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腸道菌幫助熊貓分解竹子

陸子鈞
・2011/12/30 ・1087字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 510 ・六年級

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

大熊貓無法自己消化竹子,不過拜腸道菌所賜,即使牠的消化系統較適合消化肉類,還是能靠素食維生。

熊貓(Ailuropoda melanoleuca)大概是動物王國中,最挑食的一員。野生熊貓一天要吃掉超過12公斤的竹子,他們之所以要吃這麼多,是因為構成植物含有大量的纖維,缺乏卡路里,即使竹子營養成份有蛋白質、醣類、脂肪和其他元素。一篇在1982年發表,針對華盛頓動物園(Smithsonian National Zoological Park)中兩隻熊貓的研究,發現竹子中92%的纖維,及73%的半纖維,會通過消化道,在糞便中排出。

幾乎所有的草食動物都有辦法將纖維分解成醣類,舉牛和其他反芻動物為例,牠們都有複雜的消化系統,包括數個胃臟,充滿不同的微生物,植物反覆經過腸道,盡可能萃取出所有養分。不過熊貓是熊,屬於肉食動物家族,沒有像草食動物一樣能分解植物的消化液和腸胃。先前的研究也發現,熊貓的腸道菌相,近似黑熊、北極熊,還有其他肉食動物。

中國科學院(Institute of Zoology at the Chinese Academy of Sciences in Beijing)的研究員魏輔文和其他科學家,進一步探究生活在熊貓腸道的微生物。研究團隊從秦嶺及相嶺的山區,收集七隻野生及另外八隻圈養的熊貓糞便樣本。將樣本作DNA定序後,找到不同的菌種,還找出千百種細菌的基因。

野生熊貓和圈養熊貓有著不同的食性及生活模式-圈養熊貓的食物較多樣,還包括水果及牛奶-不過兩種熊貓有著類似的腸道菌相。魏輔文主持的研究團隊,找到一種過去未曾發現,在Clostridium細菌上的基因;這種基因和把纖維分解成醣類的酵素基因非常相似。研究成果發表在美國國家科學院刊(Proceedings of the National Academy of Sciences)。

魏輔文表示,這種細菌產生的酵素,能幫助熊貓從竹子中得到更多的能量。熊貓除了有強壯的下顎和牙齒能咀嚼竹子,多的拇指可供抓握,還有可以分解纖維的微生物,使牠們能夠生活在竹林中。

不過康乃爾大學的為生物學家Ruth Ley認為,和其他雜食性動物相比,熊貓能分解纖維的消化酵素還是太少,無法有效率地進食;微生物並不是支持熊貓能量所需的關鍵-一天有15小時在進食才是。

參考資料:

  1. Zhu, L., Wu, Q., Dai, J., Zhang, S. & Wei, F. Proc. Natl Acad. Sci. USA http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1017956108 (2011).
  2. Dierenfeld, E. S., Hintz, H. F., Robertson, J. B., van Soest, P. J. & Oftedal, O. T. J. Nutrition 112, 636-641 (1982). | ISI |
  3. Ley, R. E. et al. Science 320, 1647-1651 (2008). | Article | ISI | ChemPort |

資料來源:NatureNews: Microbes help giant pandas overcome meat-eating heritage [17 October 2011]

延伸資料:NatureNews: Genome reveals panda’s carnivorous side  [13 December 2009]

 

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陸子鈞
295 篇文章 ・ 4 位粉絲
Z編|台灣大學昆蟲所畢業,興趣廣泛,自認和貓一樣兼具宅氣和無窮的好奇心。喜歡在早上喝咖啡配RSS,克制不了跟別人分享生物故事的衝動,就連吃飯也會忍不住將桌上的食物作生物分類。

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歐洲人克服乳糖不耐,少拉肚子就是達爾文贏家?
寒波_96
・2022/09/16 ・3812字 ・閱讀時間約 7 分鐘

牛奶、羊奶等生乳中含有乳糖(lactose),可以被乳糖酶(lactase)分解。但是小朋友長大以後,乳糖酶基因便不再表現,失去消化乳糖的能力。幾千年前,世界各地卻出現多款基因突變,讓人能一輩子保有乳糖酶。2022 年一項針對歐洲的研究提出觀點:這項能力之所以受到天擇喜好,是因為能避免拉肚子!?

人類如今也發明去除乳糖的牛奶。圖/被拍電影耽誤的置入性行銷之神──Michael Bay 麥可貝

史上最強遺傳適應,演化過程出乎意料?

人類原本和眾多哺乳動物一樣,小時候依賴母乳餵食,長大後不再喝奶,乳糖酶也失去作用。但是隨著人類馴化牛、羊等動物,即使是成年人也常有機會吃奶。

另一方面,由於乳糖酶基因外頭的調控位置突變,使得許多歐洲、非洲人的酵素在成年後可以持續作用,稱為乳糖酶持續性(lactase persistence,簡稱 LP,也就是乳糖耐受),而且同樣效果的不同突變,至少獨立誕生過 5 次。

具有某方面優點,使得存在感增加的 DNA 變異,稱作遺傳適應(genetic adaptation)。已知的人類案例非常多,天擇的影響力有強有弱,LP 算是受到最強烈天擇力量的基因之一。

由此推敲,當人類開始養牛、養羊,又吃奶以後,同時衍生 LP 應該是順理成章的事?然而,一系列考古學、遺傳學、古代遺傳學的探索,卻徹底打破上述看似合理的推論。

首先,考古學調查發現人類在中東馴化牛、羊,吃奶的歷史至少有 9000 年,接著距今 7000 年前已經引進歐洲多處。再來,由遺骸中直接取得古代 DNA 得知,LP 遺傳變異要等到 4000 多年前才出現,而且超過 3000 年前都還很小眾,最近 2000 年內才大幅提升存在感。

顯而易見,人類開始吃奶的年代,比獲得成年後消化乳糖的能力,更早好幾千年。 2022 年新發表的研究透過更廣泛的取樣分析,再度確認這件事。

由陶器中取樣乳脂質的地點和年代。圖/參考資料 1

再度確認:吃奶比遺傳突變更早好幾千年

隨著技術進步,如今有好幾種方法判斷古代人會不會吃奶,像是分析牙結石中的乳蛋白、容器中的乳脂質等等。新研究偵測陶器中的乳脂質,包括以前發表 188 處,以及新取得 366 處,總共 554 處中東、歐洲的遺址中,得知 6899 件乳製品存在的紀錄。

吃奶的文化能追溯到中東,新石器時代擁有農業的人群,帶著他們的牛、羊一起移民歐洲,也將吃奶文化傳入歐洲。到了距今 7000 年前,歐洲各大地區已經出現乳製品。也許不見得會直接喝生乳,不過肯定存在起司等生乳加工的食品。

比較特殊的是巴爾幹半島,現在的希臘。那時居民會養牛,養羊,吃肉肉;但是分析超過 870 件陶器,完全見不到乳脂質的蹤影。此處或許更晚才建立起吃奶文化。

總之,7000 年前吃奶文化已經廣傳歐洲各地。相比之下,比對不同年代、地點的死人骨頭取樣,消化乳糖的 LP 遺傳變異最早在 4600 年前現蹤,比吃奶晚很多。

而且 LP 出現一段時間後,存在感依然非常低,距今 3000 到 5000 年前的青銅時代,LP 並沒有什麼過人之處。到此為止,LP 只能說是人類族群中的一款普通變異,還不能算是遺傳適應。

不同年代,歐洲各地的吃奶狀況。距今 7000 年前之際(5000 BC)吃奶已經相當普及。圖/參考資料 1

現代社會:能代謝乳糖沒有好處,不能代謝只有小小壞處

儘管比本來以為的晚很多,LP 遺傳變異在歐洲族群的比例,還是於最近 3000 年內明顯上升。它到底因為什麼優點才受到天擇青睞,歷來爭論不休,有人提出營養、維生素D 等假說,可是都缺乏決定性的證據。

搜集幾十萬人遺傳資訊的英國生物樣本庫(UK Biobank),近來被大量用於各色分析。這項研究從中探討 LP 的影響,分析對象中大部分人具有 LP,少數人沒有(論文用語是 lactase non-persistent,縮寫為 LNP,也就是乳糖不耐)。比對得知,LP 並不會影響喝奶、食用乳製品的行為。

直接喝奶才有乳糖代謝的問題,加工成起司等乳製品可以避免,但是「問題」也許不是真的問題。更進一步比對,LP 對於健康狀況也沒什麼影響。簡單說就是:對 33 萬位英國人的分析發現,LP 與否,無關緊要。

加上其餘資訊推論,現代社會在正常情況下,缺乏 LP 大概就是喝奶拉肚子,不是什麼嚴重的問題。例如隨著中國經濟發展,沒有 LP 的中國人大量喝奶,多數也沒怎麼樣。

這也符合台灣人的經驗,台灣人配備 LP 的比例不高,可是隨著飲食習慣改變,多數人也就是這樣喝奶。另外喝奶會改變人的腸道菌,影響消化狀況,也是一個影響因素。

普遍缺乏 LP 的台灣人,很多人也是生乳照樣喝。圖/[廣宣] 牛奶妹 徵求中興大學牧場鮮奶長期訂戶

飢荒、疾病,時代力量的逆境考驗?

為了解釋歐洲歷史上 LP 比例的大幅上升,許多論點提出喝奶的優點,但是想想頗有可疑。把鮮奶加工製成乳製品,就能輕易抵銷 LP 問題,即使是飢荒時節也不例外;不能直接喝奶也不會餓死,吃起司就好。在營養加分方面,能喝奶真的有什麼優勢嗎?

由人群中遺傳變異的比例變化,我們能評估天擇影響的結果,但是不見得能抓到當初天擇真正的目標。新研究的分析指出,LP 的意義似乎不在創造優勢,而是避免劣勢。

跑完一大堆統計分析後,有兩項因素和 LP 的關聯性最高。一項是人口數量的波動,另一項是人口的密度。論文的解釋是,人口數量波動和飢荒有關(飢荒讓人口減少),密度和傳染病有關(人變多會增加傳染病的機率)。

沒有 LP 的人直接喝奶,副作用往往是腹瀉,在豐衣足食的現代社會多半沒有大害,還能刺激代謝,順便減肥;雖然對某些人而言,拉肚子依然是困擾的問題。

至於營養不良的人,腹瀉更可能出問題;某些疾病下,拉肚子造成脫水,容易重傷害健康。時常被營養不良、傳染病、飢荒等災厄糾纏,是古代的常態。

由此推論,不論是饑荒的短期逆境,或是傳染病的長期逆境(論文沒有特別討論,我想也包括寄生蟲?),配備 LP 的人由於能少拉肚子,生存機率也會大一點。

不同地區的人群,在不同年代的 LP 人口比例。圖/參考資料 1

魔鬼藏在拉肚子?

影響最大的年齡層可能介於 5 到 18 歲。此一小大人的階段,乳糖酶將漸漸失去作用;營養不良、體弱多病的人身體比較脆弱,拉肚子是要命的事,這或許正是天擇的目標!

古時候衛生狀況不佳,拉肚子大概很常見,而未成年人的死亡率也遠勝現在,小孩死掉並不意外。在此之下,能減少拉肚子的 LP 遺傳變異,長期累積下來,正面影響力或許頗為可觀。

這項研究的說法是否正確?它仍不足以算是決定性的證據,不過脈絡頗有道理。非洲也有多個獨立誕生的 LP 遺傳變異,相較於歐洲了解少很多,這是個潛在的研究方向。

另外不可忽視,讓乳糖酶維持作用的 LP 遺傳變異,也受到飲食習慣、生活背景影響,不單純是遺傳的事。例如自古牧業發達的蒙古、哈薩克,居民的 LP 比例一直很低,幾千年來也活得很好。少拉肚子也許能解釋歐洲的狀況,其餘地區不宜過度延伸。

延伸閱讀

參考資料

  1. Evershed, R. P., Davey Smith, G., Roffet-Salque, M., Timpson, A., Diekmann, Y., Lyon, M. S., … & Thomas, M. G. (2022). Dairying, diseases and the evolution of lactase persistence in Europe. Nature, 1-10.
  2. The mystery of early milk consumption in Europe
  3. Famine and disease drove the evolution of lactose tolerance in Europe
  4. How humans’ ability to digest milk evolved from famine and disease
  5. Ancient Europeans farmed dairy—but couldn’t digest milk

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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寒波_96
172 篇文章 ・ 609 位粉絲
生命科學碩士、文學與電影愛好者、戳樂黨員,主要興趣為演化,希望把好東西介紹給大家。部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名粉絲團《盲眼的尼安德塔石器匠》。

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【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器
諾貝爾化學獎譯文_96
・2022/09/12 ・6710字 ・閱讀時間約 13 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

本文轉載自諾貝爾化學獎專題系列,原文為《【2004諾貝爾化學獎】蛋白質的分解機器

  • 譯者/蔡蘊明|台大化學系名譽教授

譯者前言:今年的諾貝爾化學獎又落入了生化學家的口袋,連續兩年頒給生化學者並不常見,我想這應該是反映了現在化學研究的熱門趨勢。今年的諾貝爾化學獎讓我們注意到細胞是如何精妙的去控制它的蛋白質系統,昨日(十月六日)我在中研院生醫所聽了一場 2002 年諾貝爾生理及藥學獎的得主 H. Robert Horvitz 的演講,那是另一個熱門的題目:細胞凋亡,真是一場精采的演講,同樣的我們看到這些蛋白質的另一種運作。前幾日與一位生技系的學生聊到他未來想走的方向,言談之間他似乎認為蛋白質的化學已經熱門了好一陣子了,恐怕熱潮已過。不過從現實來看,在諾大的生命體系中,我們對它的瞭解實在是太少了,由這些蛋白質的研究看來,我覺得蛋白質的化學仍應是方興未艾吧!

後記:  詹健偉是我在 2003 年教過的學生,他原在植微系,後來轉入了生化科技系,從起初對生物系統的興趣加上對化學的熱愛導致他轉入生化科技的領域,然而這些年他逐漸的體認:「只有化學才能完美的解釋生物體系」,現在他已經決定投入“化學生物學”的領域。健偉是個認真的學生,他讀我的翻譯文章極為仔細,更進一步的從一個學生化的背景看出我許多翻譯的謬誤以及不通順之處。約莫半年前碰到他,他主動的提及願意幫我修改,一直到最近才讓我如願。有學生如此,是我的福分,感謝健偉也祝福他!

— 蔡蘊明 謹誌於 2006 年 10 月 9 日

一個人的細胞中含有上百萬種的不同蛋白質,它們具有無數的重要功能:例如以酵素(或稱為酶)的型式存在的化學反應加速者,以荷爾蒙的型式存在的訊息傳導物質,在免疫的防禦上扮演要角以及負責細胞的型態和結構。今年的諾貝爾化學獎得主:席嘉諾佛(Aaron Ciechanover)、赫西柯(Avram Hershko)以及羅斯(Irwin Rose)研究在細胞中如何對一些不需要的蛋白質加上一種稱為泛素(ubiquitin)的多胜肽標籤,藉以調節某些蛋白質的存在,他們的研究在化學知識上有重要的突破。這些被加上標籤的蛋白質,接著會在一個稱為蛋白解體(proteasome)的細胞"垃圾處理機"中迅速的降解。

透過他們發現的這個蛋白質調節系統,這三位學者使得我們能在分子的層次瞭解細胞如何的控制許多重要的生化程序,例如細胞週期、DNA 的修補、基因的轉錄以及新合成之蛋白質的品質管制。有關這種形式之蛋白質凋亡控制的新知識也使得我們能解釋免疫防禦系統如何的運作,這個系統的缺陷可造成包括癌症在內的不同疾病。

被貼上毀滅標籤的蛋白質

分解是否需要能量?

當大部分的注意力和研究都集中在企圖瞭解細胞如何的控制某些蛋白質的合成時(這方面的研究產生了五個諾貝爾獎),與其相反的蛋白質降解則一直被視為是較不重要的。其實有一些簡單的蛋白質降解酶是早就知道的,一個例子就是胰蛋白酶(trypsin),這是一個存在於小腸中,將食物中的蛋白質分解為胺基酸的一種酵素。類似的,有一種稱為溶體(lysosome)的細胞胞器也早就被研究過,它的功能是把由細胞外吸入的蛋白質降解。這些降解程序的共通性在於這些功能不需要能量。

不過早在 1950 年代的實驗就顯示要分解細胞本身所具有的蛋白質是需要能量的,這個現象一直困擾著研究者,這個矛盾也就是今年的諾貝爾化學獎的背景:亦即細胞內蛋白質的分解需要能量,但是其它蛋白質的分解卻不需要額外的能量。解釋這個需要能量的蛋白質分解過程是由 Goldberg 與其研究夥伴在 1977 年踏出了第一步,他們從一種稱為網狀紅血球(reticulocyte)之未成熟的紅血球,製造出一個不含細胞的萃取物,倚賴ATP(ATP = adenosine triphosphate;是一種細胞的能量貨幣)的能量,這種物質可以催化不正常蛋白質的分解。

運用這個萃取物,今年的三位諾貝爾化學獎得主在 1970 年代後期及 1980 年代初,透過一系列劃時代的生化研究,成功的顯示在細胞中的蛋白質分解,是透過一系列一步步的反應,導致要被摧毀的蛋白質被掛上一個稱為泛素(ubiquitin)的多胜肽標籤。這個過程使得細胞可以非常高的專一性分解不需要的蛋白質,而且就是這一個調控的過程需要能量。與可逆的蛋白質修飾例如磷酸化(1992 年的諾貝爾生理醫學獎)不同之處是:被聚泛素化(polyubiquitination)調控的反應,常是不可逆的,因為被掛上標籤的蛋白質最後被摧毀了。大部分的這些工作是在以色列 Haifa 大學的赫西柯以及席嘉諾佛在休假年,於美國費城的 Fox Chase 癌症中心的羅斯博士的實驗室所完成的。

泛素的標籤

這個後來被發現用在需要分解掉的蛋白質上所貼的標籤,早在 1975 年就從小牛胸腺中被分離出來,它是一個由 76 個胺基酸所組成的多肽,該分子被認為參與在白血球的成熟過程中,其後由於這個化學分子在各種不同的組織和生物體中(細菌除外)亦被發現,因此被賦予了泛素(ubiquitin)的名稱(ubique在希臘文中有到處或廣泛的意思)(圖一)。

(圖一)泛素:一個共通的多胜肽代表"死亡之吻"

發現由泛素所媒介的蛋白質分解

在赫西柯取得博士學位之後,研究了一陣子肝細胞中倚賴能量的蛋白質分解,不過在 1977 年決定改為研究上述的網狀紅血球萃取物,這個萃取物含有大量的血紅素,嚴重的影響實驗,在企圖利用層析法來去除血紅素時,席嘉諾佛以及赫西柯發現這個萃取物可被分成兩個部分,二者個別都沒有生化活性,但是他們發現一旦二者混合在一起,那個倚賴 ATP 的蛋白質分解活性就恢復了。在 1978 年他們發表了其中一個部分中的具活性物質,是一個對熱穩定的多肽,分子量只有 9000,他們稱之為 APF-1,這個物質後來證實為泛素。

席嘉諾佛,赫西柯,與羅斯在 1980 年發表了兩份決定性的突破工作,在這之前 APF-1 的功能是完全不清楚的。這頭一份報告顯示 APF-1 是以共價鍵(就是一種很穩定的化學鍵結)與萃取物中的各種不同蛋白質結合。在第二部份的報告更進一步的顯示有許多個 APF-1 鍵結在同一個目標蛋白上,此一現象被稱為聚泛素化(polyubiquitination)。我們現在知道這個將目標蛋白質多次泛素化的步驟,是一個導致蛋白質在蛋白解體(proteasome)中降解的啟動信號;也就是這個聚泛素化反應,在蛋白質貼上降解的標籤,或可稱其為"死亡之吻"。

就這麼一擊,這些完全未預期的發現,改變了其後的研究方向:現在就可以集中力量開始鑑定那些將泛素接上蛋白質標靶的酵素系統。由於泛素普遍的存在於各種不同的組織和生物體中,大家很快的體認到,由泛素所媒介的蛋白質分解對細胞一定是很普遍而重要的。研究者更進一步的推測,那個倚賴 ATP 的能量需求,可能是為了讓細胞控制這個程序的專一性。

這個研究領域就此大開,而在 1981 到 1983 年間,席嘉諾佛,赫西柯,羅斯與他們的博士後研究員及研究生發展了一套“多重步驟泛素標籤化假說”,這個假說是基於三個新發現之酵素的活性,他們稱這三個酵素為 E1、E2與E3(圖二)。我們現在知道一個尋常的哺乳類細胞含有一個或數個不同的 E1 酵素,大約幾十個 E2 酵素,以及幾百個不同的 E3 酵素,就是這個 E3 酵素的專一性,決定了在細胞中要為哪些蛋白質貼上標籤,然後在垃圾處理機中摧毀。

到這個節骨眼為止,所有的研究都是在沒有細胞的系統中進行的,為了也能夠研究泛素所媒介的蛋白質降解之生理功能,赫西柯與其協同工作人員發展了一種免疫化學方法:用數種放射性胺基酸,以瞬間脈衝的方式來培養細胞,可標定細胞內某一個瞬間所合成的蛋白質。但是泛素中剛好沒有這幾種胺基酸,所以在這瞬間合成的泛素並未被放射性標記。利用泛素的抗體,可以將 "泛素-蛋白質"複合體自該細胞中分離出來,而其中的蛋白質的確具有放射性標記。實驗結果顯示,細胞中也確實以泛素系統來分解有缺陷的蛋白。我們現在知道細胞中大約 30% 的新合成蛋白質都會被垃圾處理機分解,因為它們沒有通過細胞的嚴格品質管制。

(圖二)泛素所媒介的蛋白質降解
  1. E1 酵素活化泛素分子,這個步驟需要 ATP 形式的能量。
  2. 泛素分子被轉移到另一個不同的酵素 E2。
  3. E3 酵素可辨認需要摧毀的目標蛋白質,"E2-泛素"複合物和"E3酵素"結合的位置,非常接近目標蛋白質。這個非常接近的距離,使得泛素標籤足以被轉移到目標蛋白上。
  4. E3 酵素釋放出具有泛素標記的蛋白質。
  5. 最後一步重複數次直到一個由泛素分子構成的的短鏈接在目標蛋白質上。
  6. 這個泛素的短鏈在垃圾處理機的開口處被辨識後,泛素標籤脫落而蛋白質被允許進入並被切成碎片。

蛋白解體-細胞的垃圾處理機

什麼是蛋白解體?一個人類細胞含有約 30,000 個蛋白解體,這個桶狀的結構體可以基本上將所有的蛋白質分解為七到九個胺基酸長短的胜肽,蛋白解體的活性表面是位於桶的內璧,也就是與細胞的其它部份是分隔開來的,唯一能進入蛋白解體的桶中活性表面的方式是必須透過"鎖",鎖能夠辨認接有多個泛素構成的短鏈之蛋白質,藉由 ATP 的能量將蛋白質變性(denature),並在泛素構成的短鏈移除後允許蛋白質進入,並將之降解,降解出來的胜肽由蛋白解體的另外一端釋放出來。因此蛋白解體本身並不能挑選蛋白質,決定哪一些蛋白質需要貼上銷毀的標籤,是 E3 酵素的工作。(圖三)

(圖三)細胞的垃圾處理機。黑點代表具有蛋白質分解活性的表面。

最近的研究

當貼上泛素標籤的蛋白質分解過程背後的生化機制在 1983 年被暴露後,它在生理學上的重要性尚未能完全掌握,雖然知道它在銷毀細胞內具有缺陷的蛋白質上是非常重要的,但是再進一步的,就需要一個突變的細胞來研究泛素的系統,藉著仔細的研究一個突變的細胞與正常的細胞在不同的生長條件下有何不同,希望知道細胞中有哪些反應是與泛素的系統有關,這才能得到更清晰的概念。

一個突變的老鼠細胞在 1980 年由一個東京的研究小組分離出來,他們的突變老鼠細胞含有一個因為突變之故而對溫度非常敏感的蛋白質。在較低溫度時它能發揮應有的功能,但是在高溫時則否,因此在高溫時培養的細胞會停止生長。此外,在高溫時它們顯示其 DNA 的合成會有缺陷以及一些其它的錯誤功能。一群在波士頓的研究人員很快的發現這個突變鼠細胞中對熱敏感的蛋白質是泛素活化酵素 E1,顯然泛素的活化對細胞的運作及複製是不可或缺的,正常蛋白質分解控管不僅對細胞中不正確蛋白質的銷毀很重要,也可能參與了細胞週期、DNA 的複製以及染色體結構的控管。

從 1980 年代末期開始,研究者鑑定出許多生理上很重要的基質是泛素所媒介的蛋白質分解機制中的標靶,在此我們僅提幾個最重要的為例子。

避免植物的自我授粉

大部份的植物是兩性或雌雄同株的,自我授粉將會導致基因多樣性的逐漸喪失,長期而言將造成該物種的完全絕滅,因此為了避免這個情形,植物利用泛素所媒介的蛋白質分解機制來排除"自身"的花粉,雖然完整的機制尚未明朗,但是已知 E3 酵素參與了運作,而且當加入蛋白解體的抑制劑時,排除自身花粉的能力就被削弱。

(圖四)細胞週期中控制染色體分離的機制:剪刀代表分解蛋白質的酵素而綁住剪刀的繩子代表它的抑制劑,APC 將這條繩子貼上標籤造成繩子的分解,剪刀就會釋放出來,接著將那條綁在染色體周圍的繩子切斷,最後造成染色體分離。

細胞週期的控制

當一個細胞要複製自己的時候會有許多的化學反應參與其中,在人體中的 DNA 有六十億個鹼基對必須複製,它們聚集成必須拷貝的 23 對染色體。普通的細胞分裂(也就是有絲分裂),形成生殖細胞(減數分裂),都與今年的諾貝爾化學獎的研究領域有許多交集。在此運作的 E3 酵素稱為"有絲分裂後期促進複合體"(anaphase-promoting complex簡稱 APC),其功能在檢查細胞是否離開了有絲分裂期,這個酵素複合體也被發現在有絲分裂及減數分裂過程中,對染色體的分離扮演了重要的角色。有一個不同的蛋白質複合體,它的功能就好像是一條綁在染色體周圍的繩子,將一對染色體綁在一起(圖四)。在一個特定的訊號出現後,APC 會在一個"降解蛋白質酵素"的抑制劑上貼上標籤,因此這個抑制劑就會被帶到蛋白解體中分解掉,而前述的那個降解蛋白質的酵素就會被釋放出來,在經過活化後將那條綁在染色體周圍的繩子切斷,一但繩子脫落,那一對染色體就會分離。在減數分裂時,錯誤的染色體分裂,是造成孕婦自然流產最常見的原因;一條多出來的人類第 21 號染色體會導致唐氏症;大部份的惡性腫瘤會具有數目改變的染色體,其原因也是由於有絲分裂時錯誤的染色體分裂。

DNA 的修補,癌症以及細胞凋亡

蛋白質 p53 被封為"基因體的守護神",它也是一個腫瘤抑制基因(tumor-suppressor gene),這個意思是只要細胞能製造 p53 就可以阻擋癌症的發生。可以非常確定的,在所有人類癌症中有至少一半的蛋白質是突變的。在一個正常細胞中,蛋白質 p53 一直不斷的被製造和分解,因此其數量是很低的,而它的分解是透過泛素標籤化過程以及負責與 p53 形成複合體的相關 E3 酵素來調控;當 DNA 受到損傷後,蛋白質 p53 會被磷酸化而無法與 E3 酵素結合,p53 的分解無法進行,因此細胞內的 p53 數量迅速增高。蛋白質 p53 的功能是作為一個轉錄因子(transcription factor),換言之就是一個調控某些基因表現的蛋白質。蛋白質 p53 會與控制 DNA 修補以及細胞凋亡的基因結合,並調控該基因,當它的數量升高時會影響細胞週期藉以保留時間給 DNA 修補的運作,倘若這個 DNA 的損傷過於嚴重,計劃性細胞凋亡將會啟動而導致細胞的"自殺"。

人類乳突病毒的感染與子宮頸癌的發生有極大的關聯性,這個病毒避開了 p53 所控制的關卡,它的方法是透過它的蛋白質去活化並改變某一個 E3 酵素(稱為 E6-AP)的辨識行為,E6-AP 被騙去將蛋白質 p53 貼上死亡的標籤而造成 p53 的消失,這個後果是被感染的細胞無法正常的修補其 DNA 所受到的傷害或者引起計劃性細胞凋亡,DNA 突變的數目增加最後終於導致癌症的發生。

免疫與發炎反應

有某一個轉錄因子調控著細胞中許多與免疫防禦及發炎反應有關的重要基因,這個蛋白質,亦即這個轉錄因子,在細胞質中是與一個抑制蛋白質結合在一起的,在這個結合的狀態下,此一轉錄因子是沒有活性的。當細胞暴露到病毒時或有其它的訊號物質出現時,這個抑制蛋白質就會被磷酸化,接著被貼上銷毀的標籤而送到蛋白解體中分解掉,此時被釋放出來的轉錄因子被運送到細胞核中,在那裡它與某些特定的基因結合,進而啟動這些基因的表現。

免疫防禦系統中,被病毒感染的細胞,會利用泛素-蛋白解體系統,將病毒蛋白質降解到適當大小的多肽,這些多肽會被呈獻到細胞的表面。T 淋巴細胞會辨識這些多肽然後攻擊這些細胞,這是我們的免疫系統對抗病毒感染的一項重要防禦方式。

纖維囊腫症(cystic fibrosis)

一個稱為纖維囊腫症的遺傳疾病,簡稱 CF,是由一種不具功能的細胞膜氯離子通道(稱為 CFTR;纖維囊腫跨膜通道傳導調節蛋白)所造成。大部份的纖維囊腫病患都具有一個相同的基因損傷,也就是一個在 CFTR 蛋白質上缺少了一個苯丙胺酸的胺基酸。這個突變導致了這個蛋白質的錯誤摺疊結構,使得該錯誤摺疊蛋白被保留在細胞的蛋白質品管系統中,這個品管系統要確實的將此一錯誤摺疊的蛋白質透過泛素-蛋白解體系統銷毀,而不能將之傳送到細胞膜上,一個沒有正常氯離子通道的細胞將無法透過細胞膜傳送氯離子,這就影響到肺部以及一些其它組織的分泌系統,造成肺黏膜液的增加而破壞其功能,更大幅的增加其受到感染的危險性。

這個泛素系統已經成為一個很有趣的研究領域,可用來發展治療各種疾病的藥物,在此的工作方向可以利用泛素所媒介的蛋白質分解機制去避免某些特定蛋白質的分解,也可以設計成讓這個系統將某一個不想要的蛋白質清除。已經有一個在進行臨床實驗的藥,那是一個稱為 Velcade(PS341)的蛋白解體抑制劑,可以用來醫治多重性骨髓瘤(multiple myeloma),這是一種會影響體內製造抗原的細胞的一種癌症。

今年的得獎者從分子的基礎上解釋了一個對高等細胞而言極為重要的蛋白質控制系統,由泛素所媒介的蛋白質分解機制所控制的細胞功能,現在一直不斷的有新的發現,而這方面的研究也在世界各地無數的實驗室中進行著。

參考資料

這份文章是譯自諾貝爾獎委員會公佈給大眾的閱讀資料:

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/public.html

有意進一步的瞭解就得詳讀以下資訊:

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/adv.html

原文附有一個很精采的動畫,對這個蛋白質控制系統有畫龍點睛之妙,推薦各位看看:

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004/animation.html

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諾貝爾化學獎譯文_96
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「諾貝爾化學獎專題」系列文章,為臺大化學系名譽教授蔡蘊明等譯者,依諾貝爾化學獎委員會的新聞稿編譯而成。泛科學獲得蔡蘊明老師授權,將多年來的編譯文章收錄於此。 原文請參見:諾貝爾化學獎專題系列

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一喝酒馬上醉!那些「酶」告訴你的事——《生活中的東西都可以寫成化學式》
快樂文化
・2022/05/06 ・1598字 ・閱讀時間約 3 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

酒精與酶的化學反應

酒量不好的人,一喝酒馬上就會醉(順帶一提,筆者就是如此),這是因為酒裡含有酒精的緣故。化學上,將酒所含的酒精成分稱為「乙醇」,化學式為 C2H5OH。乙醇進入人體後,會跟肝臟中某種稱為「酶」的分子發生化學反應。酶是一種巨大的分子,可以促進化學反應。C2H5OH 與酶反應的過程可由以下的化學式表示(式 1)。

乙醇失去兩個氫原子變成乙醛後,再得到一個氧原子而變成醋酸分子。接下來看看下面的化學式(式 2)。

式 2 中分子的名稱雖然和式 1 相同,但化學式看起來有些不同。乙醇原本是 C2H5OH,但寫成了 CH3CH2OH。C 和 H 分開表示,其他兩個分子也是如此,這麼做是盡可能以接近分子真實的排列方式來表示。這些分子的結構圖如下所示(式 3)。

標示 C 的圓圈圖案代表碳原子,H 代表氫原子,O 則代表氧原子。乙醇左邊的碳原子連接三個氫原子,相當於式 2 中的 CH3 ;右邊的碳原子則連接兩個氫原子,相當於式 2 中的 CH2。另外,右邊的碳原子還連接一個氧原子,氧原子再連接一個氫原子,就形成了 OH。搭配這個結構圖,應該就能理解式 2 中化學式的寫法。化學中很多情況是以分子的結構圖來表達,可讓人更容易理解。

為什麼會宿醉呢?

現在,讓我們再多思考一下這個反應吧(式 4)!首先,乙醇受到酶的作用,失去兩個氫原子而變成乙醛;然後,再次藉由酶的作用,使乙醛獲得一個氧原子,形成醋酸分子。當知道分中增加或減少了哪些原子,你也開始了解化學囉。

另外,人體內產生的醋酸會被進一步分解並排出體外,這也是攝取乙醇後發生的化學反應。但是,如果喝了過量的酒,超過體內的酶所能反應的量,乙醇和乙醛就會殘留在體內。乙醛會引起頭痛和噁心想吐的感覺,這就是宿醉的原因。

再多說一點關於「酶」

這裡,我們來更詳細的介紹酶。酶是一種能促進化學反應的分子,也稱為酵素。在前面所介紹乙醇和酶的反應中,第一階段和第二階段是不同的酶在引發作用。將乙醇轉化成乙醛的酶,稱為「醇脫氫酶」(Alcohol Dehydrogenase , ADH),而將乙醛轉化成醋酸的酶,則稱為「醛脫氫酶」(Aldehyde Dehydrogenase , ALDH)。接受過酒精代謝能力檢測的人,可能有聽過 ADH 與 ALDH。

構成酶的主要原子包括 C、H、O、N 及 S(硫),與目前介紹過的原子種類差異不大,但與那些分子相比,酶是非常巨大的物質。例如 ADH 和 ALDH 的質量,是乙醇和乙醛的 1000 倍以上!你可以想像它有多大了吧!

酶有各種不同的種類,各有其不同的作用,我們體內也有許多不同類型的酶(本書中還會出現其他酶)。另外,即使是同種類的酶,組成酶的部分原子會因人而異,所以作用的強度也不同。ADH 和 ALDH 作用的強度也是因人而異,因此有的人酒量好,有的人酒量差。順帶一提,在第二章裡介紹的呼吸作用與光合作用,也需有體內酶的作用,才可順利進行。

——本文摘自《生活中的東西都可以寫成化學式》,2021 年 11 月,快樂文化

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