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本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

在元宇宙的世界裡，比較容易和價值觀相近的對象，談一場少摩擦的戀愛。

所謂的「談戀愛」，其實就是彼此價值觀的碰撞。

在價值觀日趨多元、細分的現代社會，實體世界裡的戀愛，情侶之間免不了會發生一些摩擦。

越來越多人在實體社會的戀愛關係中感受不到舒適，大眾認為「談戀愛風險很高」的傾向，更是一年比一年更鮮明。

可見「談戀愛」的魅力，正逐步下降。不論是在元宇宙內或外，都有一套很現代的方法可以解決這個問題，那就是配對服務。

迴避戀愛和元宇宙

當我們對戀愛的價值觀細分化之後，在生活周遭便很難找到滿足條件的人選；但只要像在社群網站上找興趣相近的同好那樣，從一個規模龐大的母群體當中找出伴侶的話，發生摩擦的狀況，會比不假思索就交往的對象減少許多。

若想找更根本的解決之道，那麼元宇宙上還有一個獨門絕招，就是乾脆把伴侶化為虛擬實境的一部分——因為情侶在元宇宙上會隔著虛擬替身，建立起隔一道防火牆的溝通方式。

有些人會覺得「虛擬替身碰不到、摸不著」，不過，時下認為談戀愛不見得一定要有實體互動或性接觸的人已越來越多，或有些原本潛伏噤聲的族群浮上檯面。

要是這些虛擬替身由 AI 操控的話，還能與另一半建立更舒適的戀愛關係——如果對象是 AI，不論是再怎麼極端的戀愛觀，或是任何性傾向，它應該都會接受吧！

想必今後會有越來越多人願意相信這不是逃避實體戀愛，而是元宇宙上的愛情，比實體更美好。

——本文摘自《元宇宙超圖解：從刀劍神域到寶可夢，一小時讀懂78個概念，掌握本世紀最大商機》，2023 年 9 月，漫遊者文化出版，未經同意請勿轉載。

影集《年輕教宗》（The Young Pope）裡，裘德洛飾演的庇護十三世曾經開示：「愛無法用人數統計，只能以強度衡量。」^[1][註]2023年元月的《科學報告》（Scientific Reports）期刊上，來自全球45個國家的學者，向世人宣告：他們不僅量化了愛情強度，還比較出各地差異。^[2]

參與的國家及城市

該論文的第一兼通訊作者 Piotr Sorokowski 博士，任職於波蘭的弗羅茨瓦夫大學（Uniwersytet Wrocławski）；而團隊的研究人員橫跨各洲，從所在地的幾個大城市，招募總共 11,422 名交往中、訂婚或已婚成人，匯集統整其中 9,474 人的資料。【圖 1】橙色圓點標出受測者居住的城市，藍色的區域則為涵蓋的國家，臺灣不在其中。^[2]

量化愛情

參與研究的美國心理學教授Robert J. Sternberg，曾指出愛情是由親密（intimacy）、激情（passion）和承諾（decision/commitment）所組成，即「愛情三元論」（Triangular Theory of Love）。^{[2, 3]}相關的量表羅列了對應的陳述，例如：表示親密的「我與＿＿分享我個人極為私密的資訊」；透露激情的「看到＿＿令我興奮」；以及展現承諾的「我對和＿＿關係的穩定性有自信」。受測者得從「0 完全沒有」至「9 非常強烈」中，選擇評分。除了該理論符合此研究的目的，因此問卷獲得採用，分析時也加入其他項目：^[2]

1. 環境溫度：與親近程度、人際距離、肢體接觸，以及情感表達有關。→參考各國年均溫。^[2]
2. 關係長度：關係的持久與否，會影響愛情的強度。→調查受測者和伴侶在一起多久，並計算出各國的平均值。^[2]
3. 性別：不同性別的人，對愛情的感受相異。→招募受測者時，性別比例必須均衡。^[2]（原文沒有說明性少數等變因，推測是以順性別異性戀為主。）

同時，為認識現代化與社會類型之於愛情的關係，每個國家的人類發展指數（Human Development Index）、性別不平等指數（Gender Inequality Index）、集體主義（collectivism）的程度，以及綜合世界銀行之世界發展指標（World Development Indicators）與聯合國統計年鑑（Statistical Yearbook）的世界現代化指數（World Modernization Index）等，都納入考量。^[2]

現代化及愛情

研究結果顯示，國家現代化會促進愛情，而且相較於激情，此效果在親密層面更是突出（見【圖 2】）；但是現代化超過一定程度時，竟然會造成反效果。^[2]比方說，聯合國認為人類發展指數大於 0.8，算是很高度的發展。^[4]在此研究中，達到 0.85 以上時，該國的愛情平均值反而從高峰下降（見【圖 3】）。這種自己過得太好，於是不需要伴侶的情形，在動物實驗中也曾得到證實：當必要資源長時間無限制地供應，小鼠就會不想交配和繁殖。^[2]

集體主義和愛情

研究得到的另一個重點，是親密與承諾的程度，和一個國家的集體主義傾向，呈現正相關。媒妁婚姻容易出現在集體主義的社會；相對地，個人主義則鼓勵自由戀愛。雖然前者聽起來較難產生愛意，但因為集體社會推崇利他（altruistic）的無私奉獻，而強化了與伴侶的連結。不過，在斟酌受訪者年紀對結果的影響後，這個現象便沒有那麼明顯。^[2]

年均溫、關係長度與愛情

各地激情的差異，無法由國家發展或社會類型看出趨勢。在這方面，年均溫倒是扮演了舉足輕重的角色：高年均溫能催出炙熱的激情，卻也使得親密與承諾的程度相對低落。論文的作者群表示，需要未來的研究深入瞭解，氣候如何干預人類的行為和感受。另外，長久在一起的伴侶，激情與親密的程度較低；但承諾則更為堅定。^[2]

不代表國家的愛情

閱讀這份難得的大型愛情研究時，大概多少會引起各國人的比較心態。可是採樣的範圍，其實僅限於大城市，並不能代表國家整體。^[2]舉例來說，中華人民共和國的數據，源自北京和香港的受測者。這些人填寫愛情量表的答案，基於文化背景迥異，應該會與內蒙、新疆或苗寨人民的想法，有天壤之別。此外，千萬別忘了，感情談到最後，面對其中酸甜苦辣的，還是只有自己和伴侶。互動時的火花或摩擦，主要仍依個體特質而定。就算身處於任何一個參與此研究的城市，也不保證能體驗相同的愛情。

備註

《年輕教宗》原臺詞，含前後文：「The public squares have been jam-packed, but the hearts have been emptied of God. You can’t measure love with numbers, you can only measure it in terms of intensity. In terms of blind loyalty to the imperative.」。^[1]

參考資料

1. The Young Pope – Episode 1.5, Quotes. (2016) IMDB.
2. Sorokowski P, Kowal M, Sternberg RJ, et al. (2023) ‘Modernization, collectivism, and gender equality predict love experiences in 45 countries’. Scientific Reports, 13, 773.
3. Sternberg RJ. (1997) ‘Construct validation of a triangular love scale’. European Journal of Social Psychology, 27 (3): 313-335.
4. ‘Sustainable Development’. Global Footprint Network. (Accessed on 19 JAN 2023)