【成語科學】雨後春筍：「竹」要兩個月，就可以長得比你高

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

晉朝分為西晉和東晉兩個階段。西晉末期，二十來歲的祖逖和劉琨，在京城洛陽當個小官，兩人是很要好的朋友。當時內憂外患不斷，兩人都有大志，一心報效國家。

祖逖和劉琨經常住在一起，天將亮時，一聽到雞叫聲，就起來舞劍，希望能文能武。這就是成語「聞雞起舞」的由來。因此聞雞起舞，比喻勤奮向上、努力不懈。

西元 311 年，匈奴人攻入洛陽，北方大亂。317 年，琅琊王司馬睿（晉元帝）在建康（今南京）即位，史稱東晉。在這之前，史稱西晉。當北方陷入混亂時，祖逖率領一批人南下，輔佐晉元帝，封為鎮西將軍。劉琨留在北方抗擊異族，做到都督。兩人都發揮了各自的文韜武略。

談到這裡，該造兩個句了：

我們要有光明的前程，就要學習聞雞起舞的精神，勤奮學習。

他天一亮，就起來鍛鍊身體，這種聞雞起舞的精神令人欽佩。

接下去要談談這個成語的科學意涵了。公雞之所以在破曉時啼叫，主要是「生物鐘」的關係。生物的生長和作息，都有一定的規律，這就是生物鐘。譬如牽牛花都是早上開花，蟋蟀傍晚後才會鳴叫，類似的例子不勝枚舉。

公雞呢？脊椎動物的大腦與小腦間，有個內分泌器官，叫做松果腺。晝行性動物，到了晚上松果腺會分泌褪黑激素，讓動物安然入睡。天亮時受到光線的刺激，褪黑激素分泌減少，動物就會醒來。公雞對光線的變化特別敏感，破曉時的微弱光線變化，也會讓牠醒過來，昂首啼叫。人們聽到公雞叫聲，就知道天要亮了。

公雞一般在天剛亮時啼叫，夏天在四、五點鐘，冬天在五、六點鐘。在沒有鐘錶的時代，公雞報曉是人們的重要時間指標。章老師小時候家裡沒有鐘錶，主要靠公雞啼叫，和固定時間前來叫賣的小販吆喝聲，知道大概是什麼時候了。

那麼，公雞醒來為什麼啼叫？雞是一種群居性動物，每個群體由一隻強壯威武的公雞當領袖。啼叫主要是宣示領域，也就是告訴其他雞群，這個地盤是我的，你們不要進來。

因此，破曉時一隻公雞啼叫，附近的公雞就會跟著啼叫，都是宣示領域的意思。既然公雞啼叫是一種領域行為，所以公雞白天也會啼叫。小朋友，你到動物園的兒童動物區遊玩，聽過大白天公雞啼叫嗎？

寫到這裡，還有點空間，順便介紹另一個成語——擊楫中流。祖逖率軍北伐，渡過長江，船到中流時，他慷慨激昂的擊打著船槳，立誓恢復中原。這個成語用來比喻：成就一件事的決心和激情。

一段來自春秋戰國的故事

介紹這個成語，先要簡單談談周朝的歷史。

周武王建立的周朝，傳到周幽王，已是第 12 代。周幽王寵愛褒姒，做了不少糊塗事，弄得國家亡了，自己被殺。繼位的周平王，把國都從鎬京（今西安）遷到雒邑（今洛陽），史稱東周。遷都以前，史稱西周。

東周分為兩個階段，前期稱為｢春秋」，後期稱為｢戰國」。春秋時，周王仍有天下共主的名義，但已不能號令各諸侯國，於是北方邊疆民族開始騷擾中原。齊桓公在大政治家管仲的輔佐下，提出｢尊王攘夷」（尊崇周王，排除夷狄）的口號，藉以號令其他諸侯國，成為春秋時期的第一位霸主。齊桓公之後，還有四位霸主，史稱春秋五霸。

齊桓公提出的尊王攘夷，不只是個口號，還付諸行動。西元前 663 年，北方的孤竹國入侵燕國。燕國向齊國求援，齊桓公親自率軍出征。去的時候是春季，打敗孤竹國時已是冬季，從春暖花開到地上積雪，由於景物變化太大，以致找不到去時的道路。

大家正在不知所措的時候，管仲對齊桓公說：｢主公不要憂慮，據說老馬認識走過的路，讓我們試試吧。」於是挑選了幾匹老馬，讓牠們在前面行走，軍隊跟在後面，果然找到去時的道路。這個故事就是成語老馬識途的出典，記載在《韓非子》這本書上。

 因此，老馬識途的含意，比喻有經驗的人對事情較為熟悉。說到這裡，循例造兩個句吧。

 要不是他老馬識途，我們進入這片森林，肯定迷路。

你老馬識途，這次前往小琉球旅行，就由你帶隊吧。

短期記憶差，長期記憶卻超強

談到這裡，該談談老馬識途的科學意涵了。馬的短期記憶很差，只能維持十幾秒，因此馴馬時，馬犯了錯懲罰牠，可能早已忘記剛才做了什麼。然而，馬的長期記憶卻好得出奇，甚至比人類還要好。馬一旦學會某件事，就會永遠記得。實驗證明，馬可以在十幾年後，仍記得和牠相處過的人呢。

因此馬曾經經常走某一條路，牠是會牢記不忘的。不過由於馬的短期記憶不佳，所以先決條件是：要走過許多次才行。以管仲讓老馬帶路的例子來說，那些老馬肯定曾經在這一帶來來往往。章老師猜想，管仲挑選的幾匹老馬，或許是當地的老馬，而不是從齊國帶去的老馬。

馬的長期記憶力好，還有個故事可以證明。唐代宮廷訓練馬匹跳舞，稱為「舞馬」。西元 755 年，爆發「安史之亂」，叛軍攻陷長安，叛軍首領安祿山看過舞馬表演，擄去數十匹。安史之亂結束後，這批舞馬被唐軍接收，把牠們當成一般戰馬飼養。有一天軍中宴會，鼓樂聲響起，舞馬習慣性地隨著節拍跳舞，指揮官以為是馬怪，命令士兵鞭打，牠們仍然跳個不停，最後竟然被打死了。