清晰的肺腺癌疾病進程,並且發現新的癌症標誌物與找出導致臺灣肺腺癌的可能病因。

首次攜手合作 臺美「癌症登月計畫」重大發現

本院擁有領先世界的蛋白基因體技術、生物資訊分析平台與大數據分析技術,且臺灣醫療團隊具備完善的長期追蹤資料。藉此優勢,本院與美國國家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)於2016年簽署「癌症登月計畫(Cancer Moonshot)」合作備忘錄,參與國際癌症蛋白基因體學聯盟(International Cancer Proteogenome Consortium, ICPC)。同年10月臺灣通過生醫產業推動方案,科技會報將癌症登月計畫納入為「推動特色重點產業」策略之一,提供利用蛋白基因體大數據開發創新診斷及新藥研發之契機。

持續關注肺腫瘤生物學及早期肺腺癌的研究進展,將有助推動肺癌檢測開發和相關管理策略。「癌症登月計畫」臺灣團隊認為,臨床資訊、多體學技術及體學大數據為發展癌症精準醫學之必要基礎工程,為欲深入研究和發展肺腺癌精準醫療的研究人員和臨床醫生的最大後盾。若能進一步凝聚跨學研單位、醫學中心及跨部會及產學合作,透過與國際癌症登月計畫團隊分享各國數據與資源,持續研發新策略,有助未來發展臺灣特色的精準醫學。

記者會合影

論文共同第一作者為本院化學所陳誼如博士後研究員、本院統計所張雅媗博士後研究員及英國癌症研究所Theodoros I. Roumeliotis,本院資訊所陳鯨太博士後研究員及時任本院化學所林妙霞博士後研究員(現任臺灣大學)亦列為共同第二作者。研究團隊包括本院化學所陳玉如所長、臺大醫學院內科教授楊泮池(本院院士)、本院統計所陳璿宇副研究員、英國癌症研究所Jyoti S. Choudhary、臺灣大學醫學檢驗暨生物技術學系與基因體暨精準醫學研究中心俞松良教授、臺大醫院外科醫師陳晉興、本院資訊科學研究所宋定懿研究員及臺北醫學大學韓嘉莉助理教授等。本次研究經費主要來自科技部、中研院及臺灣大學支持。


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