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發現出血性登革熱的治療黃金期!

葉綠舒
・2016/03/30 ・2419字 ・閱讀時間約 5 分鐘 ・SR值 498 ・六年級

2014 與 2015年台灣南部都爆發嚴重的登革熱(Dengue fever)疫情,其實不只台灣,全世界每年有超過五億人感染登革熱!其中 80% 是無症狀或輕症,只有 5% 的病患會出現較嚴重的症狀。

圖/deviant art @ real-k
圖/real-k @ deviant art

登革熱以數種黑斑蚊屬(Aedes)為病媒散播,原本只出現在東南亞,在二次世界大戰後變成遍佈全球的疾病。如今全世界有 110 個國家都有登革熱,每年造成一萬至兩萬人死亡。

一般來說,登革熱的死亡率低於 1%,但如果是第二次感染或是嬰兒第一次感染,但媽媽曾感染登革熱,便有機會發展成出血性登革熱(Dengue Haemorrhagic Fever,簡稱DHF)。出血性登革熱患者會出現皮膚紅斑、臟器出血、伴隨著血小板低下等症狀。一旦發展成出血性登革熱,即使有治療,死亡率也會達到 2-5%,若沒有治療則可高達 50%,實在是非常危險。

近年來,由於全球暖化與人口移動頻繁,使得登革熱漸漸成為一種全球性的傳染病;雖然一般的登革熱症狀不嚴重、死亡率也低,但是出血性登革熱的威脅卻不可忽視。特別是登革熱輕症常被誤會成流感,若患者身體健康良好,很可能就自己去購買成藥服用,因此疫區內的人們,誰也不敢保證一旦罹患登革熱,究竟會不會就發展成出血性登革熱呢?

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過去的研究知道,出血性登革熱是因為登革病毒感染會引發自體抗體(autoantibodies)的產生;這些抗體在體外的(in vitro)研究中發現,在登革病毒存在時,它們與病毒形成複合體,大量感染白血球,可能因此造成血管內皮細胞與血小板被大量的攻擊,造成血管損傷、血小板數目低下,最後造成皮下出血、臟器出血等病徵而死亡。

但是後續有許多研究發現,許多病毒在有抗體存在的狀況下都會有此現象。因此,究竟出血性登革熱是否真的是因為上述的現象而發生的呢?

慈濟大學生命科學院院長張新侯老師的研究團隊,花了好幾年的時間精益求精,建立了出血性登革熱的小鼠模型。為什麼要建立這個模型呢?由於出血性登革熱發生時,病人會因為血小板太少造成的內出血使得血壓急速降低而休克,產生所謂的登革熱休克症候群(Dengue Shock Syndrome,簡稱 DSS)。DSS 非常危險,若能提供動物模型作為治療的測試、從而建立有效治療的方法,便足以挽救上萬條生命!

不過,要發展一個理想的小鼠模型,實在不是一件容易的事。張老師的研究團隊,一開始嘗試著以靜脈注射的方式,分別將登革病毒與登革病毒所誘發的自體抗體各自打入小鼠。小鼠不但沒死,而且解剖時也發現,小鼠的臟器只有紅腫,沒有出血。

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這令人有點傷心,雖然小鼠不是人,或許因此症狀有不同;但沒能夠呈現與人一樣的症狀,的確是不夠完美。究竟要怎麼改善,才能夠建立一個十全十美的小鼠模型呢?

張老師苦苦地思索著,卻想不出改善的空間在哪裡?直到有一天無意中看到了施瓦茨曼反應(Shwartzman)的文獻。

圖/Joost Rooijmans@flickr
圖/Joost Rooijmans@flickr

1920 年代,在紐約西奈山醫院工作的喬治.施瓦茨曼醫師(Dr. George Shwartzman)在研究某些毒素如何在組織中產生血栓時,發現了這個現象。簡單來說,施瓦茨曼醫師發現,當我們的組織再次接觸到同一個毒素時,便會有這樣的現象發生。而要產生施瓦茨曼反應,病患要跟相同的毒素接觸兩次。但是,在施瓦茨曼反應裡,毒素是以皮下注射,而不是以靜脈注射的方式。

皮下注射?張老師忽然想到,或許皮下注射才是對的!

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於是,張老師便趕緊將病毒改為皮下注射方式打入小鼠。結果真是令人喜出望外!果然出現了臟器出血的病徵!完美的出血性登革熱的模式有了!

模式有了,接著就有得忙了!再接再厲地以這個模式進行研究時也發現了,出血性登革熱需要在登革熱病毒與自體抗體同時存在的狀況下才會出現,缺一不可。但是,病毒與抗體究竟誰要先出現,並沒有絕對的關係。

怎麼說呢?以嬰兒出血性登革熱為例,小寶寶是先由媽媽得到登革熱的自體抗體後,再接觸到病毒。而成人在第二次感染時所發展出來的出血性登革熱,則是先有病毒再有抗體。

張老師的研究團隊也進一步在小鼠中證明,當以出血性登革熱病人血中登革病毒效價與非致病濃度之自體抗體同時存在於宿主體內時的確會造成血管損傷與臟器出血!這是第一次在活體中(in vivo)明顯到觀察到這樣的現象。過去其他研究團隊都只能以高量的病毒來重現出血性登革熱的症狀,但是在活體內要有這樣高濃度的病毒很難啊!可是這次張老師的研究團隊卻是以較低濃度就達成了!

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張老師的研究團隊,除了建立小鼠的出血性登革熱模型之外,他們同時也以數種目前已經有在使用的藥物,如:腫瘤壞死因子α(TNFα)的拮抗劑 Etanercept 等,針對這個模型進行試驗,發現這些藥物如果在適當的時機下使用,對於出血性登革熱是有治療效果的;同時也對於出血性登革熱的致病機轉有更多的了解。

TEM 顯微鏡下看到的登革熱病毒,在圖中黑黑圓圓聚集成一群。圖/wikipedia
TEM 顯微鏡下看到的登革熱病毒,在圖中黑黑圓圓聚集成一群。圖/wikipedia

張老師的團隊在建立小鼠模型的過程中,也發現出血性登革熱存在著一個「治療黃金期」。如上圖所示,當病毒進入宿主體內後,病毒的濃度大約在發病(發燒)前一天開始上昇(viral load,藍色三角形);而自體抗體則在發燒後兩天開始出現(DENV-elicited autoantibodies,綠色三角形)。在這段期間,病毒的濃度持續升高,直到自體抗體出現後,病毒濃度開始下降。下降後大約 24-36 小時,出血性登革熱(DHF,紅色)的症狀就出現了。

圖/Thrombosis and Haemostasis
圖/Thrombosis and Haemostasis

治療黃金期在哪裡呢?就是當病毒濃度在體內達到高峰並開始下降、體內的自體抗體卻逐漸上昇的時候。研究團隊利用這個小鼠模型,測試了幾種藥物(如 Etanercept、IVIg)都有不錯的療效,但因為它們都屬於免疫抑制劑,若使用於發病初期,只怕會對病人有不好的影響;但如能用在病毒濃度開始下降、自體抗體濃度上昇,但出血的症狀尚未出現的時候,對於出血性登革熱的治療應該會有相當好的效果。

參考文獻

Te-Sheng Lien et. al. 2015. Dengue virus and antiplatelet autoantibodies synergistically induce
haemorrhage through Nlrp3-inflammasome and FcγIII. Thrombosis and Haemostasis. http://dx.doi.org/10.1160/TH14-07-0637. 113: 1060–1070

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葉綠舒
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做人一定要讀書(主動學習),將來才會有出息。

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從認證到實踐:以智慧綠建築三大標章邁向淨零
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/11/15 ・4487字 ・閱讀時間約 9 分鐘

本文由 建研所 委託,泛科學企劃執行。 


當你走進一棟建築,是否能感受到它對環境的友善?或許不是每個人都意識到,但現今建築不只提供我們居住和工作的空間,更是肩負著重要的永續節能責任。

綠建築標準的誕生,正是為了應對全球氣候變遷與資源匱乏問題,確保建築設計能夠減少資源浪費、降低污染,同時提升我們的生活品質。然而,要成為綠建築並非易事,每一棟建築都需要通過層層關卡,才能獲得標章認證。

為推動環保永續的建築環境,政府自 1999 年起便陸續著手推動「綠建築標章」、「智慧建築標章」以及「綠建材標章」的相關政策。這些標章的設立,旨在透過標準化的建築評估系統,鼓勵建築設計融入生態友善、能源高效及健康安全的原則。並且政府在政策推動時,為鼓勵業界在規劃設計階段即導入綠建築手法,自 2003 年特別辦理優良綠建築作品評選活動。截至 2024 年為止,已有 130 件優良綠建築、31 件優良智慧建築得獎作品,涵蓋學校、醫療機構、公共住宅等各類型建築,不僅提升建築物的整體性能,也彰顯了政府對綠色、智慧建築的重視。

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說這麼多,你可能還不明白建築要變「綠」、變「聰明」的過程,要經歷哪些標準與挑戰?

綠建築標章智慧建築標章綠建材標章
來源:內政部建築研究所

第一招:依循 EEWH 標準,打造綠建築典範

環境友善和高效率運用資源,是綠建築(green building)的核心理念,但這樣的概念不僅限於外觀或用材這麼簡單,而是涵蓋建築物的整個生命週期,也就是包括規劃、設計、施工、營運和維護階段在內,都要貼合綠建築的價值。

關於綠建築的標準,讓我們先回到 1990 年,當時英國建築研究機構(BRE)首次發布有關「建築研究發展環境評估工具(Building Research Establishment Environmental Assessment Method,BREEAM®)」,是世界上第一個建築永續評估方法。美國則在綠建築委員會成立後,於 1998 年推出「能源與環境設計領導認證」(Leadership in Energy and Environmental Design, LEED)這套評估系統,加速推動了全球綠建築行動。

臺灣在綠建築的制訂上不落人後。由於臺灣地處亞熱帶,氣溫高,濕度也高,得要有一套我們自己的評分規則——臺灣綠建築評估系統「EEWH」應運而生,四個英文字母分別為 Ecology(生態)、Energy saving(節能)、Waste reduction(減廢)以及 Health(健康),分成「合格、銅、銀、黃金和鑽石」共五個等級,設有九大評估指標。

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我們就以「台江國家公園」為例,看它如何躍過一道道指標,成為「鑽石級」綠建築的國家公園!

位於臺南市四草大橋旁的「台江國家公園」是臺灣第8座國家公園,也是臺灣唯一的濕地型的國家公園。同時,還是南部行政機關第一座鑽石級的綠建築,其外觀採白色系列,從高空俯瞰,就像在一座小島上座落了許多白色建築群的聚落;從地面看則有臺南鹽山的意象。

因其地形與地理位置的特殊,生物多樣性的保護則成了台江國家公園的首要考量。園區利用既有的魚塭結構,設計自然護岸,保留基地既有的雜木林和灌木草原,並種植原生與誘鳥誘蟲等多樣性植物,採用複層雜生混種綠化。以石籠作為擋土護坡與卵石回填增加了多孔隙,不僅強化了環境的保護力,也提供多樣的生物棲息環境,使這裡成為動植物共生的美好棲地。

台江國家公園是南部行政機關第一座鑽石級的綠建築。圖/內政部建築研究所

第二招:想成綠建築,必用綠建材

要成為一幢優秀好棒棒的綠建築,使用在原料取得、產品製造、應用過程和使用後的再生利用循環中,對地球環境負荷最小、對人類身體健康無害的「綠建材」非常重要。

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這種建材最早是在 1988 年國際材料科學研究會上被提出,一路到今日,國際間對此一概念的共識主要包括再使用(reuse)、再循環(recycle)、廢棄物減量(reduce)和低污染(low emission materials)等特性,從而減少化學合成材料產生的生態負荷和能源消耗。同時,使用自然材料與低 VOC(Volatile Organic Compounds,揮發性有機化合物)建材,亦可避免對人體產生危害。

在綠建築標章後,內政部建築研究所也於 2004 年 7 月正式推行綠建材標章制度,以建材生命週期為主軸,提出「健康、生態、高性能、再生」四大方向。舉例來說,為確保室內環境品質,建材必須符合低逸散、低污染、低臭氣等條件;為了防溫室效應的影響,須使用本土材料以節省資源和能源;使用高性能與再生建材,不僅要經久耐用、具高度隔熱和防音等特性,也強調材料本身的再利用性。


在台江國家公園內,綠建材的應用是其獲得 EEWH 認證的重要部分。其不僅在設計結構上體現了生態理念,更在材料選擇上延續了對環境的關懷。園區步道以當地的蚵殼磚鋪設,並利用蚵殼作為建築格柵的填充材料,為鳥類和小生物營造棲息空間,讓「蚵殼磚」不再只是建材,而是與自然共生的橋樑。園區的內部裝修選用礦纖維天花板、矽酸鈣板、企口鋁板等符合綠建材標準的系統天花。牆面則粉刷乳膠漆,整體綠建材使用率為 52.8%。

被建築實體圍塑出的中庭廣場,牆面設計有蚵殼格柵。圖/內政部建築研究所

在日常節能方面,台江國家公園也做了相當細緻的設計。例如,引入樓板下的水面蒸散低溫外氣,屋頂下設置通風空氣層,高處設置排風窗讓熱空氣迅速排出,廊道還配備自動控制的微噴霧系統來降溫。屋頂採用蚵殼與漂流木創造生態棲地,創造空氣層及通風窗引入水面低溫外企,如此一來就能改善事內外氣溫及熱空氣的通風對流,不僅提升了隔熱效果,減少空調需求,讓建築如同「與海共舞」,在減廢與健康方面皆表現優異,展示出綠建築在地化的無限可能。

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島式建築群分割後所形成的巷道與水道。圖/內政部建築研究所

在綠建材的部分,另外補充獲選為 2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學新建工程,其採用生產過程中二氧化碳排放量較低的建材,比方提高高爐水泥(具高強度、耐久、緻密等特性,重點是發熱量低)的量,並使用能提高混凝土晚期抗壓性、降低混凝土成本與建物碳足跡的「爐石粉」,還用再生透水磚做人行道鋪面。

2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學。圖/內政部建築研究所
2023 年優良綠建築的臺南市立九份子國民中小學。圖/內政部建築研究所

同樣入選 2023 年綠建築的還有雲林豐泰文教基金會的綠園區,首先,他們捨棄金屬建材,讓高爐水泥使用率達 100%。別具心意的是,他們也將施工開挖的土方做回填,將有高地差的荒地恢復成平坦綠地,本來還有點「工業風」的房舍告別荒蕪,無痛轉綠。

雲林豐泰文教基金會的綠園區。圖/內政部建築研究所

等等,這樣看來建築夠不夠綠的命運,似乎在建材選擇跟設計環節就決定了,是這樣嗎?當然不是,建築是活的,需要持續管理–有智慧的管理。

第三招:智慧管理與科技應用

我們對生態的友善性與資源運用的效率,除了從建築設計與建材的使用等角度介入,也須適度融入「智慧建築」(intelligent buildings)的概念,即運用資通訊科技來提升建築物效能、舒適度與安全性,使空間更人性化。像是透過建築物佈建感測器,用於蒐集環境資料和使用行為,並作為空調、照明等設備、設施運轉操作之重要參考。

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為了推動建築與資通訊產業的整合,內政部建築研究所於 2004 年建立了「智慧建築標章」制度,為消費者提供判斷建築物是否善用資通訊感知技術的標準。評估指標經多次修訂,目前是以「基礎設施、維運管理、安全防災、節能管理、健康舒適、智慧創新」等六大項指標作為評估基準。
以節能管理指標為例,為了掌握建築物生命週期中的能耗,需透過系統設備和技術的主動控制來達成低耗與節能的目標,評估重點包含設備效率、節能技術和能源管理三大面向。在健康舒適方面,則在空間整體環境、光環境、溫熱環境、空氣品質、水資源等物理環境,以及健康管理系統和便利服務上進行評估。

樹林藝文綜合大樓在設計與施工過程中,充分展現智慧建築應用綜合佈線、資訊通信、系統整合、設施管理、安全防災、節能管理、健康舒適及智慧創新 8 大指標先進技術,來達成兼顧環保和永續發展的理念,也是利用建築資訊模型(BIM)技術打造的指標性建築,受到國際矚目。

樹林藝文綜合大樓。圖/內政部建築研究所「111年優良智慧建築專輯」(新北市政府提供)

在興建階段,為了保留基地內 4 棵原有老樹,團隊透過測量儀器對老樹外觀進行精細掃描,並將大小等比例匯入 BIM 模型中,讓建築師能清晰掌握樹木與建築物之間的距離,確保施工過程不影響樹木健康。此外,在大樓啟用後,BIM 技術被運用於「電子維護管理系統」,透過 3D 建築資訊模型,提供大樓內設備位置及履歷資料的即時讀取。系統可進行設備的監測和維護,包括保養計畫、異常修繕及耗材管理,讓整棟大樓的全生命週期狀況都能得到妥善管理。

智慧建築導入 BIM 技術的應用,從建造設計擴展至施工和日常管理,使建築生命周期的管理更加智慧化。以 FM 系統 ( Facility Management,簡稱 FM ) 為例,該系統可在雲端進行遠端控制,根據會議室的使用時段靈活調節空調風門,會議期間開啟通往會議室的風門以加強換氣,而非使用時段則可根據二氧化碳濃度調整外氣空調箱的運轉頻率,保持低頻運作,實現節能效果。透過智慧管理提升了節能效益、建築物的維護效率和公共安全管理。

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總結

綠建築、綠建材與智慧建築這三大標章共同構建了邁向淨零碳排、居住健康和環境永續的基礎。綠建築標章強調設計與施工的生態友善與節能表現,從源頭減少碳足跡;綠建材標章則確保建材從生產到廢棄的全生命週期中對環境影響最小,並保障居民的健康;智慧建築標章運用科技應用,實現能源的高效管理和室內環境的精準調控,增強了居住的舒適性與安全性。這些標章的綜合應用,讓建築不僅是滿足基本居住需求,更成為實現淨零、促進健康和支持永續的具體實踐。

建築物於魚塭之上,採高腳屋的構造形式,尊重自然地貌。圖/內政部建築研究所

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今夏登革熱來勢洶洶,該怎麼防治?有疫苗嗎?
PanSci_96
・2023/09/21 ・2680字 ・閱讀時間約 5 分鐘

「啊!蚊子!」

登革熱好嚴重,但,還會更嚴重。過往紀錄顯示登革熱的疫情高峰,常常到 9 月才大規模爆發?這聽起來有點反直覺,我本來還以為應該是最熱的 7、8 月?但其實啊,就是要等天氣稍微降溫,當大家開始出門,不是躲在冷氣房的時候,反而比較容易傳播登革熱。

而根據近期疾管署的統計顯示,台灣各地的登革熱已經發生 4,338 例本土病例,是從 2015 年登革熱在全台造成 43,419 例之後,登革熱疫情最嚴重的一年,我們真的要注意小心!只要出門,防蚊措施不能免!

不過……話說回來,難道就沒有疫苗可以一勞永逸預防登革熱嗎?

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好幾年沒聽說的登革熱,怎麼突然又「熱」起來?

這個我們就要講到台灣登革熱的發生模式,其實台灣沒有登革熱本土病毒株,所以每當登革熱疫情過去之後,登革熱病毒就會在台灣消失,而下一次的登革熱發生,就必須是境外移入的登革熱患者由國外輸入到國內,而且必須要在登革熱可被傳播的期間,被病媒蚊叮咬並傳播出去,才會造成本土的病例,所以從這點我們可以知道登革熱流行,有兩個有效的控制條件:第一、即時發現境外移入病例,直接隔絕病毒在境外。第二、控制台灣本土病媒蚊數量,以及密度,讓登革熱病毒難以傳播出來。

那過去幾年為什麼都沒有發生登革熱的流行呢?因為 2020 年開始因為 COVID-19 疫情封鎖國境,根據疾管署的資料,2020 年到 2022 年,這三年加起來全國僅有 144 例登革熱境外移入病例,而 2023 年至今已經有 158 例登革熱境外移入案例,而在 2015 年登革熱大流行時,更有 354 例境外移入案例,這也表示台灣登革熱疫情的發生,與境外移入登革熱案例息息相關。

臺灣 2023 年登革熱病例分布。圖/衛福部疾管署

尤其,台灣許多行業仰賴東南亞國家的移工,很多台灣廠商也在東南亞國家設廠,彼此之間的旅遊往來也越來越多,所以東南亞國家的登革熱疫情嚴重與否,與台灣是否會發生登革熱流行,有著高度相關。

把積水倒掉!杜絕登革熱,從減少病媒蚊產卵點開始

每年到了春夏交際時,政府都會宣導要防治病媒蚊,做好居家附近的環境衛生管理,大家耳熟能詳的【巡、倒、清、刷】四字口訣,為的是減少積水,那麼孳生源的減少,真的能夠有效防治登革熱發生嗎?

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這時我們要提到登革熱病媒蚊的生殖營養週期。週期的開始是一隻未吸血的雌蚊,開始尋找適合的吸血對象,在吸飽血後,這隻雌蚊需要等待約 2 到 3 天,讓體內的卵發育成熟,接著雌蚊就會開始尋找有水的地方產卵。而埃及斑蚊或白線斑蚊產卵場,都偏好小型的水域,就像廢棄輪胎內的積水、盆栽下方的接水盆等等,當雌蚊把卵都產下來後,就完成了一個生殖營養週期,接著她會再繼續尋找下一個吸血的對象,不斷循環下去。在實驗室內條件充足的環境下,最快 3 天就可以完成一個週期,而在野外一般環境中,科學家認為 5 到 7 天可以完成一次週期。

雌蚊吸飽血後,等待卵發育成熟,就會開始尋找有水的地方產卵。圖/Giphy

猜猜看一隻雌蚊一次可以產下多少卵?答案是 50-200 顆卵。也就是說,一隻雌蚊經歷一次生殖營養週期,假設生男生女一樣多,也就可以有 25-100 隻新出生的雌蚊。吸血的蚊子等於放大了 25-100 倍的數量,所以一隻蚊子在適合環境下,經歷三代之後最多就可以有 1,000,000 隻雌蚊產生。

我們透過蚊蟲的生活史反推,這僅僅只需要一個月左右的時間。

所以回到一開始的問題,把積水容器清除可以減少蚊蟲數量嗎?如果把你居家附近的積水容器清除的話,其實會讓蚊子找不到產卵的地方,你家附近的蚊蟲的確就會減少,其中一個特殊的現象就是,如果蚊子一直沒有辦法產卵,就會將體內的卵回收成為自身的營養,等待再進入一次生殖營養週期,因此減少雌蚊下一代,自然整體蚊蟲的數量就會減少。

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ADE 效應是什麼?有沒有疫苗可以防治登革熱?

除了防治病媒蚊以外,有沒有可以預防登革熱感染的疫苗呢?

其實,登革熱疫苗的開發非常困難,主要的原因是在人類中流行的登革熱病毒有四種血清型別,而不同型別之間的前後感染,有時候會造成前一型感染產生的抗體,幫助後面另外一型的登革熱病毒感染細胞,使病毒就更容易感染細胞,而這個現象也就是抗體依賴增強效應,簡稱 ADE 效應。

當 ADE 效應產生,也就容易造成較嚴重的病症,而 ADE 效應也是登革熱出血熱產生原因之一,也正是因為有 ADE 效應,登革熱的疫苗開發的難度相當大,因此這隻疫苗需要同時產生對抗四型登革熱的有效抗體,還要避免 ADE 效應的產生。

雖然有 ADE 這個大魔王擋在前面,那麼究竟能不能做出登革熱疫苗呢?

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登革熱疫苗的難度在於要克服 ADE 效應。圖/pixabay

其實,在 2015 年賽諾菲巴斯德藥廠曾經有世界上第一支可施打的四價登革熱疫苗 Dengvaxia,但這隻疫苗僅能夠使用在「感染過登革熱」的人身上,主要的原因,還是因為這支疫苗打在「未感染過登革熱」的人身上,當他們感染登革熱時,會產生 ADE 效應,反而變得更嚴重。

不過近期有了轉機,日本武田製藥的 TAK-003 已經完成三期試驗,在歐盟、英國、巴西、印尼、泰國、阿根廷獲得上市許可,根據 TAK-003 在新英格蘭醫學雜誌 NEJM 和柳葉刀 Lancet 發表的論文,在施打 2 劑後,12 個月可以達到 80.2% 的不感染保護力,18 個月後即便感染,也有 90.4% 的重症保護力,而在施打後 4 年半的持續追蹤,仍然保有 61.2% 的不感染保護力,而且對重度登革熱保護力也有 84.1%,更重要的是,跟 Dengvaxia 相比,不論是否曾經感染過登革熱,都可以施打這個新疫苗,不用擔心 ADE,除了 TAK-003 外,台灣還參與了默沙東藥廠的 V181 和默克藥廠的 TV003 兩支候選疫苗的臨床試驗,可惜的是,台灣還沒有通過 TAK-003 的上市許可。

但自從 1970 年代開始研發的登革熱疫苗,面對一道又一道難關,過了五十多年後,似乎終於有疫苗可以幫助人類對抗登革熱了!

登革熱正在蔓延中,你有什麼好的防蚊秘方嗎?你或認識的人得過登革熱嗎?當時的感受是什麼呢?歡迎與我們分享。最後也想問問,你會想打最新的登革熱疫苗嗎?

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活體犧牲不再?讓蚊子吸食水凝膠去吧!
胡中行_96
・2023/03/02 ・2680字 ・閱讀時間約 5 分鐘

以往病媒蚊研究中,人類志願者及受試動物,得犧牲小我以造福蒼生。活生生地,讓蚊子叮咬並吸食他們的血液。現在,美國科學家用充滿動物血液的水凝膠餵蚊子;將來或許還能改為填充蛋白質營養液。[1]從此以後,科學家便能像主持以酒代血的天主教感恩祭,慷慨地對蚊子說:「你們大家拿去喝,這一杯就是我的血,新而永久的盟約之血,將為你們和眾人傾流,以赦免罪惡。」[2]

圖/Australian Department of Foreign Affairs and Trade on Flickr(CC BY 2.0)

餵食蚊子的水凝膠

1944 年科學家 Samuel Gertler 合成的化合物 DEET(中譯「待乙妥」或「敵避」),在二戰期間被美軍用來驅蚊。[3]之後各種防蚊成份的研究過程,仍免不了仰賴人類和動物的活體貢獻。隨著近年 3D 列印與生物相容水凝膠的技術發展,開發替代品的時機逐漸成熟。理想上,餵食蚊子的水凝膠製品,要具備高解析度的 3D 列印血管、擴散於組織中的血液、對多種蚊子的吸引力、低廉的成本,以及較少的動物實驗倫理問題。此外,最好還能搭配一組攝影器材,與相應的數據運算模型。[1]

2023 年 2 月,美國研究團隊於《前沿生物工程與生物科技》(Frontiers Bioengineering and Biotechnology)期刊上,介紹他們一體成形的嘗試成果。[1]

水凝膠的「食譜」

類似於做捲心酥,要先調配麵糊,烘烤定型,才能在裡面填充內餡。此實驗的第一個步驟,是製作稍後能注入血液,或者其他液體的水凝膠。研究團隊先把適當比例的聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、明膠甲基丙烯(GelMA)、甘油(glycerol)、LAP 光敏劑檸檬黃食用色素(tartrazine),混合在一起。[1]透過數位光源處理(digital light processing),使原料遇光固化,將內有曲折空管的水凝膠薄片,3D 列印出來。[1, 4]每批產出3份水凝膠,費時約 23 分鐘。[1]

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接著,成形的水凝膠,被丟進磷酸鹽緩衝生理食鹽水(phosphate buffered saline),浸泡至少 2 天。這段期間內,多餘的色素會不斷流出,所以要勤換水,直到水質清淨。上述從頭到尾的程序,一旦商業量產,成本即可降低。如果在無菌環境中製造,還能冷藏儲存數月。[1]

注入液體

再來,就要幫捲心酥灌多元口味的內餡了。科學家購買了,已經去除凝血功能的研究級脫纖血(defibrinated blood)。[1, 5]依照要進行的實驗,將這些血液或是其他液體,裝進針筒。接著,用注射泵浦(syringe pump)和管路,將針筒裡的內容物以 100 μL/min的速率,推進水凝膠裡。此實驗過程中,一支針筒透過管路,最多連接 6 份水凝膠。[1]

蚊子實驗

美國科學家將多塊水凝膠,分別放置於幾個玻璃罩內。每個罩子裡,引進 20 至 30 隻母蚊子,當作主要的觀察對象。[1]由於母蚊子吸血是為了產卵,所以裏頭還加上幾隻公蚊子作陪,來促進其食慾。[1, 6]攝影機全程對準水凝膠,記錄蚊子的活動,時間總長約 30 至 45 分鐘。[1]基於個別實驗的目的,方法設計上稍有差別:

  1. 餵食觀察:使用充滿血液的水凝膠餵食蚊子,調整溫度與設備,替換蚊子的品種,並優化攝影機的紀錄。簡單講,就是做不同的嘗試,為後面的實驗打好基礎。[1]
  2. 食物選擇:為蚊子奉上動物血液、紅墨水和磷酸鹽緩衝生理食鹽水,三種「口味」的水凝膠,並貼心熱菜到37°C。後二者沒什麼營養價值,單純想看牠們好不好騙。[1]
  3. 防蚊成份:3個玻璃罩裡,血液飽滿的水凝膠,都溫熱至37°C,但分別為沒塗料、塗抹DEET,以及敷上一層檸檬尤加利油(lemon-eucalyptus oil)萃取物。測試蚊子會不會因為外層的化合物,放棄吸食水凝膠裡的血液。實驗重複5次,受試的蚊子也每次更換。[1]
A. 充滿血液的水凝膠;B. 配有攝影機的玻璃罩;C. 建立辨識蚊子的運算模型;D. 不同的蚊子品種、液體和防蚊成份。圖/參考資料1,Figure 1(CC BY 4.0)

結果與展望

餵食觀察的錄像,歷經截圖、挑選、標註和校正等程序,成果被拿來訓練電腦找蚊子。於嘗試及調整後,此運算模型不僅能辨識影片中的蚊子,還會分別「未進食」與「進食中或吸飽血」的腹部形狀,平均準確率高達 92.5%。這個模型,馬上被運用在後面的實驗裡。[1]

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在選擇食物時,紅墨水和磷酸鹽緩衝生理食鹽水,顯然騙不過受試的蚊子;牠們唯獨吸食有動物血液的水凝膠。未來研發蛋白質營養液時,也可以用雷同的方式,評估蚊子的接受程度。為了引誘牠們,以後也能加碼在水凝膠上,塗抹真實皮膚會有的化學物質,並且在附近散佈二氧化碳。若是成功了,成品就能在其他病媒蚊實驗中,替代動物血液。如此便減少血液傳播疾病的風險,[1]以及使用動物血液的倫理問題。

另一個實驗的 DEET 和檸檬尤加利油萃取物,一如預期地令蚊子完全不想靠近。倒是沒塗料的對照組,卻意外只有 13.8% 的低餵食率。科學家覺得應該歸咎於水凝膠太小,有些蚊子擠不進去。將來製作時,得加大表面積。[1]

A. 截圖、標註、校正、訓練運算模型,並評估成果;B. 未進食(正紅色)與吸血(桃紅色)。圖/改作自參考資料1,Figure 2局部(CC BY 4.0)

整體而言,論文的第一作者 Kevin Janson 博士,很滿意這個自動分析功能,迅速又穩定的運算模型。在研究驅蚊效果方面,身為論文作者之一的 Omid Veiseh 教授,則認為他們的設計,未來也可以用於測試其他化合物。至於病媒蚊的品種,此實驗主要採用的,是會傳播黃熱病(yellow fever)、登革熱(dengue fever)和茲卡熱(Zika fever)的埃及斑蚊(Aedes aegypti)。另一位作者 Dawn Wesson 教授表示,假使想套用此模型跟設備,在習性迥異的野生品種上,就得再花時間研究。[7]

  

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參考資料

  1. Janson KD, Carter BH, Jameson SB, et al. (2023) ‘Development of an automated biomaterial platform to study mosquito feeding behavior’. Frontiers Bioengineering and Biotechnology, 11:1103748.
  2. 教學方案」天主教台北總教區教理推廣中心(Accessed on 23 FEB 2023)
  3. American Chemical Society. (20 JUN 2020) ‘N,N-Diethyl-m-toluamide (DEET)’. Chemistry for Life.
  4. A Dowon, Stevens LM, Zhou K, et al. (2020) ‘Rapid High-Resolution Visible Light 3D Printing’. ACS Central Science, 6 (9), 1555-1563.
  5. Technical Support – FAQs’. Thermo Fisher Scientific. (Accessed on 23 FEB 2023)
  6. Harrison RE, Brown MR, Strand MR. (2021) ‘Whole blood and blood components from vertebrates differentially affect egg formation in three species of anautogenous mosquitoes’. Parasites Vectors 14, 119.
  7. Gillham AB. (09 FEB 2023) ‘Human test subjects may no longer be needed for mosquito bite trials thanks to invention of new biomaterial’. Frontiers Science Communications.
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胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。