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對不起!你吃的藥其實只有安慰效果!──《科倫醫生吐真言:醫學爭議教我們的二三事》

左岸文化_96
・2016/04/22 ・5394字 ・閱讀時間約 11 分鐘 ・SR值 525 ・七年級

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安慰劑效應是虛構的嗎?

至少從一九五○年代起,現代醫學就認為安慰劑效應在科學上已經成立。研究顯示如果施予安慰劑的話,大約有百分之二十到百分之七十不等的病人似乎可以由此受益。其中或許最讓人驚訝的是安慰劑外科手術:適當地麻醉病人、切開皮膚,但實際上卻沒有接受有意義的手術;根據報導這樣的手術高度有效。有時候假的手術甚至似乎比真的手術還更有效。例如,它似乎對某些種類的胸痛和背痛有效。一九九○年代中期的研究顯示,這對膝關節炎有效;只把病人的膝蓋切開,其治療效果和那些對膝關節進行刮搔沖洗的效果一樣好;而一般認為後者是膝關節炎高度有效的標準療法。

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我們平常吃的藥真的有用嗎?安慰的效用遠大於療效?圖/wikipedia

不幸的是,這些看來很簡潔明瞭的發現還是引起爭論。現在我們必須穿越另一個更為扭曲的哈哈鏡廳堂:身體不適的人即便沒有接受任何治療也有可能痊癒,而接受安慰劑治療的病人和接受大量醫學介入的病人,同樣可能都是以大略相同的速率自行痊癒。換句話說,接受安慰劑治療的病人,可能不是由於安慰劑效應而有所改善,而是自行痊癒的;而醫學治療也同樣無效,接受外科治療的病人其實也是自行痊癒的。在這樣的情況下,並不是安慰劑效應和真正的外科手術一樣好,而是安慰劑效應並不比真正的外科手術好兩者同樣都是無效的

要了解是否真的有安慰劑效應,必須做另外一種實驗:把接受安慰劑的一組,和完全沒有接受安慰劑的另一組拿來做比較。在這種情況下,如果有安慰劑效應的話,接受安慰劑的病人的治療狀況,必須要比沒有接受治療的病人好。

兩位丹麥醫師(Hrobjartsson and Gotzsche)蒐集對接受安慰劑治療與沒有接受治療之病人進行比較的研究論文,並在二○○一年進行分析。在這一百一十四個試驗當中,只有少數實驗是直接設計來測試安慰劑;其餘大多數狀況是醫生檢查了三組病人:接受醫學治療的病人、接受安慰劑治療的病人,以及完全沒有接受治療的病人。他們發現就治療狀況的改善而言,接受安慰劑的病人和沒有接受治療的病人,兩組並沒有顯著的差別。

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這聽起來像是個決定性的研究,丹麥醫師的報告乍看之下很有說服力。他們分析的研究數量以及病人數目都很大。此一研究似乎推翻了一個重大的成見。但如果仔細檢視論文最後謹慎的但書的話,就會發現其結論並不是那麼地牢不可破。

首先,資料顯示安慰劑對於疼痛的經驗有小的效應,此外安慰劑有可能對一小部分病人或某些疾病有相當大的效應,雖然並非對所有病人或所有疾病都有效應。丹麥研究所使用的統計分析方法,很容易掩蓋掉這些輕微的效應和少數的疾病與病人。更讓人憂心的是下面所要討論的複雜邏輯,要說明此一邏輯,在句子結尾必須使用越來越多的驚嘆號。

不管是安慰劑或其他的療法,是無法以盲目的方式和沒有治療的狀況做比較!病人和治療者都會知道誰沒有接受治療;事實上,沒有接受治療這件事情是無法隱瞞的,否則這就不是「沒有接受治療」,而是接受安慰劑。

現在事情變得更複雜。如果醫師和病人知道誰沒有接受治療,我們會預期這將帶來期待效應以及報告效應;如果安慰劑有作用,我們會預期安慰劑組病人和未受治療組病人的差異會更加顯著!換句話說,沒有接受治療的病人應該會對自己的前景感到悲觀,而執行治療的人應該會預期該組病人不會有什麼改善;因此我們會認為,不論施行治療者或接受治療者,都會有很強的報告效應,而且期待效應還會強化這兩者。總而言之,即便沒有安慰劑效應,在這些非盲目的實驗中,由於沒有治療那一組的負面報告偏差期待效應,實驗結果應該會看到有安慰劑效應。在這個愛麗絲夢遊的仙境中,這應該是種永遠不會失敗的實驗!不管有沒有安慰劑效應,結果應該總是看起來會有安慰劑效應的!!

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若被實驗者已經知道他不會被治療,反而容易引起一種悲觀的心理,覺得自己無法好起來。圖/wikipedia

現在這些實驗的結果卻是沒有顯著的安慰劑效應,那麼意味著沒有任何的期待效應與報告效應出現在這些實驗中,這顯示這些實驗一定有什麼問題!!!就像孟德爾關於遺傳性徵的著名實驗一樣,實驗結果太漂亮了,使它看來好像一定是造假!

丹麥研究者在回應這些質疑時論稱,由於大多數的實驗有三組病人,而非兩組,因此病人和分析師所在意的都不是安慰劑組和未受治療組的差異,而這點或許減低了報告效應與期待效應。然而這樣的論點看起來仍是很薄弱的。

無論如何,缺乏期待效應和報告效應即便不是決定性因素,也有其他相當不同的理由讓我們不信任這個研究的結論。正如前面所說,沒有接受治療的那一組病人,無可避免地會知道他們並沒有接受治療。如果他們的疾病很嚴重的話,那麼他們可能會覺得既然在這個研究當中沒有接受任何治療,便會自行決定以和此一研究無關的方式尋求其他的治療(參見第四章有關維他命試驗的類似主張)。這點並不適用於安慰劑組,因為這一組的病人以為他們正在接受治療。有無自行治療所帶來的差異,可能導致不同組別的成功率沒有太大的差別。

考量上述兩種反對丹麥研究人員結論的論點,讓我們不知道該採取什麼樣的立場,這種情況經常出現在困難的統計科學中,我們只知道不能像過去那樣把安慰劑效應視為理所當然,但我們仍舊很難確定它並不存在。要解決這個問題,必須在安慰劑組和沒有接受治療組之間進行一場雙盲實驗,然而這在定義上就是不可能的(在這個句子最後不得不加上一個驚嘆號)!

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儘管有這些學術爭論,製藥公司與藥物試驗的執行者乃至製藥公司的批評者,都認為安慰劑效應是真實的。批評者指出,所謂的雙盲通常無法執行,因為如果藥物有昏眩或口乾等副作用的話,病人經常能因此而猜出他們吃的是真藥或是安慰劑。這意味著即便藥物在隨機對照試驗中勝過了安慰劑效應,但也能只是因為由於藥物有副作用,而有了更強的安慰劑效應!

製藥公司和為其執行試驗的單位是如此地重視安慰劑效應的真實性,以致於它們實際上甚至還評估接受試驗的病人對於安慰劑效應的敏感程度,試圖排除掉那些容易受到暗示的病人(隱藏式的心理治療)等等。關於安慰劑效應存在與否的問題,我們可以這樣說:就安慰劑效應如何影響我們對醫學的思考而言,它是真實的

還有一個讓事情變得複雜的因素

設想我們要試驗某種早就知道有效的藥物或療法,像是賀爾蒙替代療法(hormone replacement therapy,HRT )。現在假設我們對其是否安全有了某些懷疑,為了審慎起見,最好再次使用一個新的雙盲對照試驗來測試它的有效性。在進行這樣的試驗時,不管是接受真正藥物的病人或是接受安慰劑的病人,都有很好的理由相信藥物的確證實在生理上是有效的。因此很可能會有很強的安慰劑效應,因為病人對於他們認為是真的藥物,會有很高的期待,因此會有很明顯的效果。

簡言之,病人對於真實藥物之有效性的信心越強,在某種程度上,安慰劑效應的強度也會相對應地更強,而這點也許是來自此種藥物的服用者之長時間經驗。在這樣的情況下,如果試驗顯示安慰劑組與控制組之間沒有差別的話,這也許不是因為真正的藥是無效的,而是因為它的有效性讓服用安慰劑的人產生了很強的期待。在這樣的情況下,任何從負面結果所推導出來的結論,可能都是不正確的。

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安慰劑與本書的三個主題

安慰劑效應確實揭露了現代醫學核心的不確定性。但也帶來一個很吸引人的兩難。如果安慰劑效應有作用的話,為什麼不有系統地使用它呢?

答案之一是很直接明顯的。假設問病人:「你喜歡真正的治療還是安慰劑?」病人必然會說「真正的治療」,因為一旦告訴病人他服用的是安慰劑,那它就不是安慰劑了;結果它也就不再是一種治療了。任何試圖提供選擇的做法都必然失敗(這點在邏輯上和我們上面的論點是互補的:一旦你欺騙病人讓他以為他在接受治療,然而實際上沒有接受治療,那麼這就不是治療了,這是安慰劑!)。然而,醫師也許有時候的確會在瞞著病人的狀況下,秉持善意而開安慰劑。遇見科學上沒有有效舒緩方式的疾病時,一個好醫師應該提供安慰劑,同時別讓病人知道目前並無得到認可的治療方法。不過這種療法的有效性是建立在病人沒有真正的選擇,你不能問病人:「你喜不喜歡這種安慰劑啊?」醫師必須欺騙,而在欺騙的情況下,病人是沒有真正選擇的。這點也適用於任何負責整體人口集體健康的單位;在各種治療方法當中,安慰劑是個有用而重要的部分,但是你沒辦法請人們投票支持「在醫學治療上使用更多的安慰劑」。你能嗎?

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有些時候,面對無法治癒的疾病,安慰劑是一個不得不選的方法。圖/free stock photo

醫學是科學,或是救助?另類醫療與安慰劑效應

另類醫療包含所有那些不受到主流醫學科學體制所承認或支持,或是只有少數人支持的療法;它們有的是傳統療法,有的是新療法。正統醫療和另類醫療的界線很難界定,因為醫學科學的不確定性使得其之間有很大的游移空間。例如相較於數十年前,現在很難對針灸嗤之以鼻(關於另類醫療的討論參見第四章)。幸運的是,現在我們還不需要討論另類醫療在生理上的效力,而為了便於分析安慰劑效應,我們可以假設有某種這類治療在生理上是無效的。其實這不是一個假設──這幾乎必然是真的。這之所以幾乎必然是真的,是因為就連正統療法也有許多是無效的,因此如果所有的另類療法都有效,那真是一件怪事。

那我們把這組在生理上沒有效力的另類醫療稱為「空洞治療」。我們在這裡不會指出它們是哪些療法。重點是即使空洞治療沒有直接生理上的效力,也還是有很多人相信自己因為這些療法而獲益。因此大約有百分之四十二的美國人和百分之二十的英國人使用另類醫療。這些人加起來花了那麼多的錢,除了確定已經竭盡所能地尋找治療之外,可能都沒有得到任何好處;但更可能即便是在最差的情況下,他們也因為安慰劑效應而有所改善,而且其中有些效應該是由真正的生理改變所帶來的。其實如果安慰劑效應有什麼重要性的話,那麼最有可能發揮的地方是另類醫療;另類醫療通常強調「全人」照護與樂觀,而且幾乎從來不會使用見諸正統醫療中那種冰冷而機械的步驟。如果安慰劑效應能夠治好病的話,那麼其最密集而有效的形式,最有可能是出現在另類醫療當中。

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針灸
針灸、拔罐等傳統療法,在西方科學觀禮被歸類為另類醫療。圖/pixabay

然而,另類醫療的效力是來自於安慰劑效應,這種想法受到另類醫療執業者的抗拒。他們就像醫療專業一樣,希望能得到科學與生理學基礎的專業認可。而根據我們上面所描述的理由,他們也必定得這樣堅持;因為一旦宣布一種療法是安慰劑的話,它就不再是安慰劑,也無法構成治療了。讓我們暫時脫離整個辯論,重新溫習這一點,然後想像我們可以達到一個「阿基米德點」,有辦法區分直接的生理效力與安慰劑效應所帶來的生理改變。假設我們從這個點可以看出,不管是西方社會的另類醫療,或是其他社會相對應的醫療,像是巫醫、薩滿、巫毒等等,都沒有直接的生理效力;它們都是空洞療法,但是由於安慰劑效應,它們經常能夠透過間接的生理改變而治療疾病。就「原始」社會而言,當外來者宣稱這樣的儀式沒有直接的生理效力時,對其效力並不會有太大的影響,因為從事治療的靈媒之力量被認定是來自於魔法,而非化學或物質。然而,西方社會大多數人則認為,好的醫療介入必須有化學或物質的基礎。安慰劑效應在我們社會的脆弱程度,和社會接受科學世界觀的程度成正比。

在此,醫學既是科學卻又是救助的緊張關係,以清晰的形式呈現出來。在 西方社會,國家通常傾向支持「醫學就是科學」的面向。例如,今天英國的國民健康服務(National Health Service,NHS)越來越強調所謂的實證醫學(evidence- based medicine)。國民健康服務只會提供經過隨機對照試驗或類似試驗證實有效的藥物或療法。然而,隨機對照試驗這個想法本身,即肯定了以科學為基礎的生活方式,因而實證醫學論述的存在本身,就會減少以安慰劑為基礎之療法的有效性。

本書的作者認為,基於許多超越醫學之外的理由,就社會的層次而言,應該支持科學的世界觀,即便我們得接受至少有某些人的健康在如此情況下會間接受到傷害。這是個人利益集體利益之間緊張關係展現出來的方式。當個人罹患正統醫療無能為力的疾病而拼命尋找救助時,另類醫療雖然沒辦法直接治療,但可以經由安慰劑效應而從空洞療法得到好處。然而,政府或相關單位必須負起培養集體科學世界觀的責任(而我們認為這是這類單位所應該要做的),因此從政府單位這類來源得到幫助的機會就會減少。政府有可能在改善醫學「科學」面的同時傷害了「治療」面,然而政府別無選擇只能這樣做。


 

本書從「安慰劑效應」到「接種疫苗的決定」,共舉出八個例子,說明醫學複雜的面向,並用合理的態度面對醫學得不確定性,改善與醫療專業的互動,《科倫醫生吐真言:醫學爭議教我們的二三事》,左岸文化出版。

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左岸文化_96
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左岸的出版旨趣側重歷史(文明史、政治史、戰爭史、人物史、物質史、醫療史、科學史)、政治時事(中國因素及其周邊,以及左岸專長的獨裁者)、社會學與人類學田野(大賣場、國會、工廠、清潔隊、農漁村、部落、精神病院,哪裡都可以去)、科學普通讀物(數學和演化生物學在這裡,心理諮商和精神分析也在這裡)。

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從PD-L1到CD47:癌症免疫療法進入3.5代時代
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/25 ・4544字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作,泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯,那誰來負責逮捕?

許多人第一時間想到的,可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實,我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強,為什麼癌症還是屢屢得逞?關鍵就在於:癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」,騙過免疫系統的菁英部隊;更厲害的,甚至能直接掛上「免查通行證」,讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見,大搖大擺地溜過。

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過去,免疫檢查點抑制劑的問世,為癌症治療帶來突破性的進展,成功撕下癌細胞的偽裝,也讓不少患者重燃希望。不過,目前在某些癌症中,反應率仍只有兩到三成,顯示這條路還有優化的空間。

今天,我們要來聊的,就是科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?

科學家如何另闢蹊徑,找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略,會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎?/ 圖片來源:shutterstock

免疫療法登場:從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前,我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」,就像威力強大的「七傷拳」,殺傷力高,但不分敵我,往往是殺敵一千、自損八百,副作用極大。接著出現的「標靶藥物」,則像能精準出招的「一陽指」,能直接點中癌細胞的「穴位」,大幅減少對健康細胞的傷害,副作用也小多了。但麻煩的是,癌細胞很會突變,用藥一段時間就容易產生抗藥性,這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀,人類才終於領悟到:最強的武功,是驅動體內的「原力」,也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折,也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

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你可能不知道,就算在健康狀態下,平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙,全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制,看到癌細胞就立刻清除。但,癌細胞之所以難纏,就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中,有一批受過嚴格訓練的菁英,叫做「T細胞」,他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,這個偽裝的學名,「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」,縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時,T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」,叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」,簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時,就等於是在說:「嘿,自己人啦!別查我」,也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子,這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨,等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號,因此 T 細胞就真的會被唬住,轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 (immune checkpoints)」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」,作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效,T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋,重新發動攻擊!

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狡猾的癌細胞為了躲過追殺,會在自己身上掛出一張「偽良民證」,也就是「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, 縮寫PD-L1) 」/ 圖片來源:shutterstock

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草,理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用;標靶藥物雖然有效,不過在用藥一段期間後,終究會出現抗藥性;而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤,所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者,也能獲得比起化療更長的存活期,以及較好的生活品質。

不過,儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局,這些年下來,卻仍有些問題。

CD47來救?揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破,但還是有不少挑戰。

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首先,是藥費昂貴。 雖然在台灣,健保於 2019 年後已有條件給付,但對多數人仍是沉重負擔。 第二,也是最關鍵的,單獨使用時,它的治療反應率並不高。在許多情況下,大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說,仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果,而且治療反應又比較慢,必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說,這種「沒把握、又得等」的療程,心理壓力自然不小。

為什麼會這樣?很簡單,因為這個方法的前提是,癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢?

想像一下,整套免疫系統抓壞人的流程,其實是這樣運作的:當癌細胞自然死亡,或被初步攻擊後,會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時,體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動,把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說,它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

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接著,巨噬細胞會把這個特徵,發布成「通緝令」,交給其他免疫細胞,並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」,就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

當癌細胞死亡後,會留下「抗原」。體內的「巨噬細胞」會採集並分析這些特徵,並發布「通緝令」給其它免疫細胞,T細胞一旦學會辨識特徵,就能精準出擊,獵殺所有癌細胞。/ 圖片來源:shutterstock

而PD-1/PD-L1 的偽裝術,是發生在最後一步:T 細胞正準備動手時,癌細胞突然高喊:「我是好人啊!」,來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢?如果第一關,巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題,根本沒發通緝令呢?

這正是更高竿的癌細胞採用的策略:它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子,就像一張寫著「自己人,別吃我!」的免死金牌,它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號,大腦就會自動判斷:「喔,這是正常細胞,跳過。」

結果會怎樣?巨噬細胞從頭到尾毫無動作,癌細胞就大搖大擺地走過警察面前,連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布,T 細胞自然也就毫無頭緒要出動!

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中,癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有!

為了解決這個問題,科學家把目標轉向了這面「免死金牌」,開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路,可說是一波三折。

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不只精準殺敵,更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥,就像打造一把神兵利器,太強、太弱都不行!

第一代 CD47 藥物,就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」,你可以想像是超強力膠帶,直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時,這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc,這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子,吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了!CD47 不只存在於癌細胞,全身上下的正常細胞,尤其是紅血球,也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果,第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略,完全不分敵我,導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊,造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小,導致一些備受矚目的藥物,例如美國製藥公司吉立亞醫藥(Gilead)的明星藥物 magrolimab,在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病(AML)的單株抗體藥物。

太猛不行,那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體,而是改用「融合蛋白」,也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置,但結合力比較弱,特別是跟紅血球的 CD47 結合力,只有 1% 左右,安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元,收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白,可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上,TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622,則是在6月29號,研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

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但第二代也有個弱點:為了安全,它對癌細胞 CD47 的結合力,也跟著變弱了,導致藥效不如預期。

於是,第三代藥物的目標誕生了:能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力,但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」?

為了找出這種神兵利器,科學家們搬出了超炫的篩選工具:噬菌體(Phage),一種專門感染細菌的病毒。別緊張,不是要把病毒打進體內!而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造,再加上AI的協助,就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後,就開始配對流程:

  1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖,能打開的通通淘汰!
  2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖,從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」!

接著,就是把這把「神鑰」的結構複製下來,大量生產。可能會從噬菌體上切下來,或是定序入選噬菌體的基因,找出最佳序列。再將這段序列,放入其他表達載體中,例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」,就大功告成了!

目前這領域的領頭羊之一,是美國的 ALX Oncology,他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1,對巨噬細胞的吸引力較弱,需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的,是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台,從上億個可能性中,篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時,他們選擇的標籤蛋白 IgG4,是巨噬細胞比較「感興趣」的類型,理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中,就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點,有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外,還有漢康生技的FBDB平台技術,這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如,把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果,多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑,到破解「免死金牌」的 CD47 藥物,再到利用 AI 和噬菌體平台,設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說,最棒的好消息,莫過於這些免疫療法,從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力,都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」,帶來了更多的希望。

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批評反而促成發展?科學化中醫和宋朝佛儒交融類似?——《非驢非馬》
左岸文化_96
・2024/04/26 ・3068字 ・閱讀時間約 6 分鐘

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「雜種醫」的挑戰

余巖在一九三二年出版《醫學革命論文選》第二版之時,新版序的開場白就敘述了朋友對他的氣憤埋怨。他們說:

近年外面半新半舊非驢非馬的醫說,橫行得了不得。這點狡獪都是你教訓他們的。你若不去向他們攻擊,他們永遠不會變遷。舊的索性舊,新的索性新,倒是界限分明,容易解決。⋯⋯你拚命攻擊舊醫,結果是教訓他們尋出一條生路。

余巖先生像。
圖/wikipedia

在一九二九年的衝突之後,許多批判中醫的人都注意到一個令他們毛骨悚然的現象:一夕之間,出現了一種「非驢非馬」的雜種醫。在很短的時間裡,雜種醫就在醫界大行其道,而之前這種混種現象只盛行於商業界的藥品市場而已。雖然抱持第一與第三立場的人對於中醫科學化的意見相反,但他們都把陸淵雷與譚次仲的方案抨擊為「非驢非馬」。

為何被譯為「雜種醫」?

在此,我想清楚說明為什麼把「非驢非馬醫」翻譯為「雜種醫」(mongrel medicine),而不是聽起來比較正面的「混種醫」(hybrid medicine)。第一,兩者間有一個重要的不同之處,就在於「雜種醫」是當年的歷史行動者所使用的概念。當年批判中醫的人士把「非驢非馬醫」等同於「雜種醫」,因爲他們想強調這種醫療是一個背叛了父母的雜種,是對兩個純種醫學傳統的雙重背叛。

這樣強烈的負面意涵便引出我的第二個論點:作為歷史行動者的概念而言,當年沒有任何中醫師會自我標榜為「非驢非馬」,「非驢非馬」是中醫批評者強加在他們身上的一種貶抑性的標籤。相較於「雜種」與「非驢非馬」所帶有的強烈的負面意涵,「混種性」(hybridity)這個後殖民概念的功能剛好相反,它強調「後殖民文化的混種性是一個優點,而不是弱點。」我想傳達的訊息卻正是混種的負面意涵:對於那些企圖匯通中西醫的人而言,他們必須承受對手加諸己身的羞辱與限制,被對手定義為「雜種」。為了傳達「非驢非馬」一詞的貶抑與羞辱,我決定將其意譯為「雜種醫」。

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對於那些企圖匯通中西醫的人而言,他們必須承受對手加諸己身的羞辱與限制,被對手定義為「雜種」。為了傳達「非驢非馬」一詞的貶抑與羞辱,我決定將其意譯為「雜種醫」。
圖/unsplash

備受罵名,仍要追求中醫科學化的原因為何?

面對來自雙方的攻擊,陸淵雷決定在那份備受爭議的中醫科學化提案當中,將接納雜種醫列為五項前提之一:「故整理國醫藥學術,引用科學原理時,不任受破壞國粹之名。」在此陸淵雷清楚表示不認同將中醫視為「國粹」而保存其本真性(authenticity)。

這是一項重要的證據,顯示至少對陸淵雷而言,國醫運動不當被等同為一種文化民族主義運動。他特別提及儒學與佛教在宋朝(九六○ — 一二七八)成功融合的例子,而主張中醫科學化是性質接近的事業,是以一種大膽而富有創意的方式來融合中國與外國文化。就這個意義上而言,像陸淵雷這樣的人士不僅發動了中醫科學化方案,更心甘情願地承受論敵貼在他們身上的貶抑性標籤,因為他們追求的目標不是保存中醫既有的樣貌,而是要發展出國醫館所揭示的那種新生的混種醫。

陸淵雷提及儒學與佛教在宋朝成功融合的例子,而主張中醫科學化是性質接近的事業,是以一種大膽而富有創意的方式來融合中國與外國文化。
圖/ wikipedia

余巖的友人責怪余巖協助創造了這種雜種醫。他們是對的。雜種醫之所以會興起,就是為了回應余巖和其他中醫批評者所倡議的醫學革命。這並不是說在余巖對中醫提出抨擊之前,不曾有人試圖融合這兩種醫學型態──唐宗海就是一個明顯的先例。重點是,雜種醫之所以突然間變地那麼值得追求、那麼引人痛毀極詆、那麼危機四伏,這一切都源於人們堅持要以科學方法整理中醫──換句話說,就是中醫科學化。有史以來第一次,當中醫師想像中醫與西醫的關係之時,他們無可逃避地必須共同直面科學的概念。

雜種醫與中醫科學化的關係?

雜種醫與中醫科學化之間,有一種相互建構與壓制的辯證關係。這兩者的關係具有相互建構性,因為中醫師會想追求雜種醫這種古怪的東西,完全是因為國民黨國家提倡中醫科學化,並強迫抗爭雙方以其作為停戰條件。正是這個科學化的目標,迫使中醫師在改革中醫時認真看待科學的概念以及相關的現代性論述──例如余巖對於中醫的三分法。就這個意義上而言,他們的改革體現現代性的特徵,因此截然不同於由唐宗海為代表的那種前現代式的匯通中西醫。

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另一方面,這兩者之間的關係也具有壓抑性,因為正是科學的概念使人難以想像中醫與生物醫學之間能夠經由跨種雜交而產生有意義的成果。單純想像把兩種醫學型態混合起來,或許不需要擔心會產生怪物。但若是想像將科學與異己的他者進行跨種雜交,感覺上幾乎是褻瀆神聖。由於大家都覺得這是一個無法想像的作法,無怪乎批評者將這種新式醫學描述為「非驢非馬」。

中醫師會想追求雜種醫這種古怪的東西,完全是因為國民黨國家提倡中醫科學化,並強迫抗爭雙方以其作為停戰條件。正是這個科學化的目標,迫使中醫師在改革中醫時認真看待科學的概念以及相關的現代性論述。
圖/pexels

就像那無法繁殖後代的騾,雜種醫雖然表面上看來充滿活力,卻絕對不可能長久存續,無法成為一個富有生命力的活著的傳統(living tradition)。正因為這種醫學廣受大眾歡迎,反對者覺得必須利用雜種醫這個貶抑性的概念,以提醒眾人逾越界線的危險,使人們產生強烈的負面情緒。總而言之,就是因為論爭雙方都接納中醫科學化方案,是以雜種醫才會變成一個廣受中醫師支持的、值得追求的、卻又沒有希望成功的方案;另一方面,也變成西醫師眼中巨大的威脅。

結論

西醫師為何強烈地偏好「中醫科學化」這句口號,而不是「以科學方法整理中醫」?關鍵就在防止雜種醫。由於這句口號包含了「科學化」這個在地發明的概念,因此也就把我們帶回了本章一開頭提出的那個問題:在一九三○年代初期的中西醫論爭中,中醫科學化方案做為一股關鍵歷史力量,究竟發揮了什麼樣的功能?最直白的答案就是,將科學轉化為一個動詞(科學化),其實是最有效的方式來展示世界上存在著一種同質性的實體叫做科學。

如果科學不能被理解為一種同質性的單一實體,那便難以想像將某個東西「科學化」究竟是什麼意思。更重要的是,當人們習以為常、不假思索地使用「科學化」這個動詞時,大家的行為便預設並且強化了一個想法:科學及其對反(中醫)是兩個可以清楚辨識的實體,就像具體的物品一樣真實。

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——本文摘自《非驢非馬:中醫、西醫與現代中國的相互形塑》,2024 年 02 月,左岸文化出版,未經同意請勿轉載。

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科學鑑定並非絕對正確?垃圾科學可能造成冤案?——《法庭上的偽科學》
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・2024/01/03 ・2686字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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科羅拉多州丹佛市的科羅拉多州會議中心
第六十一屆美國鑑識科學學會科學年會

司法科學可能失誤?垃圾科學害無辜的人被判有罪?

二○○九年二月十九日,美國國家科學院投下了長達三百頁的震撼彈。全世界的頭條新聞都是宣告絕對正確的鑑識神話破滅。這份後來被稱為《 NAS 報告》的《提升美國司法科學:前進之路》(Strengthening Forensic Science in the United States: A Path Forward),讓聚集在丹佛參加美國鑑識科學學會年會的鑑識社群都深受打擊。自從一九六○年代中期的山姆.謝潑德審判以來,無論是法庭或流行文化都一直認為司法科學是萬無一失的。

即使出現了錯誤定罪,也沒有削弱這個被廣泛認同的信念。二○○九年美國鑑識科學學會的「科學會議」議程就反映出對這件事不存在絲毫懷疑。在該年的五百三十六篇發表文章中,只有一篇是討論錯誤定罪,發表人是一名加拿大的辯護律師,而該科學的可靠性則完全沒有成為關注議題。1

圖/unsplash

《 NAS 報告》在一夜之間讓會議議程顯得無關緊要,彷彿是上個世代的產物。垃圾科學害得無辜的人被判有罪,這不能再怪是因為「一粒老鼠屎壞了一鍋粥」。美國國家科學院解釋因 DNA 的平反揭露了「一個令人不安的冤案數量,有些還是死刑案件,並暴露了美國常用的一些鑑定方法的嚴重侷限性」。

即使是在最高法院作成對道伯案的意見之後,糟糕的科學依然在司法制度中占據主導地位。《 NAS 報告》回顧了上個世紀如史詩般的侵權責任之爭,它導致了道伯案這個具有里程碑意義的判決。儘管彼得.胡伯的《伽利略的復仇》一書講述像「中了頭獎」的人身傷害訴訟,讓「現在已眾所周知的『垃圾科學』變得普及,並批評司法制度接受不可靠的專家證詞來支持侵權主張」,但《 NAS 報告》提到的「垃圾科學辯論」幾乎「完全忽略刑事訴訟」。2

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鑑識體制對於《 NAS 報告》反應如何?

鑑識體制中大部分是善意而不習慣接受批評的公務員,對司法科學界來說,美國國家科學院的批評是對個人的一種極大侮辱。大部分從業人員都是跟隨廣受尊敬的導師學習這一行,但現在幾乎所有鑑識行業公認的智慧都遭到駁斥:「訓練應該從學徒式的實務傳承轉向大學等級的教育,並且要根據科學上的有效原則。」該報告總結道:「我們需要的是一個新的、強大而且獨立的單位,要切斷與過去的連結,且它要有權威和資源實施新的作法,解決委員會發現、在本報告討論到的許多問題。」

圖/unsplash

美國鑑識科學學會的議場傳出了鑑識專家們抗議的悲鳴。《鑑識科學期刊》發表過大量經同儕審查的文獻,在過去六十年間,在美國鑑識科學學會的科學會議上也發表了上萬篇經評審的演講和「學術研討會」。全國法院都宣布法醫從業人員是「專家證人」。

現在來了一些統計學家,就想要說我們沒有科學? 我們不知道自己在做什麼? 問問那些教授,他們最後一次從屍體上採下帶血的指紋是什麼時候!

前 FBI 實驗室分析人員馬克斯.胡克回憶道:「每個人都快氣瘋了。」3

醫學領域也發生過類似經歷?為什麼醫學界發生改變,鑑識學界卻難以動搖?

很少人能斷然放棄長期以來的信念,無論反面的事實多麼令人信服。這就是人性,司法科學也絕對不是第一個抗拒新事實的科學領域。一九八○年代中期的醫學就是這樣,歷經了漫長而緩慢的轉變過程,才從「根據大師怎麼說」(依照該領域的領導者傳下來的智慧),轉向實證的治療方法(依據精心設計的研究做出醫學決定)。

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以「萬物的隱藏面」為主題的公共廣播節目《 Freakonomics 》做了一個〈劣藥〉(Bad Medicine)的四集報導,其中便呈現出司法科學社群對《 NAS 報告》的反應,也顯示出它和醫學界對「考科藍協作組織」(Cochrane Collaboration)的反應有著令人驚異的相似之處——考科藍組織所做的事便是對幾世紀以來的醫學文獻進行前所未見的系統性檢視。

圖/unsplash

這份一千五百頁、分成兩冊的報告於八○年代末在該領域造成轟動。如同廣播主持人史蒂芬.都伯納(Stephen Dubner)表示:「考科藍協作組織是第一個將既有醫學問題加以真正系統化、彙編和評估其最佳證據的組織。你會認為這應該得到普世的讚揚,但是就和任何行業中根深柢固的智慧(即使是很不智的智慧)一旦受到挑戰一樣,醫學界並沒有為此感到振奮。」4

考科藍協作組織的共同創辦人伊恩.查爾默斯(Iain Chalmers)爵士描述,當一群局外人告訴醫生應該如何治療病人時得到了什麼反應:「我必須說,醫學界其實對此有很大的敵意。我記得有一次,我同事要出席英國醫學會在當地的一場會議,英國醫學會基本上是叫他去說明實證醫學(evidence-based medicine)是什麼,以及這群統計學家和其他又不是醫生的人,到底跑來這個他們不該亂搞的領域胡鬧什麼。他開車出發前問我:『我應該告訴他們什麼呢?』我說:『如果是病人抱怨實證醫學的目的,我們應該認真對待這些批評。在那之前,就當這主要是既得利益者在尋找出路。』」

實證醫學成為規範作法的主要原因之一,是患者(客戶)提出了要求,最終會迫使醫學界默默地站在數據這一邊,而不是繼續服從該領域的大師。然而垃圾科學在美國刑事司法體系中的主要客戶是檢察官,他們大部分都對現狀感到滿意。

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——本文摘自《法庭上的偽科學》,2023 年 12 月,出版,未經同意請勿轉載。

註解

  1. 二○○九年美國鑑識科學學會的「科學會議」議程,瀏覽日期二○二一年七月五日,aafs.org/common/Uploaded%20files/Resources/Proceedings/2009_Proceedings.pdf。 ↩︎
  2. National Academy of Sciences, Committee on Identifying the Needs of the Forensic Sciences Community, “Strengthening Forensic Science in the United States: a Path Forward,” at 89 (2009) (NAS Report)(省略內文的引用和引述)。 ↩︎
  3. 對胡克的訪談。 ↩︎
  4. “Bad Medicine, Part I: the Story of 98.6,” Freakonomics Radio (Bad Medicine) , 瀏覽日期二○二一年七月五日,freakonomics.com/podcast/bad-medicine-part-1-storyrebroadcast/(節目文字紀錄)。 ↩︎
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