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同性戀的科學,與我血淋淋的親身經驗

Dino
・2015/11/15 ・5210字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 539 ・八年級

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泛科知識節文字紀錄

為什麼Mr.柳澤想來跟各位談同性戀的科學?因為這跟我血淋淋的親身經驗有關,首先我有恐恐同症,在場有病友嗎?請舉個手。(病友歡迎加臉友)
未命名 2

這個血淋淋的親身經驗是什麼呢?

本魯小妹與男友穩定交往兩年多,他個性陽光又體貼,和我聊得來,很少吵架,但唯一的問題是每次一聊到同志議題他就爆炸@@⋯⋯他是OO教基本教義派,這件事情不但沒有讓步空間,他還想改變我,覺得我的同志朋友需要「被治療」。我覺得他的用詞相當不禮貌,已為此事跟他爭論多次,他卻認為我的觀念偏差,帶我去找他的心靈導師聊。請問各位大大這麼大的價值觀差異,還能繼續走下去嗎?⋯我覺得自己找到真愛,他也有同感,甚至向我求婚,還帶我見了家人,所以真的很迷惘⋯謝謝了!尤其他的信仰旨在宣揚愛與同理,更是令我困惑。
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雖然走錯棚(八卦版?),但還是遇到好心人士給我建議。005

各位大大應該理解,愛情是盲目的,選擇性忽視關鍵字「樓主快分啦」,只看到「他的問題在哪裡」,而且傻傻分不清「他有問題吧」跟「他心中有什麼問題呢」。所以溝意郎如我就以充滿愛與同理的口氣,認真問他:「請問你心中有什麼疑問呢?」。那時我的男友(姑且稱為陽光男)也不甘示弱地跑到八卦版,請各位大大開示他心中的疑惑。

【問卦】同性性行為自然嗎?

他的第一個問題是:同性性行為自然嗎?什麼是自然、什麼是正常呢?如果我們開始討論自然的定義?發現這樣下去會變成沒完沒了的哲學哲學雞蛋糕,不得不請朱家安老闆出面了,但是幸好,我們兩個都是理工阿宅,所以我就很奸詐地「復述」他的問題:其他物種如果有同性性行為,算是自然嗎?他回:算。

很好,我就是在等這個答案,接著他就掉到我的陷阱裡了。我跟他說:同性之間的性行為並不罕見,只要異性個體之間在生殖時所表現的互動(比方說求偶、交配)發生在同性個體之間的時候,生物學家就會稱為同性性行為。其實同性性行為存在於自然界的許多動物中,包括哺乳類、爬蟲類、鳥類、兩生類、昆蟲等,大家有看週四泛科動畫日《動物界的多元成家篇》嗎?(科學家目前發現到有同性情誼的動物至少幾種?)。而某些動物,同性性行為比例不低於異性性行為,像是瓶鼻海豚,雄性個體的性行為,當中有50%是發生在同性之間。

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陽光男聽到答案還是覺得不滿意,他又問同性性行為是一時的吧?沒錯,有可能。但不止同性性行為,還有同性性偏好(sexual preference)、同性性取向(sexual orientation)

同性性偏好

同性性偏好指的是在有選擇的情況下,個體較傾向選擇與同性個體發生性行為的現象。例如某種昆蟲的性偏好會受到社會結構影響,如果在全部都是雄性個體的環境裡待一段時間,雄性個體在後續的選擇實驗會偏好選擇向同性個體求偶。(有點類似念男校或女校時,有些人可能表現出「假性同性戀」[註1]的傾向。之後還是可能改變。)

同性性取向(人類「長期同性戀伴侶關係」)

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相較於性偏好,同性性取向是比較穩定且持久的內在偏好。這種伴侶關係,科學家在企鵝,還有剛剛提到的海豚身上都觀察到,某些雄性個體會與其他同性個體結成長期穩定的伴侶關係。陽光男驚覺,原來大自然中包括人類在內的動物,都有穩定的同性伴侶關係。

只是他接著聯想到:

【問卦】如果大家都是同性戀的個體,沒辦法傳宗接代,不就絕種了嗎?這麼「不好」的基因為什麼會保存下來?應該被自然淘汰才合理?

我想先問各位大大,就你對演化論的理解,有「好基因」或是「壞基因」嗎? (簡單來說,適者生存是相對於你的生存環境)

我舉個例子:各位大大聽過「肥胖基因」嗎?你們覺得它算好基因還是壞基因?多數現代人會覺得這種「喝水也會胖」的基因怎麼可能是好基因,但其實有肥胖基因的人,你的祖先很可能是「人生勝利組」。「肥胖基因」在科學家口中稱為「節儉型基因」,就是一群採集狩獵民族,在食物不穩定、艱辛困苦的棲地還能活下來的一種「演化優勢基因」。只是不幸他們的後代子孫到了現代,又剛好生在豐衣足食的環境中,可能就成為罹患肥胖症、糖尿病的高危險群了。

再回到同性戀的基因為什麼會被保存下來?目前科學家還沒有發現單一特定的同性戀基因,但遺傳學家在追蹤研究數百對同卵雙胞胎後(為什麼選擇研究同卵雙胞胎?同卵雙胞胎其中一位為異性戀,另一位就一定是異性戀嗎?),發現它跟X染色體第八對染色體的基因群和表徵遺傳(各位大大知道什麼是表徵遺傳?剛提到同卵雙胞胎,代表兩個個體具有同一套基因,但是有同一套基因,性狀表現還是可能不同,因為要看基因有沒有被啟動)有關,此外還與懷孕時母體的內分泌,尤其是睪固酮含量有關。

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【問卦】同性性取向會帶來演化優勢?

同性戀性取向的確會帶來演化優勢科學家提出的第一個解釋是:生物間的合作行為(尤其是「合作生殖」)。不少人應該看過理查道金斯《自私的基因》(看過的舉手?),合作是要犧牲自己的利益來成就別的個體,「自私的基因」要怎麼演化出「合作行為」呢?好像很矛盾,但作者其實在書名裡已經破梗了:演化的基本單位是「基因」,不是個體,因此「基因」可以透過犧牲個體的利益來成就「基因」本身的最大利益。演化學家霍爾登就提出一個論述,「我願意為兩個手足或是八個表親犧牲性命。」

這是什麼意思?白話文就是類似妳跟妳老公或老婆要來個兩人二度蜜月,找「沒結婚,或是不婚主義的阿姨、舅舅幫忙妳帶小孩」。許多鳥類與魚類都有這種「合作生殖」的行為。這種分工與合作會形成「家庭」,而且它能提高這個繁殖群的適應力,因為當自己沒有小孩的阿姨、舅舅在照顧你們的小孩時,你們就有更多機會繁殖,還可以避免在繁殖過程中,有人跑過來問:「爸爸媽媽你們在玩什麼遊戲?我也要玩啊!」。這就是合作生殖的演化優勢。

另外一個常見的假說是「女性血親多產理論」,今年五月底刊在《英國皇家學會》的研究,就發現了具同性性偏好、同性性行為的雄性果蠅,由雜交實驗得到雌性果蠅後代,這群雌性果蠅有較高的繁殖力。這一系列的證據在人類身上也不例外;此一系列研究結果最初在義大利特定家族中得到印證,近年持續在法國、加拿大、大洋洲等社群的相關研究中得到更進一步的支持。換句話說,如果你是女性,你的親人中有男同志,你有很高的機率有多產基因,生育能力更好(台語:搞ㄙㄟ )。將來準婆婆嫌妳的臀部不夠大時,妳可以提出一項比臀部更有力的科學證據:我的男性近親中有同性戀喔。

陽光男此時只好接受了演化優勢理論,但基本教義派如他滿腦子糾結於「人口比例」懸殊,並且渴望教化世人,所以又忍不住發問「同性性取向不能被改變嗎?」(老實說,他用的動詞是治療)被治療背後隱含的意思是「同性戀或許是疾病」。

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【問卦】同性性取向不能被改變嗎?

回顧同性戀去病化的歷史:現在先請各位大大把眼睛閉上,發揮你的腦內小劇場,試著想像你自己就是以下實驗的受試者。1972 年,美國有一位精神病學家 Robert Heath真的用過大腦電擊,試圖矯正同性戀的性取向。Heath在一位男同志的大腦深處埋入電極,然後給他按鈕,讓他自己選擇要不要按下按鈕來電擊自己的大腦。結果發現,這位男同志竟然決定按下按鈕,電擊了自己的「大腦愉悅中樞區」,而且高達1500 次,因為他感受到快樂、溫馨、並且產生性慾。接下來,Heath突發奇想,希望透過電擊帶來的愉悅感,來「改變」他的性取向。所以在電擊同時,還他讓觀看異性戀A片(即心理學的「正向制約」),結果好像還真的有效,這位男同志在觀看A片並電擊「愉悅中樞」後,開始自稱對異性性行為產生興趣。下一步,Heath乾脆幫他「尋找女性性工作者」做現場測試。而根據Heath的論文,他說:「雖然頭上黏著電極、身上纏滿電線,但病人仍然克服萬難、積極參與性事,最後他成功達陣,以極度滿意的高潮收場。」

不過,各位大大應該發現其中必有詐,這項實驗沒有任何對照組。例如,電擊後是否對同性的性慾也變得更高?或是有沒有可能是性工作者像拓野桑技巧高超,就算沒有電擊也會挑逗成功?因此,單就此項實驗結果,仍然無法證實電擊可以改變性取向。並且在研究結束後,這位男同志還是恢復了原本的性取向。除了 Heath之外,在 50~80 年代,世界各地很多同性戀者迫矯正」。再閉上眼睛想像以下實驗,除了類似的正向制約實驗,還有更多不人道的負向制約法(讓同性戀者觀看同志A片,再施以痛苦的電擊),甚至化學去勢。好,打開眼睛,同理心讓你們感受到什麼?好端端的人本來沒病也會變成有病吧?沒錯,結果不但不成功,反而造成更多人身心受創

還好,有一位有遠見的心理學家 Evelyn Hooker,針對矯正男同志的心裡做了進一步的研究,她的出發點是,「會不會同性戀本身根本不是心理疾病?」Hooker找了年紀、智商與教育程度全部都相仿的同性戀和異性戀男性,對這兩組人做了各種心理測驗,發現兩組都並沒有任何顯著差異,因此,她提出兩項重要結論:

1. 同性戀診斷在臨床上完全不存在。
2. 同性性取向是性形式的一種,屬正常的心理。

Evelyn Hooker起頭之後,其他心理學家和醫師也紛紛投入相關研究。終於,在1973年,美國精神醫學會正式將「同性戀去病化」,因此最新版,也就是第五版的DSM(精神診斷統計疾病手冊)將同性戀完全排除在精神疾病之外。[註2]

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既然沒有病,那麼有病的是誰?在一番混戰之後,我確定恐恐同症跟同性戀一樣不是病,有一天,我便在他跟他的心靈導師面前很帥氣地說了這句,「生物學家已經證明,至少450種動物具有同性性行為、性偏好或性取向,但恐同症的動物只有一種,就是我們人類。」而且現在這個數字還在攀升:同性性行為的發生機率常被科學家低估,因為過去研究人員會先入為主地以為性行為只會發生在異性之間;還有另一個原因是某些動物的雌雄個體的外型差別不大,同性性行為不容易被觀察紀錄到。

那你們猜柳阿澤跟陽光男的結局是?我們過著還算幸福快樂的日子,但我們「各自」過著還算幸福快樂的日子⋯⋯但至少,他對周遭同志朋友的態度變得比較開放了。

這是我治好一位恐同症患者的正能量故事。

可是從科學證據來看,除了「前女友」苦口婆心地引導之外,我們有沒有機會克服恐同心態,或幫助恐同症心態的人呢?按現有的 review paper,最有效的方法還是「教育」,所以今天如果你獲得一些新知,還請各位大大把資訊傳播出去,讓世界充滿建立在科學知識之上,真正的愛與同理。

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最後,我要討論一個更進階,在相關法律修正討論過程中也更為敏感的議題:同性戀雙親適合扶養小孩嗎?

學一下胡忠信的開場,先說結論,同性戀雙親扶養的孩子和異性戀雙親扶養的孩子間,長大之後,科學家還找不到明顯差異。但是有科學家提出同性戀家庭可能帶來的好處:就是他們「準備好了」(不是K黨口號)。因為理所當然地,異性戀伴侶常會發生「先上車後補票」的意外,也就是有時在異性戀伴侶心中「孩子來的不是時候」,可是同性戀伴侶絕大多數是經過長期評估,才確定「想不想要領養小孩」或「有沒有能力領養小孩」。當然,這些孩子因為家庭教育的關係,大部分對於性取向的多元性,態度也較為開放。所以美國心理學會和美國小兒科學會都已經正式發表:「領養資格的判定與雙親性取向無關。」

好,我要用一張圖總結,希望在加新臉友之前,facebook帳號不會被檢舉到封鎖。

gayrights

這張照片引用自我非常敬佩的演化學家—顏聖紘老師的臉書,謝謝各位大大。


  • 註1:關於假性同性戀一詞,本文僅為類比解釋動物同性性偏好之用。由於性行為、性偏好或性取向會受到社會文化背景影響,目前同志權利運動盡量避免這樣的敘述。喜好同性或異性與先天、後天皆有關係;根據生物學家的研究,推估先天因素佔30-40%,後天因素佔60-70%。此外,某些個體成年後不再選擇跟同性交往,未必出於性偏好改變,而是為了融入對此議題較不友善的環境。從生物學的角度,表徵遺傳學也屬於「後天因素」。
  • 註2:1973年,美國精神醫學會經決議將同性戀(homosexuality)診斷於第二版第七刷的DSM中移除。最新版(第五版)DSM,同性戀當然完全排除在精神疾病之外。
  • 補充資料:女性的性取向光譜研究

 

編按:本文(非逐字稿)為作者在泛科知識節上分享之「同性戀的科學」,為保留演講原汁原味,文字較為口語化

 

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Dino
10 篇文章 ・ 5 位粉絲
週間為科普人兼專利人,週末悄悄變身為素人畫家。 臺大動物學系學士、動物學研究所碩士畢,主修病毒遺傳。美國常春藤Dartmouth College工商管理學碩士畢。 譯有多本科普人文書籍與影片字幕,熱愛科普閱讀、寫作和從科學發想的藝術創作。獲頒吳大猷科學普及著作翻譯類獎。

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癌症治療方法有哪些?臨床試驗有哪些評估面向?
careonline_96
・2024/04/19 ・2447字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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給 每一位剛踏上抗癌路上的鬥士與戰友

醫學中心的臨床試驗機會多,病友們也存在一些錯誤的迷思,我們需要了解,臨床試驗是依據現今最標準的治療方式進行,參加臨床試驗的對照組,也有機會可以使用到健保沒有給付的藥物。不過,現有的臨床試驗不一定都適合每一位病友,病友們一定要與主治醫師充分討論自己的治療計劃,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制,與癌共存!

台大醫院胸腔科廖唯昱醫師

臨床試驗增加用藥可近性 為病友延長生命

一名年約 82 歲女士,手術後確定是肺癌第三期,後續接受輔助性的化學治療,在追蹤一段時間後復發,由於當時沒有很好的基因檢測與標靶藥物,僅能接受放射線治療、化學治療控制。廖唯昱醫師說,病友面對治療仍相當樂觀,治療一至兩年後,幸運地找到適合的臨床試驗,便開始使用標靶藥物,其中有兩到三年的時間,只需單純使用標靶藥物即可控制病情,病友也因此延長生命到近 90 歲。

臨床試驗是醫療機構依據醫學的理論,於人體施行新的醫療技術、新的藥品或新的醫材。廖唯昱醫師說,最主要的目的是希望找到一個新的、更有效的治療方式,讓病友可以延長生命,甚至達到治癒。對於晚期肺癌病友而言,最佳的治療方式可能是標靶治療、免疫治療,或是化學治療,若是健保有給付,我們會選擇用健保的方式進行第一線治療;若是對病友最有利的治療方式健保未給付,我們即會想辦法協助病友尋找適合的臨床試驗。

罕見基因治療武器有限 先確定驅動基因再找合適的臨床試驗

面對臨床試驗,可以從兩個方面評估,廖唯昱醫師說,若是新發現的基因突變與新研發的藥物,病友可以先觀察第一期臨床試驗中,新藥物可以達到的治療效果,以及可能出現的副作用,等到狀況較成熟後再加入;假如已通過第一期、第二期臨床試驗,並且清楚知道新藥物的成效,即可考慮加入第三期,無論抽到實驗組或對照組,其實對整個治療都有一定的幫助。

此外,對於一些罕見基因型的肺癌,由於治療武器較有限,病友常期望可以加入臨床試驗,廖唯昱醫師說,在加入臨床試驗前,需要先確定肺癌的驅動基因突變,再去尋找適合的臨床試驗。然而,臨床試驗通常會設定一些條件,如藥物可能有已知的副作用,在臨床試驗開始前,便會需要作詳細檢查,確認病友的所有狀況符合條件後,才有機會加入。

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近年來,肺癌治療有大幅進展,標靶治療、免疫治療、化學治療都持續進步。廖唯昱醫師說,即使是晚期肺癌,只要隨時掌握疾病的狀況,找到合適的治療方式,便能穩定控制病情,而且在接受治療的同時,病友可以回復正常的生活,甚至恢復工作,也能保有良好的生活品質。

他的故事 談生活品質

踩穩自己的節奏 癌後體會慢下來哲學

村上春樹的小說《舞舞舞》,不論世界如何紛亂,你要踩穩自己的舞步和節奏。我在 70 歲確診第四期肺癌,剛開始是肋骨痛,那時剛巧有人推壞我的門,花了些時間把門拆下來再裝回去,第二天睡醒,肋骨開始痛,一直誤以為是修門太費力導致疼痛,就近在診所拿止痛藥,吃了七個月,也耽誤了黃金治療期。

我從事鐘錶業,累積非常多客戶,都是靠著口碑、耳傳而來,客戶群裡有很多醫師。那時有四、五位醫師朋友提醒檢查身體,台大醫院廖唯昱醫師是我 20 年的好友,要我去他的門診掛號,我一直推拖,隔了一年多才就醫。或許是身體在抗議,過去熬夜修錶、抽菸是生活的常態,也不太吃東西,一天大概吃一餐,工作與生活都失序。

加入臨床試驗,接受免疫治療兩年與服用標靶藥物四年,目前病況獲得穩定控制。我很幸運,藥物耐受力不錯,除了體重掉 10 公斤,沒有出現副作用,就是容易累,以前可以連續工作 12 小時等結案再離開桌子;現在工作兩個半小時就需要休息,等體力恢復後才能繼續,以前閒不下來,生病後把休息排到行程表中,做個慢下來的人。

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我過去是海陸步兵,曾經四個月背 30 公斤裝備行軍,磨了三年,十年沒有感冒過,因為有練過,體力一直很好,從來不覺得癌症這件事會找上我。客戶常來找我聊天,分享生活及心裡的感受,一個朋友後來也罹肺癌,他把我當模範,看到我不會埋怨也不會負面思考,讓他覺得安心也可以樂觀面對。

工作之餘,我會帶著狗兒子到公園玩,一拿出牽繩,狗狗就興奮得狂跳,台灣土狗體力好、運動量大,常常拉著我跑,增強健康也減少肌肉衰退。選擇適合自己的運動很重要,起床和睡前我會練啞鈴,各 20 分鐘,讓我維持好手力,現在還有 700 隻錶等著我,很多客戶勸我不要再收錶了,其實,「專注心之所向」可以釋放壓力及擁有成就感,反而能好好過生活。

生命自會找到出路!提醒學弟妹,接受已發生的事實,調整生活節奏,緩下腳步了解身體的需要,也不妨把罹癌當成一件事去鍛煉它、面對它,把生活重心放在自己喜歡的事物上,就不會被情緒左右。

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派大星有頭無身,不該穿褲子?!
胡中行_96
・2023/11/13 ・1778字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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經典兒童動畫系列《海綿寶寶》(SpongeBob SquarePants)裡,主要角色海綿寶寶、派大星、蟹老闆、章魚哥等,還有其他海洋生物,各個人模人樣。就算沒穿上衣,也至少套了件褲子。[1]這裡其實有個值得深思的前提:任何動物倘若想學人類穿褲子,得先搞清楚下半身在哪裡。[2]而根據 2023 年 11 月登載於《自然》(Nature)期刊的海星論文,[3]我們能大膽宣告:派大星不應該穿褲子。不是會被海水沖走的那種乾脆別穿,而是根本就不曉得該怎麼辦的只好不要穿。

派大星表示:「呃…。」圖/SpongeBob SquarePants on GIPHY

棘皮動物 vs. 兩側對稱動物

海綿寶寶有次請派大星,把新鞋穿在腳上給牠看。「你會想看我穿在…手上嗎?」派大星問。睿智又隨和的海綿寶寶覺得都可以,畢竟手套也能戴在腳上。[4]此處劇情的安排,很巧妙地迴避了一個相當關鍵的問題,那就是如何區分海星的身體部位。

如果今天討論的是狗、蝙蝠、蜘蛛、鯊魚,甚至蛞蝓,這些動物的身體,皆有明確的頭尾以及對稱的兩邊。因此,就算找不到手、腳,也能硬把褲子套在下半身。[2]海星、海膽等棘皮動物(echinoderms),跟昆蟲、軟體動物、脊椎動物一樣,都是從左右對稱的祖先演化而來。[3, 5]現代海星幼年時期的外型,也還是兩側對稱動物(bilateria)的模樣;不過長著、長著就長歪了,變成由數瓣完全相同的單位,所組成的放射狀造型。[2, 3, 5]嘴長在底部中央,肛門則於背面朝上,[2]與擬人化還迸出眼睛、眉毛的派大星,大相逕庭。

海星(左)與海膽(右)成年(上)和幼體(下)的形貌。圖/Grausgruber A, Revilla-i-Domingo R. (02 AUG 2023) ‘Evolution: Tracing the history of cell types’. eLife, 90447.(Figure 1A;CC BY 4.0

海星頭尾的假說

生物學家早已知道,海星內部有內骨骼、肌肉,以及消化、水管和中樞神經系統等。然而,過往對其頭尾的方向順序,卻有多種不同的假設,例如:某隻觸角為首,對面那邊就是尾;每隻觸角各司其職,依序繞一圈,分別擔任從頭到尾的身體部位;由正中央的頭朝末梢,箭靶般向外劃分;或是蛋糕般由下而上層疊,整隻倒栽蔥等。[3]

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《自然》期刊這篇論文的美、英研究團隊,抓成年的 Patiria miniata 海星,來跟兩側對稱動物,比較基因分佈,以驗證上述的假說何者正確。比方說,一個活化的基因,若通常位在其他動物的頭部;我們就可以將它出現於海星身上的區塊,也視為頭部。[3]

海星有頭無身

研究團隊在Patiria miniata海星身上,比對到一些活化的前腦(forebrain)、中腦(midbrain),以及中腦與後腦(hindbrain)交界的基因,確定海星有頭部。然後,就沒有然後了。[2, 3]尋遍不著軀幹在哪的研究團隊表示,所謂的「觸角」或「腕」,其實是頭的延伸。[5]總之,以前的那一堆假說全錯,而且海膽等其他棘皮動物,很可能也是這種只有頭的情形。[2]換句話說,符合最新科學描述的派大星,應該是顆嘴巴貼著海床,沒穿褲子的頭,靠著周圍密佈的管足移動、覓食。[5]

「哦~」派大星恍然大悟。圖/SpongeBob SquarePants on GIPHY

多數動物發展出兩側對稱的身體後,不會再走回頭路。[2]海星倒著幹就算了,還在途中搞丟了軀幹,而且不曉得是什麼時候遺失的。研究團隊等於才剛解開一個謎團,馬上又發現了新的問題。接下來可得埋首化石堆,弄清楚海星在演化的過程中,發生了什麼事。[5]

  

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參考資料

  1. List of SpongeBob SquarePants characters’. Wikipedia. (Accessed on 05 NOV 2023)
  2. Nature Video. (02 NOV 2023) ‘How would a starfish wear trousers? Science has an answer’. YouTube.
  3. Formery L, Peluso P, Kohnle I, et al. (2023) ‘Molecular evidence of anteroposterior patterning in adult echinoderms’. Nature.
  4. SpongeBob SquarePants: Your Shoe’s Untied/Squid’s Day Off’. IMDb. (Accessed on 03 NOV 2023)
  5. Davis N. (02 NOV 2023) ‘Starfish ‘arms’ are actually extensions of their head, scientists say’. The Guardian, Australia.
胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。

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研究自閉症成因的新思路:環狀 RNA——專訪中研院基因體研究中心莊樹諄研究員
研之有物│中央研究院_96
・2023/09/22 ・5439字 ・閱讀時間約 11 分鐘

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本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文|寒波
  • 責任編輯|簡克志
  • 美術設計|蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞,自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病,同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響,具體成因依然是個謎,科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員,他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法,發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用,在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制,或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據,我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder,簡稱 ASD)」,常見症狀是溝通、表達、社交上有困難,經常出現反復固定的狹窄行為,目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻,不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數,而且不同患者的症狀輕重差異很大,故稱之為「譜系」(spectrum)。

理解遺傳性疾病,可利用遺傳學與基因體學的研究方法,比較患者與非患者之間的遺傳差異,便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知,有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響,例如亨廷頓舞蹈症(Huntington’s disease)、纖維性囊腫(cystic fibrosis)等,致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響,然而,它涉及許多影響力不明顯的基因,而且影響每名患者的基因又不盡相同,讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢?RNA 是核糖核酸,具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能,相比於其他疾病,在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難,自閉症患者的病因位於大腦內部,通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是,若檢視去世者捐贈的大腦樣本,仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

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莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫,包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多,卻已是當今想同時探討同一個人的基因體(DNA 層次)與轉錄體(RNA 層次)間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料,可全面探討各式各樣的 RNA,包含信使 RNA(messenger RNA,簡稱 mRNA)、小分子 RNA(microRNA,簡稱 miRNA),以及莊樹諄鎖定的研究目標:環狀 RNA(circular RNA)

自閉症成因不明,目前尚無治療用藥物。有自閉症的人需要社會與家人的支持及陪伴,透過療育和行為輔導的協助,慢慢活出自我。
圖|iStock

不能轉譯,但似乎會互相影響?非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士,博士後研究的階段投入生物資訊學,之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究,探討多樣性切割、RNA 編輯(RNA editing)等議題,環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測,環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個,但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見,似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響,不過他指出這番思路不限於自閉症,阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症(schizophrenia)等疾病也能用同樣的方法探索。

不過,什麼是環狀 RNA 呢?按照序列長度、作用,可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理,有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA,如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸,產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯,仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用,統稱為長鍊非編碼 RNA(long noncoding RNA,lncRNA),莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響,導致複雜的基因調控。

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長鍊非編碼 RNA(lncRNA)是 Pre-mRNA 選擇性剪接的產物,根據不同的生成方式,產生各種類型的環狀 RNA。
圖|研之有物(資料來源|International Journal of Oncology

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形,至於「環狀」RNA 一如其名,是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構,相比線形 RNA 更加穩定,不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈,假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補,兩者便有機會結合在一起,讀者可以想像為類似「海綿」(sponge)的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA,使其無法轉錄為蛋白質,抑制基因表現。可想而知,一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附,便無法再干擾 mRNA 作用,失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA,來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中,最常被研究的一種。

左圖是 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的一般流程。右圖是環狀 RNA 像海綿一樣吸附 miRNA,讓 miRNA 原本抑制 mRNA 轉譯的「剎車」功能失去作用。因此環狀 RNA 透過直接影響 miRNA,就能間接參與調控其他的下游基因。
圖|研之有物(資料來源|Frontiers in Cardiovascular Medicine

自閉症的成因要往腦部深究,環狀 RNA 又在腦部表現最多,使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達,環狀 RNA 由於結構的關係,一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點,此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料,配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析,才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文,第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關,研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個,需要統計分析的幫忙。

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首先,將樣本分為有自閉症/無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異,納入夠多樣本一起比較,才有機會看出端倪。

接著,尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如:高比例自閉症的人,某個環狀 RNA 含量較高時,某個風險基因的 mRNA 表達量也較高,那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關;反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合,所以莊樹諄團隊比對序列,找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時,環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合,這些消失的組合,就是真正共同參與基因調控的「三人組」(環狀 RNA、miRNA、mRNA)。

一番分析後,篩選出的環狀 RNA 共有 60 個,其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因,與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多,數字相當可觀,顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因,和過去科學家已知的部分風險基因相符合,未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中,有哪幾組是真的作用在生物上。

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在資訊與統計分析之外,莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗,驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料,人為誘導遺傳突變,精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA,確實會結合 miRNA,又影響 mRNA 的表現。

環狀 RNA 會取消原本 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的「煞車功能」,進而影響自閉症風險基因的表現。
圖|研之有物(資料來源|中研院基因體研究中心

基因調控是什麼?

莊樹諄強調,使用資料庫的公開資料,好處是經過多方檢視,避免資料品質不一致的問題,缺點是大家都能取得數據,必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路,成為第二篇論文的內容:探討環狀 RNA 的遠端調控(trans-regulation)對自閉症的影響

基因的表達會受到基因調控元件(regulatory element,一段非編碼 DNA 序列)的影響,若調控元件就在基因附近,稱為近端調控(cis-regulation);如果調控元件不在附近,甚至位於另一條染色體上,則為遠端調控。

研究基因調控,通常近端比遠端調控容易,因為近端調控元件(cis-regulatory element)的位置就在基因旁邊,不難尋找;但遠端調控卻沒那麼直觀,作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現,受到多處近端調控,加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控,最好能都能得知近端與遠端的影響,否則難以掌握調控的全貌。

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莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 參與?具體說來就是某個調控位置,先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因,再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現,發揮遠端調控的效果。

如圖顯示,環狀 RNA 表達數量性狀基因座(circQTL)近端調控了環狀 RNA,遠端調控其他基因。莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 的參與?
圖|研之有物(資料來源|Molecular Psychiatry

為了避免用語誤解,有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變,如今一般人熟悉的定義,基因是由 DNA 編碼序列構成,能轉錄出 mRNA,再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列,那麼即使沒有對應的蛋白質產物,只要其衍生的 RNA 產物有所作用,也能視為「基因」,如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因,便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法,莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊,亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性,可能相關的數量可謂天文數字,而且缺乏生物性的理由支持,找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性,尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,大幅縮小了搜索範圍。

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莊樹諄透過「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,找到環狀 RNA 參與遠端調控的證據。
圖|研之有物(資料來源|莊樹諄

一番分析後,研究團隊從自閉症患者的基因體上,定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs,這些表達數量性狀基因座相當特殊,可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs,與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法,其中 8,103 組通過多重統計測試,顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法,找到相當多基因和調控路徑,雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節,卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出,這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病(如思覺失調症),找出基因調控的多個可能路徑,提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到:為何會從資訊科學跨入到生物領域?莊樹諄回憶,1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞,他基於對生命科學的興趣,以及因為內在性格想往學術轉型的想法,引領他到了中研院。

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莊樹諄接著說,2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心,之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界,就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時,缺少人力,李院士讓當時的博後陳豐奇博士(現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長)與他共同工作。莊樹諄強調,他所有分子演化的觀念與基礎,都是陳博士幫他建立的,如果說陳博士是他的師父,那李院士就是師父的師父了。

如今,莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年,從資訊學背景投入生物學研究,大量使用統計工具,他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具,推動自己的新研究。在訪談中,他也感謝諸多研究同儕的協助,特別是幾年前建立分生實驗室時,蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁,來自不同領域,傾聽他人意見自然也特別重要,這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前,人是很渺小的,需要互相尊重和理解,方能一起解開科學之謎。

最後,莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究,仍有極巨大的進步空間,感謝研之有物的主動邀訪,期望將來能與更多先進交流學習,也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

莊樹諄期望在環狀 RNA 與基因調控網路的研究基礎之上,可以對自閉症這個複雜疾病的調控機制,提供更多科學線索,幫助臨床上的診斷和治療。
圖|研之有物
研之有物│中央研究院_96
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研之有物,取諧音自「言之有物」,出處為《周易·家人》:「君子以言有物而行有恆」。探索具體研究案例、直擊研究員生活,成為串聯您與中研院的橋梁,通往博大精深的知識世界。 網頁:研之有物 臉書:研之有物@Facebook