文／蔣維倫

「超薄、零觸感」並且「無痛、讓你完全感受不到它的存在」。不不不，別誤會，今天的話題不是限制級，我們要聊的是每位糖尿病患者指尖上的痛——測量血糖。

對於普通人來說，一口麵包可能不代表什麼，但在糖尿病患者的眼裡，麵包什麼的，可是最討厭了啊！對他們來說，每口食物都可能會讓血糖飆高，而高濃度的血糖會引發中風、失明或性功能障礙等，因此每次用餐後，都得要扎破手指測量血糖，不僅是每天必作，更是終生都得如此。

雖然早在古埃及時就發現了糖尿病，但千年來的發展，仍需要鮮血才能夠測量血糖濃度，不僅惱人而且疼痛。那如果不用血，人體上還有什麼體液可供測量呢？

感動落淚－用淚水寫下的科學發展史

古老的年代裡，電化學（electrochemistry）的科學家們就找到了方程式和糖氧化酶（glucose oxidase, GOD），能夠分析糖的含量

而光是有方程式是不夠的，由於酵素容易被稀釋，迫使科學家只能用巨大的儀器取得數據。直到1995年，由東京大學（University of Tokyo）的Mitsubayashi學者等人將酵素固定化 [1]，解決了酵素稀釋的關卡，使研究朝著正確的方向邁出了第一步。

而接續的難關是生理上的限制，淚水的血糖濃度遠比血液低 [2]。因此2003年南京大學（Nanjing University）的Jiuhong Yu學者利用二氧化鈦（TiO₂）水膠將酵素包裹於內 [3]，將反應的空間，從平面轉化為立體，大幅度地提高反應面積。且因為水膠的通透性極佳，其中的氫鍵又能固定住酵素，因此靈敏度也提升了許多。

2011年，在西雅圖的華盛頓大學（University of Washington），由Huanfen Yao學者組成的團隊，成功的直接在隱形眼鏡上繪製電極圖，他們集結了上述的研究成果，發表了以電化學原理來量測血糖濃度的隱型眼鏡 [4]。該團隊利用光阻材料（photoresist）在直徑不到1公分的鏡片上繪製金屬電極（Ti鈦/Pd鈀/Pt鉑），再將裹有酵素的水膠滴於電極板上，於是一支能感應血糖濃度發出電子訊號的隱型眼鏡就完成了。

數據的輸出－瞳孔變色片還是無線傳輸？

馬拉松最疲憊的就是最後一哩路，而量測血糖的隱形眼鏡最後一道關卡，怎麼樣才能將數據輸出呢？

時間拉回2003年，當電化學的科學家仍身陷泥沼，鑽研螢光化學的學者已經有了重大的進展了。馬里蘭大學（University of Maryland School of Medicine）的Ramachandram Badugu團隊發表的隱形眼鏡中 [5]，帶有特殊的螢光物質，使隱形眼鏡能夠感應血糖，進而發出藍色的螢光（450 nm）。但也許是線性範圍不足，研究漸漸地停滯，反倒是電化學的科學家解決了傳輸的問題。

上述的華盛頓大學團隊，在2011年突破電極縮小化的關卡後，更在隔年解決了訊號輸出的問題，由Yu-Te Liao學者（廖育德，現任中正大學電機工程學系 教授）所主導設計，利用出了僅僅0.6mm × 0.6mm大小的晶片，使用無線傳輸的技術，將血糖濃度的數值傳給外界的接收器，不僅無須外接電源。組成後的成品更相當精巧，鏡片的直徑小於1公分 [6]。

一「眼」看穿未來的疾病

2014年1月17日，由google公布的智慧型隱形眼鏡－Google Smart Contact Lens，背後的技術就是源自於華盛頓大學的Huanfen Yao和Yu-Te Liao等人的研究。同年，瑞士藥廠Novartis（諾華），更宣布旗下的眼科品牌Alcon（愛爾康）獲得Google的授權，將以Smart Contact Lens的技術研究糖尿病、老花眼等疾病。醫療大廠諾華和Google的合作，代表著傳統醫療照護將有重大的革新，藉由微型化電子的技術，未來檢測疾病將可被一「眼」看穿，再也不用讓患者們經歷充滿血與淚的抽血打針了。

註：各種體液內的糖濃度 [6]

參考文獻

1. Mitsubayashi, K.; Dicks, J.M.; Yokoyama, K.; Takeuchi, T.; Tamiya, E.; Karube, I. (1995) A flexible biosensor for glucose. Electroanalysis 7, 83-87
2. Prashanth Makaram, Dawn Owens and Juan Aceros (2014) Trends in Nanomaterial-Based Non-Invasive Diabetes Sensing Technologies. Diagnostics, 4, 27-46
3. Jiuhong Yu, Songqin Liu, Huangxian Ju (2003) Glucose sensor for flow injection analysis of serum glucose based on immobilization of glucose oxidase in titania sol–gel membrane. Biosensors and Bioelectronics, 19(4), 401-409
4. Huanfen Yao, Angela J. Shum, Melissa Cowan, Ilkka Lähdesmäki, Babak A. Parviz (2011) A contact lens with embedded sensor for monitoring tear glucose level. Biosensors and Bioelectronics 26, 3290-3296
5. Ramachandram Badugu, Joseph R. Lakowicz, and Chris D. Geddes (2003) A Glucose Sensing Contact Lens: A Non-Invasive Technique for Continuous Physiological Glucose Monitoring. Journal of Fluorescence, 13(5), 371-374
6. Yu-Te Liao, Member, IEEE, Huanfen Yao, Andrew Lingley, Babak Parviz (2012) A 3-μW CMOS Glucose Sensor for Wireless Contact-Lens Tear Glucose Monitoring. IEEE Journal of Solid-State Circuits, 47(1), 335-344

（本文由科技部補助「新媒體科普傳播實作計畫－智慧生活與前沿科技科普知識教育推廣」執行團隊撰稿）

責任編輯：鄭國威

審校：陳妤寧

• 本文與台灣科技媒體中心合作，內文經泛科學改寫。
• 本文轉載整合自台灣科技媒體中心《「熱量限制配合晝夜節律可延長小鼠的壽命」專家意見》
• 資料更新至 2022 年 5 月 10 日，完整文章請見上方連結

目前越來越多動物實驗的研究結果顯示，「特定時段禁食」在延緩老化或延長壽命上的效果，不比「限制總熱量攝取」差，甚至效果更好。

控制吃飯時間，可以延長壽命？

美國德克薩斯大學西南醫學中心的小彼得．奧唐納腦研究所 (Peter O’donnell Jr. Brain Institute) 研究團隊，今（2022）年 5 月 5 日在國際期刊《科學》（Science）公開研究論文，使用小鼠為實驗對象，研究進食熱量與進食時間，與小鼠壽命之間的關係。

團隊先讓小鼠自由的取食飼料 6 週後，再分成 5 個不同組別，分別是：

1. 只能在日間每隔 90 分鐘進食、
2. 只能在晚間每隔 90 分鐘進食、
3. 只能在日間開始兩小時內進食、
4. 只能在晚間開始兩小時內進食、
5. 全天內每隔 160 分鐘允許進食。

這 5 組小鼠被限制攝取的熱量相同，實驗過後，再和完全自由取食且沒有限制熱量攝取的小鼠比較。

研究結果顯示，與完全自由進食的小鼠相比，有限制進食時間的小鼠平均壽命較長，其中第 2.4 組（只能在晚間每隔 90 分鐘進食，以及只能在晚間開始兩小時內進食）延長壽命的效果最好，平均可延長 35% 壽命；而只能在日間進食的兩組小鼠，平均可延長20%壽命。

研究也觀察到其它有趣結論：

• 隨著年齡增長，五組小鼠的體重，都比自由進食的小鼠更輕，且在非主要活動的時間（白天）進食的小鼠，白天的活動變多了。

• 在完全自由取食的小鼠肝臟中，原本與老化相關的基因表現隨年齡增長而改變，有些基因表現降低，有些增加，且基因表現的晝夜節律性也隨老化而降低。但在只能晚間進食的兩組小鼠身上，這些因老化而造成的改變較少。

作者根據研究結果指出，僅僅限制熱量攝取而不在特定時間禁食，可以延長小鼠的壽命，禁食可以對延長壽命效果有加分的作用，而不是主要造成效果的原因。

研究凸顯了「晝夜節律」的重要性

國立陽明交通大學生化暨分子生物研究所教授 許翺麟 表示，目前越來越多，動物實驗的研究結果顯示，「特定時段禁食」在延緩老化或延長壽命上的效果，不比「限制總熱量攝取」差，甚至效果更好。

過去研究飲食中，熱量限制對老化與壽命的影響時，常常無法分辨原因到底是因為「總卡路里攝取較少」還是「固定且有規律的長時間禁食」。最近幾年，科學家開始針對此一問題進行更深入的研究。

去年一項使用小鼠的研究顯示，限制飲食的熱量可延緩老化的效果，可能大部分來自於長時間且有規律的禁食^[1]。此外，另一項在果蠅的研究中也指出，不但是要有規律的禁食，何時禁食也同樣重要。最有效延緩老化的方式，要與動物本身的生理時鐘配合，在本來就比較少進食的時候進行禁食^[2]。

• 編註：小鼠是夜行性動物，上述文字中的「日間」指的是白天光線照射，對小鼠而言是休息和睡眠的時段，「晚間」沒有光照，才是小鼠活動和主要進食的時段。

這次的研究中更進一步證實，單純只是限制總熱量攝取，只能提供很少的延長壽命效果，反而熱量限制並配合生理時鐘進行間歇性禁食的效果最好。小鼠是夜行性動物，日間禁食對延長壽命的效果，遠比夜間禁食的效果更加顯著，至於每日禁食 12 小時或 22 小時則差異不大。此外本研究也顯示，調控生理時鐘的基因在調控老化上的重要性。

人類比照辦理也會有用嗎？

許翺麟教授 說明，本研究最大的限制來自於其僅用單一品系、單一性別的小鼠來進行研究。從過去其他研究已知，飲食限制對不同品系與不同性別的動物，效果不盡相同。因此本研究雖然頗具參考價值，但是能否推論到其他品系的小鼠，甚至其他物種與人類，仍有待未來更多研究來支持。

雖說人類遠比實驗動物複雜，會影響老化的因素也不僅止於飲食，然而維持平衡且有規律的飲食習慣，加上適當的限制進食時間，也許是一種相對可行，且有效促進健康老化的方式。也期待未來更多相關研究，能協助我們進一步釐清這些結果在人類中是否相同。

參考文獻

• [1] Pak, Heidi H., et al. (2021) “Fasting drives the metabolic, molecular and geroprotective effects of a calorie-restricted diet in mice.” Nature Metabolism, 3(10), 1327-1341.
• [2] Ulgherait, Matt, et al. (2021) “Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity.” Nature, 598(7880), 353-358.
• Acosta-Rodríguez, V., Rijo-Ferreira, F., Izumo, M., Xu, P., Wight-Carter, M., Green, C. B., & Takahashi, J. S. (2022). “Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice.” Science, e.