化學有趣在哪裡？做實驗怕水逆嗎？和科學玩成一片的科學家林志民

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

奪命計劃的冷酷藝術

在犯罪史上，謀殺是特別令人髮指的罪行；而在各種殺人手法之中，只有寥寥幾種會像毒藥那樣，令人有如此奇特的病態迷戀。與一時腦熱的衝動謀殺相比，毒殺所涉及的事前規劃與冷酷的算計，完全符合法律術語中的「惡意預謀」（malice aforethought）定義。毒殺需要預先籌畫並了解受害者的習慣，也必須考慮如何下毒。有些毒藥只要幾分鐘就能奪人性命，其他則可以長期慢性下毒，逐漸在體內積累，最終導致受害者必然的死亡。

這本書沒有要列出下毒者及受害者的清單，而是要探討毒物的性質，以及它們如何在分子、細胞和生理層面影響人體。每種毒藥都有獨特的致死機制，受害者所經歷的各種症狀往往都是線索，有助於抽絲剝繭找出他們被下了什麼毒。在少數情況下，這些知識有助於給予適當的治療，讓受害者能完全康復。但在大多數情況下，就算知道是什麼毒物對於治療也沒有幫助，因為根本沒有解藥。

雖然毒物（poison）和毒素（toxin）這兩個詞經常互換使用，但嚴格來說它們並不相同。「毒物」是任何會對身體造成傷害的化學物質，可以是天然的，也可以是人造的，而「毒素」通常是指生物所製造的致命化學物質。不過如果你是被下毒的一方，那麼兩者的差異就只是學術討論了。

毒物的兩面性：從致命陷阱到救命藥

toxikon 這個字源自古希臘文，意思是「箭頭浸泡的毒物」，指的是塗抹在箭頭上以導致敵人死亡的植物萃取物。當 toxikon 這個字與希臘文的「研究」logia 相結合，就成為我們現在的「毒理學」或「毒素研究」（toxicology）這個詞。毒物一詞源自拉丁語的 potio，意思是「喝」，之後慢慢演變成古法語中的 puison 或 poison。「毒物」這個字在一二○○年首次出現在英語中，意思是「致命的藥水或物質」。

從生物體中獲得的毒物通常是許多化學物質的混合物。例如，致命的茄科植物（也稱為顛茄）的粗萃物相當危險，從這些萃取物中也可以純化出化學物質阿托品（atropine）。同樣的，毛地黃花（foxglove）的植物本身也有毒，還能從中萃取出單一的化學物質毛地黃（digoxin）。

有一些歷史悠久的毒藥是混合幾種不同的毒物製作而成，例如「托法娜仙液」（Aqua tofana）就是混合了鉛、砷和顛茄的毒藥。

在瓶子裡人畜無害的化學物質最後怎麼會變成屍體裡發現的毒？無論是哪一種毒藥，在死亡發生之前都會有三個不同階段：下毒、行動和效果。

下毒有四種途徑：消化、呼吸、吸收或注射。也就是說，它們可能是被吃掉或喝掉，透過腸道進入體內；吸入肺部；直接透過皮膚吸收；或是透過注射到肌肉或血液中進入體內。兇手選擇何種方式讓毒物進入受害者體內，取決於毒物的性質。儘管有毒氣體已被用於殺戮，但這涉及一定程度的技術難度，因此並不實用，而且這種手法通常難以針對特定個人。

透過眼睛和嘴巴的皮膚或黏膜吸收可能非常有效：兇手不必與受害者有任何接觸，甚至在中毒當下還能留在附近。光是將毒藥塗抹在受害者即將接觸的物品上就足以導致死亡。混合在食物或飲料中為大多數毒物提供了一條簡單的途徑，特別適用於固體結晶毒物，因為它們可以簡單灑在飯菜上或溶解在飲料中就好。

不過有一些毒物必須注射到體內才能發揮作用，有時候這是因為毒藥是一種蛋白質，如果加入食物攝取，就很容易被腸胃分解。此外，兇手一定要離受害者夠近才能注射毒物。

毒藥如何摧毀人體機制？

現在我們來看毒物的核心：它們如何破壞身體的內部運作？

毒物確切的作用方式五花八門，而它們的效果則揭曉了許多人類生理學的奧秘。許多毒物會攻擊神經系統，破壞控制身體正常功能且高度複雜的電子訊號：如果阻斷的是心臟各部分之間的交流，可以視為毒物使心臟停止跳動並導致死亡；如果破壞控制呼吸的橫隔膜肌肉調節，同樣也會使呼吸停止，導致窒息而亡。

也有些毒物會偽裝，隱藏真實身分後進入身體細胞，這些毒物的外型與細胞的重要成分極為相似，但不完全相同，因此可以進入細胞的新陳代謝過程，但無法執行正確的生化功能。毒物會假冒體內的細胞分子，使得細胞的化學作用緩慢停止，最終死亡。當死亡的細胞夠多，整個身體就會跟著死去。

如果不同的毒物以不同的方式發揮作用，不難想像受害者所經歷的症狀也會不同。以大多數消化型的毒物而言，無論作用方式為何，人體的第一反應通常是嘔吐和腹瀉，試圖藉此從體內清除毒物；影響心臟神經和電流訊號的毒物則會導致心悸，最終導致心跳停止；影響細胞化學性質的毒物通常會引起噁心、頭痛和嗜睡的症狀。毒物的作用及可怕後果的故事在本書中比比皆是。

雖然大多數人認為毒物是致命的藥物，但科學家也已經使用與毒物完全相同的化學物質來梳理細胞和器官內部的分子和細胞機制，利用這些資訊開發能夠治療和治癒多種疾病的新藥。舉例來說，科學家透過研究毛地黃植物中的毒物如何影響身體，成功研發出了治療充血性心臟衰竭的藥物。

現代外科手術時使用的常規藥物，同樣也是透過了解顛茄如何影響人體運作後問世，這種藥物除了能預防術後併發症，甚至還能治療在化學戰中受害的士兵。由此可知，化學物質的本質沒有好壞之分，它只是一種化學物質。造成差異的是使用這種化學物質的意圖：是要保護生命，或是奪去生命。

——本文摘自《毒藥的滋味：11種致命分子與使用它們的凶手》，2024 年 7 月，方舟文化，未經同意請勿轉載。

前面幾章都在談元素週期表，但還有一個重要面向沒有提到。為什麼有這麼多元素週期表出版，而且為什麼現在的教科書、文章、網路，提供這麼多種元素週期表？有沒有「最理想的」元素週期表？追求最理想的元素週期表有意義嗎？如果有，我們在找出一份最佳週期表的過程中取得那些進展？

種類數量可觀的元素週期表

愛德華．馬蘇爾斯（Edward Mazurs）關於週期表歷史的經典著作中，收錄自一八六○年代首張元素週期表繪出以來，大約七百張的元素週期表。

馬蘇爾斯的書本出版已過了四十五年左右；之後，期間至少又有三百張週期表問世，如果再加上網路上發表的就更多了。為什麼會有這麼多元素週期表，這件事情需要好好解釋。當然，這些元素週期表中，許多並沒有新的資訊，有些從科學的觀點來看甚至前後矛盾。但即使刪除這些具有誤導性的表，留下的數量還是非常可觀。

元素週期表的變體：有圓形的還有立體的？

我們在第一章看過元素週期表的三個基本形式：短元素週期表、中長元素週期表、長元素週期表。這三類基本上都傳達差不多的訊息，但相同原子價（編按：原子的價數，金屬為正價、非金屬為負價）的元素，在這些表中有不同的分族。

此外，有些週期表不像我們一般認識的表格那樣四四方方。這種變體包括圓形和橢圓的週期系統，比起長方形的元素週期表，更能強調元素的連續性。不像在長方形的表上，在圓形或橢圓形的系統中，週期的結尾不會中斷，例如氖和鈉、氬和鉀。

但是，不像時鐘上的週期，元素週期表的週期長度不同，因此圓形元素週期表的設計者需要想辦法容納過渡元素的週期。例如本菲（Benfey）的元素週期表（圖 37），過渡金屬排列的地方從主要的圓形突出來。也有三維的元素週期表，例如來自加拿大蒙特簍的費爾南多．杜福爾（Fernando Dufour）所設計的（圖 38）。

但我認為，這些變體都只是改變週期系統的描繪形式，它們之間並無根本上的差異。稱得上重要變體的，是將一個或多個元素放在和傳統元素週期表中不同的族。討論這點之前，我先談談元素週期表一般的設計。

元素週期表的概念好像很簡單，至少表面上是，因此吸引業餘的科學家大展身手，發展新的版本，也常宣稱新的版本某些地方比過去發表的更好。

當然，過去有過幾次，化學或物理學的業餘愛好者或外行人做出重大貢獻。例如第六章提過的安東．范登．布魯克，他是經濟學家，也是首先想到原子序的人，他在《自然》等期刊發展這個想法。另一個人是法國工程師夏爾．雅內（Charles Janet），他在一九二九年發表「左階式元素週期表」（Left-step periodic table），後來持續受到週期表的專家和業餘愛好者的關注（圖 39）。

「理想」的追求

那麼，追求最理想的元素週期表真的有意義嗎？我認為，這個問題的答案取決於個人對週期系統的哲學態度。一方面，如果一個人相信，元素性質近似重複的現象是自然世界的客觀事實，那麼他採取的態度是實在論。對這樣的人而言，追求最理想的元素週期表非常合理。最能代表化學週期性事實的就是最理想的元素週期表，即便這樣的表還沒制訂出來。

另一方面，工具論者或反實在論者看待元素週期表，可能會認為元素的週期性是人類強加給自然的性質。若是如此，就不必熱切尋找最理想的元素週期表，畢竟這種東西根本不存在。對約定俗成論者或反實在論者來說，元素究竟如何呈現並不重要，因為他們相信我們處理的，不是元素之間的自然關係，而是人造關係。

——本文摘自《【牛津通識課10】元素週期表：複雜宇宙的簡潔圖表》，2023 年 4 月，日出出版，未經同意請勿轉載。