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2015諾貝爾生醫獎 — 抗瘧藥物的故事與省思--《科技報導》

科學月刊_96
・2016/01/09 ・5867字 ・閱讀時間約 12 分鐘 ・SR值 578 ・九年級

金克寧/畢業於臺大復健系、清華大學研究所、杜克大學博士。專長食用植物之標靶活性鑑定及化學純化。曾任職中央研究院。

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抗瘧藥青蒿素來源於黃花蒿。Source: wikipedia

瘧疾在人類數千年的歷史上一直是揮之不去的陰影,至今已經奪取了數億人的生命,是歷史上造成人類死亡最多的疾病。古羅馬帝國因瘧疾猖獗而衰亡;巴拿馬運河開鑿工程亦因瘧疾而轉手延宕。但自五十年代始,傳統抗瘧藥物已全面失效,瘧疾氾濫奪取人命。青蒿素是從中藥青蒿(黃花蒿)中提取的高效、速效抗瘧藥。作用於瘧原蟲紅細胞內期,適用於間日瘧及惡性瘧,特別是搶救腦型瘧均有良效。其退熱時間及瘧原蟲轉陰時間都較氯喹短,對氯喹有抗藥性的瘧原蟲亦有效。青蒿素分子為全新之化學結構,以新穎之藥物機制抗殺瘧原蟲。青蒿素之衍生物及其複方在近代抗瘧醫藥作戰中作出重大貢獻,是近年拯救最多人類生命的化學藥物。

越戰和瘧疾

Malaria
人體血液中的惡性瘧原蟲環狀體和配子母細胞。Source: wikipedia

1955年,美國等民主陣營國家支持的南越和蘇聯等社會主義陣營國家支持的北越發生一場戰爭。這一地區自古以來就是所謂「瘴氣」之地,自三國時期諸葛亮南征孟獲到清乾隆年間數度進擊緬甸都因瘧疾而受挫,這裡的瘧原蟲似乎也比其他地區的同類更為強壯,當時療效最好的藥物氯喹已經無效。也是軍隊大幅死傷的重要原因。美軍因瘧疾死傷超過80萬人,但實際數量遠高於此。據說美軍非作戰性傷亡比作戰性死傷高出4~5倍之多。中國和北越軍隊,同樣遭受著類似的痛苦。支援北越的中國和陷入越戰的美國都積極尋找更好的治療藥物。

中美各自展開抗瘧新藥研發

美國當時積極展開抗瘧藥物的研究,沃爾特–里德陸軍研究所(Walter Reed Army Institute of Research)開始合成各種奎寧類衍生物相關藥物。他們當時的理論是抗瘧疾藥物必含雜環,據此測試了20萬種化合物,結果都不太理想。最終於1980年代研製出了甲氟喹。甲氟喹雖然藥效很強,但有嚴重精神方面的副作用。中國則於1967年5月23日由國家科委、解放軍總後勤部在北京飯店召開了「瘧疾防治藥物研究工作會議」,集全國力量成立常設機構稱為523辦公室。但當時中國正處於文化大革命的動亂之中,科研工作展開極端困難。工作組1967~1969年間共篩選4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥,未取得進展。

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青蒿萃取物抗瘧疾

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屠呦呦(右)與其導師樓之岑(左),攝於1951年。Source: wikipedia

科學家只得另闢蹊徑。1969年1月21日,中國衛生部中醫研究院參加「523項目」,屠呦呦教授任科研組長,那一年屠呦呦39歲,職稱是助理研究員。她從系統收集整理歷代醫籍、本草入手,整理出一冊《抗瘧單驗方集》,包含640多種草藥,其中就有後來聲名遠揚的青蒿。不過,在第一輪的藥物篩選和實驗中,青蒿的高溫萃取物對瘧疾的抑制率只有68%,還不及胡椒有效,在相當長的一段時間裡,青蒿並沒有引起大家的重視。

「青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之。」

東晉人葛洪記載青蒿絞汁使用的辦法和中藥常用的煎熬法不同。這是不是為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞?這個靈感,令屠呦呦敲開萃取青蒿奧秘的大門,她最先提出用乙醚低溫萃取青蒿素的方法,這一步至今被認為是青蒿初萃物有效性的關鍵所在。1972年3月,523辦公室在大陸全國南京中草藥專業組會議上,第一次報告了青蒿對鼠瘧原蟲近期抑制率可達100%的實驗結果。奠定她「青蒿素之母」的地位。後來中醫研究院的研究者也用低溫萃取的方法得到了可貴的青蒿素晶體。在江蘇高郵地區,就有用青蒿治療瘧疾的傳統。一句順口溜「得了瘧疾不用焦,服用紅糖加青蒿」在當地廣為流傳。顯然,低溫使用青蒿治療瘧疾,已有了廣泛的應用。

青蒿素的分離純化

雖然低溫青蒿萃取物展現一定的治療效果,但其實驗結果不夠穩定,且臨床前的動物毒性實驗中測出毒性。在山東中醫藥研究所、雲南省藥物研究所的共同努力下,羅澤淵等研究人員發現藥用青蒿中,學名黃花蒿(Artemisia annua L.)者有效,而學名青蒿(Artemisia apiacea Hance)者無效。應用的溶劑汽油提純法最早得到純的青蒿素藥物。

1973年10月他們已完成了黃蒿素的藥理和毒性的初步研究,經大、小動物的毒性試驗均未發現對動物的心、肝、腎臟有明顯的損害。惡性瘧疾病人服藥6小時後,瘧原蟲開始減少;16小時後,90%瘧原蟲被殺滅;20小時殺滅率在95%以上。雲南省藥物所羅澤淵等研究人員還初步確證了酉陽地區為優質黃花蒿的產地,並且首次得到高純度的青蒿素,為後來青蒿素研究工作提供了優質藥源。

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青蒿素的化學結構

廣州中醫大學李國橋確認青蒿素臨床上之優異效果,青蒿素當時已被選為針對治療瘧疾系列的新藥物。但它的缺點是復發率高及生物利用率低。為改善缺點,了解藥物代謝,藥物作用機制以及合成步驟,故必須測定青蒿素化學結構並加以改造。青蒿素化學結構的測定以中國科學院上海有機化學研究所為主,北京中藥所人員參加,並和中國科學院生物物理研究所

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合作完成的。中醫研究院於1977年在《科學通報》以「青蒿素結構研究協作組」的名義,發表了青蒿素這一新的化學結構。1978年5月,又以「青蒿素結構研究協作組」和中國科學院生物物理研究所名義,發表了青蒿素結晶立體絕對構型的論文。1979年第二篇青蒿素化學結構的論文,以北京中藥所和上海有機化學研究所科研人員署名發表於《化學學報》,青蒿素化學結構是一個罕見的含有過氧橋的倍半萜內酯結構(圖一)。

青蒿素的作用機理

普遍認為這種過氧化結構與青蒿素的抗瘧活性有關,瘧原蟲破壞人體的紅血球,體內含大量的鐵。青蒿素能被瘧原蟲體內的鐵所催化,其結構中的過氧鍵裂解,產生自由基。自由基與瘧原蟲蛋白形成共價鍵,使瘧原蟲蛋白失去功能,從而導致瘧原蟲死亡。這是一個全新的藥物作用機制,說明青蒿素能殺滅已經對奎寧類藥物產生抗藥性的瘧原蟲。含過氧橋的化合物在以往的藥物研究中從未引起人們的注意,因為這種結構非常不穩定,暴露在空氣中就會分解,更不要說進入人體發揮藥效了。

但青蒿素結構使它的過氧橋被環狀結構保護著,使其足夠穩定地進入人體,發揮作用後又能很快地分解掉,從而減少瘧原蟲產生抗藥性的可能性。我們不得不由衷地驚嘆大自然的奧妙絕倫。這也是天然藥學的獨到之處,人腦的想像是遠不能與自然的神奇相較量的。青蒿素的結構被寫進有機化學合成的教科書中,奠定了今後所有青蒿素及其衍生藥物合成的基礎。

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化學修飾及最佳化

青蒿素的環狀結構保護了過氧橋的穩定,卻也造成青蒿素難溶於水和油,不易製成適當的劑型,生物利用率低。對青蒿素結構進行化學修飾,研製功效更好的第二代青蒿素類藥物。中國中科院上海藥物所研究員李英,在1977年成功研製出了青蒿素的第一個衍生物—蒿甲醚。中國軍事科學院熱帶研究所周義青率先陸續開發複方蒿甲醚。蒿甲醚在治療抗氯奎惡性瘧和凶險型瘧疾方面具有確切的療效。更重要的是它油溶性很大,可以製成針劑,對搶救危急瘧疾病人非常有利。

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蒿甲醚結構式。Source: baidu

現已被世界衛生組織(WHO)列為治療凶險型瘧疾的首選藥,並且為日後研製的更加高效的抗瘧新藥──複方蒿甲醚,提供了堅實的基礎。廣西劉旭發明的「804衍生物」(以其實驗室命名)可解決水溶性的問題,且療效提高5倍,這就是「青蒿琥酯」。青蒿琥酯為日後大陸和WHO瘧疾化療科學工作組作為治療腦型瘧的優先開發項目。青蒿素的衍生藥物還包括WHO與美國軍方合作研製的蒿乙醚和香港科技大學Haynes研製的青蒿碸等。

植物二次代謝物 提供藥物治療新思維

相對於分子多樣性枯竭的合成化學藥物庫,植物二次代謝物具有複雜豐富多樣的化學分子骨架,是發掘新藥物的寶庫。這次諾貝爾醫學獎說明植物能夠提供治療疾病新的藥物結構(過氧橋)及新藥物機制,新化學結構使得藥物治療得到新工具、新的分子作用機制提供新思維及新途徑給研發新藥物。但天然植物因成分太多,要測到單一分子活性,並進一步純化,具相當難度,沒有一等一的能力與技術幾乎無法做到。

發掘有藥物活性的植物分子,基本上須要兩大技術專業;首先必須有兩個獨立的活性偵測平臺,其次要有能夠自複雜的植物二次代謝物中分離純化單一分子並決定結構之技術,基本過程是植物化學和生物學之互相配合。近來之研究證實食用植物庫不僅是提供安全且新的藥物化學結構(見延伸閱讀),更能提供全新的分子藥理作用機制。由於過去藥物活性偵測科技落後,從植物中篩選活性藥物不但消耗巨大資源(青蒿素之發現)或得不到滿意結果,過程更是曠日費時。但伴隨著生物科技之進步,近來發展之偵測技術能夠以有限資源在合理時程,自食用植物庫中發現新藥物及新分子機制(見延伸閱讀)。

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屠呦呦榮獲諾貝爾醫學獎

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屠呦呦獲諾貝爾獎。Source: sinovision.net

中西方對成功案例論功行賞存在文化差異。筆者在美國待過三個實驗室:默德里奇(Paul Modrich,Duke University 博士學位論文)、萊夫科維茨(Rober Lefkowitz,HHMI 博士後計畫)以及奧立佛史密西斯(Oliver Smithies,中研院提供之sabbatical study)。因為不同科研背景,他們當初啟動尚在萌芽的 「諾貝爾獎研究」時,個人必須獨自面對研究之成果(失敗或成功)。青蒿素研發原創並不是一個人,是中國國防部因為瘧疾感染嚴重影響中國人之健康,以及越戰戰情而召集全國有能力的科學家賦予這特殊任務。青蒿素發現對人類健康有無與倫比的貢獻,但諾貝爾醫學獎不可能頒給一個團隊,必須有一個參與者代表整個團隊。

中國主導抗瘧新藥研發

有別於目前我們政府極力倡導以商業導向之藥物研發計畫,今年諾貝爾醫學獎頒給救人無數的新藥物,清楚明白地強調藥物研發之最基本動機在於拯救生命,商業利益不在考慮之內。瘧疾橫行於當時熱帶及亞熱帶的開發中及未開發區域,是人類疾病史上造成死亡最多的疾病。

由於瘧疾原蟲對傳統藥物產生抗藥性,瘧疾當時已是無藥可救,必須研發新的抗瘧藥物。新藥開發需要許多不同之專業且冗長時程,是非常燒錢的,其背後真的需要龐大的資金與支援。瘧疾當時是窮人的病,新藥開發投入之龐大資金難以回收,藥物開發經驗豐富的國際大藥廠是不會輕易啟動抗瘧新藥篩選研發。然而中國為了拯救其國人及戰場士兵之性命,不惜動用當時全國僅有貧乏的資源進行新的抗瘧藥物篩選開發。解救生命是當時唯一考量,完全沒有考慮智財權之保障及日後商業利益之獲取。

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一種甘比亞按蚊,是瘧原蟲的最終宿主。Source: wikipedia

令人欽佩的是國際大藥廠並未那麼地惟利是圖;諾華藥廠以成本價提供青蒿素類藥物給落後地區病患。社會政府力量支持解決國家之特殊疾病挑戰;歐美之外國家的新藥研發均源於解決直接攸關該國人民生死存亡特殊疾病挑戰 (如南韓的抗生素,古巴的疫苗,大陸的青蒿素,臺灣的鴉片戒勒及烏腳病)。這些新藥物新預防研發均由政府力量支持,如同國防任務,國家並未考慮商業效益,而是秉持維護人民基本生命安全之至高原則開發新藥物。

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中國科學家投入抗瘧新藥研發

當時被徵召從事抗瘧新藥研發的中國科學家,多數原本也不從事抗瘧藥物的研究,但在523計畫下,他們放棄原來研究的科目,以過去科技研發經驗進行抗瘧藥物的篩選和開發,有志一同解決瘧疾無藥可救的窘況。由於當時外國也沒有新的抗瘧藥物,所以他們必須秉著「自己的疾病自己救」的精神來開發新藥物,拯救自己同胞的性命。這也許在專制集權的國家才辦得到。因為地域、文化和基因的不同,每個區域國家都有其特殊疾病醫藥問題。例如烏腳病,歐美國家都沒有,這種特殊疾病問題必須我們自己運用現代的科技去解決。因為區域外人的不會遇到,所以不會注意到,也不會去解決特殊區域性疾病。

臺灣應先解決本地醫藥需求

臺灣早年醫學先驅如杜聰明和陳拱北等以其在歐美日本所學的科學經驗法則,解決當時臺灣本土特殊醫藥挑戰。重要的是他們並未將他在歐美和日本的研究帶回臺灣繼續研究;杜聰明以其留日科學經驗致力於解決當時臺灣人鴉片戒勒及毒蛇問題,陳拱北則以公共衛生學方法分析解決臺灣之特殊疾病。現在臺灣很多生物醫藥研究學者都到歐美留學就業,研究課題偏重於解決世界人類疾病,回來以後就將在國外研究課題帶回來繼續研究,這樣比較容易發表論文,研究也不會中斷,但往往忽略臺灣之特殊健康醫藥需求。

國內生物醫學研究之方向應該和公共衛生疾病調查有更密切的配合,依循「自己的疾病自己救」的原則,才能認真研究解決在臺灣本土之特殊醫藥需求。例如G蛋白在細胞內的作用從中樞到周圍和疾病治療藥物發展有密切關係,大約有三分之一以上的藥物均是透過G蛋白胞膜表面受體達到治療效果,目前為止至少三屆諾貝爾獎頒給和G蛋白有關之研究。但在臺灣卻鮮少有人研究G蛋白相關之生物及藥理活性,更不用說運用G蛋白受體來解決臺灣的特殊醫藥需求。

主要原因是長久以來臺灣學者們在國外缺乏這方面的訓練,結果是國內特殊之食物安全現象還停留在新聞媒體名嘴爭論不休,盛行率高的失智症及代謝疾病必須等待外國價格昂貴之新藥降價,食物對藥物代謝之影響僅限於藍莓胡蘿蔔缺少芭樂蓮霧。以有限之國家資源應先研發能夠解決本土特殊疾病需求之新藥物,積聚經驗才能和歐美並駕較量開發新藥解決人類重要疾病。

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結論

捨棄天然藥物庫,歐美藥廠動輒幾億美金投入自幾十萬至上百萬巨量化學合成藥物庫中篩選新藥的作法,開始呈現瓶頸。而國內從2000年至今沿襲著歐美藥廠進行商業導向的生技製藥相關國家型計畫也即將進入熄燈階段。現今除歐美以外,能夠進入世界市場的新藥,如中國的青蒿素、南韓的抗生素以及古巴的疫苗產品,當初開發時都是秉著「自己疾病並自己救」的原則,才能有今日之成功。這次諾貝爾桂冠,可否讓我們從追隨歐美藥廠的集體迷失中得到一些啟示。

〈本文選自《科技報導》2015年5月號〉

3延伸閱讀:
2015諾貝爾生醫獎—寄生蟲病依舊糾纏人類2015諾貝爾化學獎—有核酸修復才能生生不息

看《科技報導》議論科學五四三

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除了蚯蚓、地震魚和民間達人,那些常見的臺灣地震預測謠言
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/02/29 ・2747字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文由 交通部中央氣象署 委託,泛科學企劃執行。

  • 文/陳儀珈

災害性大地震在臺灣留下無數淚水和難以抹滅的傷痕,921 大地震甚至直接奪走了 2,400 人的生命。既有這等末日級的災難記憶,又位處於板塊交界處的地震帶,「大地震!」三個字,總是能挑動臺灣人最脆弱又敏感的神經。

因此,當我們發現臺灣被各式各樣的地震傳說壟罩,像是地震魚、地震雲、蚯蚓警兆、下雨地震說,甚至民間地震預測達人,似乎也是合情合理的現象?

今日,我們就要來破解這些常見的地震預測謠言。

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漁民捕獲罕見的深海皇帶魚,恐有大地震?

說到在坊間訛傳的地震謠言,許多人第一個想到的,可能是盛行於日本、臺灣的「地震魚」傳說。

在亞熱帶海域中,漁民將「皇帶魚」暱稱為地震魚,由於皇帶魚身型較為扁平,生活於深海中,魚形特殊且捕獲量稀少,因此流傳著,是因為海底的地形改變,才驚擾了棲息在深海的皇帶魚,並因此游上淺水讓人們得以看見。

皇帶魚。圖/wikimedia

因此,民間盛傳,若漁民捕撈到這種極為稀罕的深海魚類,就是大型地震即將發生的警兆。

然而,日本科學家認真蒐集了目擊深海魚類的相關新聞和學術報告,他們想知道,這種看似異常的動物行為,究竟有沒有機會拿來當作災前的預警,抑或只是無稽之談?

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可惜的是,科學家認為,地震魚與地震並沒有明顯的關聯。當日本媒體報導捕撈深海魚的 10 天內,均沒有發生規模大於 6 的地震,規模 7 的地震前後,甚至完全沒有深海魚出現的紀錄!

所以,在科學家眼中,地震魚僅僅是一種流傳於民間的「迷信」(superstition)。

透過動物來推斷地震消息的風俗並不新穎,美國地質調查局(USGS)指出,早在西元前 373 年的古希臘,就有透過動物異常行為來猜測地震的紀錄!

人們普遍認為,比起遲鈍的人類,敏感的動物可以偵測到更多來自大自然的訊號,因此在大地震來臨前,會「舉家遷徙」逃離原本的棲息地。

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當臺灣 1999 年發生集集大地震前後,由於部分地區出現了大量蚯蚓,因此,臺灣也盛傳著「蚯蚓」是地震警訊的說法。

20101023 聯合報 B2 版 南投竹山竄出蚯蚓群爬滿路上。

新聞年年報的「蚯蚓」上街,真的是地震警訊嗎?

​當街道上出現一大群蚯蚓時,密密麻麻的畫面,不只讓人嚇一跳,也往往讓人感到困惑:為何牠們接連地湧向地表?難道,這真的是動物們在向我們預警天災嗎?動物們看似不尋常的行為,總是能引發人們的好奇與不安情緒。

如此怵目驚心的畫面,也經常成為新聞界的熱門素材,每年幾乎都會看到類似的標題:「蚯蚓大軍又出沒 網友憂:要地震了嗎」,甚至直接將蚯蚓與剛發生的地震連結起來,發布成快訊「昨突竄大量蚯蚓!台東今早地牛翻身…最大震度4級」,讓人留下蚯蚓預言成功的錯覺。

然而,這些蚯蚓大軍,真的與即將來臨的天災有直接關聯嗎?

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蚯蚓與地震有關的傳聞,被學者認為起源於 1999 年的 921 大地震後,在此前,臺灣少有流傳地震與蚯蚓之間的相關報導。

雖然曾有日本學者研究模擬出,與地震相關的電流有機會刺激蚯蚓離開洞穴,但在現實環境中,有太多因素都會影響蚯蚓的行為了,而造成蚯蚓大軍浮現地表的原因,往往都是氣象因素,像是溫度、濕度、日照時間、氣壓等等,都可能促使蚯蚓爬出地表。

大家不妨觀察看看,白日蚯蚓大軍的新聞,比較常出現在天氣剛轉涼的秋季。

因此,下次若再看到蚯蚓大軍湧現地表的現象,請先別慌張呀!

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事實上,除了地震魚和蚯蚓外,鳥類、老鼠、黃鼠狼、蛇、蜈蚣、昆蟲、貓咪到我們最熟悉的小狗,都曾經被流傳為地震預測的動物專家。

但可惜的是,會影響動物行為的因素實在是太多了,科學家仍然沒有找到動物異常行為和地震之間的關聯或機制。

遍地開花的地震預測粉專和社團

這座每天發生超過 100 次地震的小島上,擁有破萬成員的地震討論臉書社團、隨處可見的地震預測粉專或 IG 帳號,似乎並不奇怪。

國內有許多「憂國憂民」的神通大師,這些號稱能夠預測地震的奇妙人士,有些人會用身體感應,有人熱愛分析雲層畫面,有的人甚至號稱自行建製科學儀器,購買到比氣象署更精密的機械,偵測到更準確的地震。

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然而,若認真想一想就會發現,臺灣地震頻率極高,約 2 天多就會發生 1 次規模 4.0 至 5.0 的地震, 2 星期多就可能出現一次規模 5.0 至 6.0 的地震,若是有心想要捏造地震預言,真的不難。 

在學界,一個真正的地震預測必須包含地震三要素:明確的時間、 地點和規模,預測結果也必須來自學界認可的觀測資料。然而這些坊間貼文的預測資訊不僅空泛,也並未交代統計數據或訊號來源。

作為閱聽者,看到如此毫無科學根據的預測言論,請先冷靜下來,不要留言也不要分享,不妨先上網搜尋相關資料和事實查核。切勿輕信,更不要隨意散播,以免造成社會大眾的不安。

此外,大家也千萬不要隨意發表地震預測、觀測的資訊,若號稱有科學根據或使用相關資料,不僅違反氣象法,也有違反社會秩序之相關法令之虞唷!

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​地震預測行不行?還差得遠呢!

由於地底的環境太過複雜未知,即使科學家們已經致力於研究地震前兆和地震之間的關聯,目前地球科學界,仍然無法發展出成熟的地震預測技術。

與其奢望能提前 3 天知道地震的預告,不如日常就做好各種地震災害的防範,購買符合防震規範的家宅、固定好家具,做好防震防災演練。在國家級警報響起來時,熟練地執行避震保命三步驟「趴下、掩護、穩住」,才是身為臺灣人最關鍵的保命之策。

延伸閱讀

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蘇東坡也吃檳榔?在文字裡抽絲剝繭的醫療史研究
研之有物│中央研究院_96
・2017/10/18 ・4201字 ・閱讀時間約 8 分鐘 ・SR值 603 ・九年級

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為什麼要研究「醫療史」

「微觀」的醫療,關注個體的健康與疾病。醫療史的研究,則是從「宏觀」角度切入,把醫療行為放在更大的社會結構、文化脈絡、歷史縱深下,進行動態的觀察。我們可以從醫療認識一個時代,也能從他們的生老病死,靠近千百年前的古人。

隱含在醫療行為和論述背後的權力關係、知識流動,都是醫療史關注的焦點。圖/iStock。

投身醫療史研究的人,至少可以粗分成兩類。比較典型的一種,是「醫者」。他們以醫藥背景,為自己的領域寫歷史;或者是從學科的沿革脈絡,找出更好的治療方案。這條路徑關注的,通常是醫藥理論、衛教觀念、及臨床技術的突破。

另一種,則以「歷史學者」的角度切入醫療史的研究。相較於醫者,歷史學者更重視怎麼從社會和文化的脈絡,來解讀各種疾病和醫療活動。在台灣,醫療史還算是相對「年輕」的學科,蓬勃發展是近三十年內的事。中研院歷史語言所的陳韻如助研究員,正是這個領域中的新進學者。

陳韻如在台大歷史系取得學士與碩士之後,赴英國牛津大學攻讀東方研究的博士。在歷史研究中,特別關注性別與醫療領域中的社會文化與權力關係。圖/張語辰。

宋代的「瘴病醫學研討會」

陳韻如的博士論文,研究宋朝人如何討論「瘴病」這回事。對「瘴」這個字,現代人應該是很陌生的,因為我們大概不會聽到醫生說「你得了瘴病」。但對於古人來說,這是人人聞之色變的疾患。其實瘴病不是單一疾病,在傳統醫學的觀念裡,可以指在濕熱地區發生的種種症狀,例如感覺忽冷忽熱、失語等。

南宋筆記《嶺外代答》:「南人凡病,皆謂之瘴。」

相對於中原(黃河流域)是華夏文明的核心,嶺南地區(五嶺以南,宋代時的範圍大約是今日廣東、廣西、海南一帶)則被視為開化較晚的蠻荒地帶,山林間除了毒蛇猛獸、蚊蚋蟲虺,還有可怕的「瘴癘之氣」,也就是濕熱天候蒸熏出來的有毒氣體。北方人一個水土不服沾染上,可就得了瘴病。瘴病可能會讓身體忽冷忽熱、嘔吐頭痛,嚴重者甚至可能死亡。

嶺南山水示意圖。古人認為的瘴,產生於濕熱的南方風土之中,像是山林環境中因為某些因素(例如動植物腐敗等)而產生的致病毒氣。圖/iStock。

根據其他學者的研究,瘴病的某些症狀類似現代醫學中的「瘧疾」(也包括部分的感冒、中暑、高山症等等)。我們現在當然已經弄清楚瘧疾的病原(原蟲)和病媒(蚊子),但千百年前的古人主要把這些惡疾歸咎於南方濕熱的風土環境。

中國最早有明確年份的瘴氣記載,是在公元 42 年(東漢年間),此後的各朝各代,便開始陸續有醫者進行研究,將「瘴」視為一種疾病或是致病因子,提出成因與治療方法,記載在醫書中。

不過到了宋代,瘴病治療的討論突然興盛了起來,許多文本突然像雨後春筍般出現,除了各抒己見,甚至還會彼此對話論辯,彷彿開起了「瘴病研討會」一般。這個現象,讓陳韻如產生了研究興趣。想要找出是哪些因素讓關於瘴病的書寫大量增加、書寫的角度和內容又是如何。

檳榔與瘴病的恩怨情仇

陳韻如首先觀察到的是,「瘴病治療」這件事,不再只由醫者寫在醫書裡,許多士人也加入了論述的行列。宋朝重心南移,很多士人或遭貶謫、或是遊歷,來到了嶺南這個瘴氣的故鄉。他們把所見所聞,以個人筆記或采風誌的形式記錄下來。例如大文豪蘇東坡,被貶官到儋州(海南島),就留下不少文字。

蘇軾被貶官到海南島的時候,有沒有可能在邊賞月的時候,邊吃著檳榔呢?繪圖示意:黃楷元、張語辰。

士人或墨客提到瘴氣,總猶如妖魔鬼怪一般,例如杜甫曾言「江南瘴癘地,逐客無消息」,幾乎都帶有一種蠻荒恐怖的氣息。但蘇東坡即使來到他人眼中的蠻夷之地,仍然不改樂天的個性。

杜甫插畫,圖/wikipedia commons

當地人認為檳榔可以解瘴癘之氣,蘇東坡便入境隨俗、大吃特吃,吃到臉紅冒汗好像喝醉一樣,甚至還特地寫詩歌詠檳榔:「可療飢懷香自吐,能消瘴癘暖如薰。」很難把國文課本裡的唐宋八大家,和台味十足的紅唇族聯想在一起。

除了蘇軾之外,也有其他人支持吃檳榔可以抵禦瘴病的觀點。像是南宋羅大經在《鶴林玉露》一書中提到:「嶺南人以檳榔代茶,且謂可以禦瘴。」他說自己剛到嶺南的時候,對檳榔敬謝不敏,過了一段時間後,敢稍微嘗試看看,等到住了一年多,完全就吃上癮了,「不可一日無此君矣」。

但也有人對檳榔嗤之以鼻,認為吃檳榔除了不雅觀之外,更沒有任何防瘴之功。南宋周去非的《嶺外代答》寫道:「有嘲廣人曰:『路上行人口似羊。』言以蔞葉雜咀,終日噍飼也,曲盡噉檳榔之狀矣。每逢人則黑齒朱唇;數人聚會,則朱殷遍地,實可厭惡。」言詞中對於嶺南居民嚼檳榔、吐紅渣的情狀,極盡輕蔑。

台灣的檳榔,圖/wikipedia commons

瘴病論述生力軍:被貶官的士人們

宋代很有意思的就是,第一次有這麼多士人和醫者,留下各式各樣關於瘴病治療的意見。

陳韻如認為,宋代之前可能也有類似這樣的對話,但資料並沒有完整保留下來。流傳後世的文本,幾乎都是醫書,裡面收錄由醫者掛保證、已經使用過證明有效的「驗方」。

到了宋代,已經不只醫書在討論瘴病治療了,還包括各種書信、詩詞、筆記作品、史地采風等文本,原因就在於嶺南宦遊的士人,也參與了書寫,留下許多珍貴的觀點和史料。

陳韻如也發現,宋代士人的書寫,特別強調親身見聞。這種整體文壇的風格演變,也同步影響了南宋醫療敘事的呈現樣貌。「部分士人的觀點認為,醫療用藥配方,應該要配合患者體質和地理條件等個人差異。」

發現這些關聯性和趨勢之後,陳韻如打算繼續更深入的探究分析,找出資訊秩序的變化軌跡。比方說,是不是有哪些地區因為印刷術的進步,而讓醫學知識擁有更好的傳播基礎?宋朝朝廷將醫學古籍重新校勘付梓,此種官方政策是否會促進民間的知識流動?這些都會是接下來的研究課題。

「若能夠建立宋代的案例模式,就可以用來研究明清社會、或是跟十六世紀的歐洲交互印證。」陳韻如眼中閃爍著期待的光芒。

為什麼選擇研究歷史?

因為我不太擅長跟活人打交道(大笑)。

宋代畫師趙孟堅(1199-1264)的《歲寒三友圖》,台北國立故宮博物院館藏,圖/ wikipedia commons

其實是因為小時候愛聽歷史故事,就念了歷史系。念了之後才知道,歷史系作為一個知識領域,並不是每天都在聽故事的。歷史研究是要收集各種證據素材,去推導到已知的事件、或拼湊出未知的真相。這個過程其實很像在當偵探,這一點讓我覺得很有趣。

不過因為不需要跟活人互動,姑且稱之為「安樂椅偵探」吧!(再次大笑)

為什麼研究宋代的瘴病治療文本?

在碩士時讀過一些文獻,形容北方天氣寒冷,所以居住在北方的人毛孔比較緊實、氣也比較收斂;南方人則相反,天氣熱所以常流汗,氣也比較疏鬆不紮實。

  • 編按:此段敘述出自元代釋繼洪寫的《嶺南衛生方》,該書可謂瘴病研究領域中相當完整且重要的論著。原文是:「大抵西北地寒,土厚水深,又人食酥酪之類,病者多宜發散轉利,傷寒、溫疫至有汗不得出而斃者,氣常收斂故也;嶺南陰氣不收,又復卑濕,又人食檳榔之類,氣疏而不實,四時汗出,病者豈宜更服發散等藥,此理明甚!」

當時覺得,「這應該是你們自己的想像或心理作用吧?毛孔就是毛孔啊,南方人北方人怎麼會不一樣呢!」

沒想到,自己後來去英國念書,那邊天氣比台灣冷得多,發現自己一個「南方人」去到「北方」,真的會特別想吃油膩熱量高的食物。我開始思考,也許環境和生物學上的條件,真的可以提供不同的歷史研究角度。於是我對那些史料,也重新產生了興趣。

以歷史專業研究醫療史,有哪些挑戰?

1898年臺灣總督府關於臺北大稻埕居民對檢疫相關建議書之公文封面,圖/wikipedia commons

宋代是醫學著述蓬勃發展的年代,光是討論中醫裡面的「傷寒」概念,宋朝就至少有 16 本醫書之多。我每一本都看完了,字面上都懂,但對於脈診和治療方法之間的因果關係,卻無法理解。

若是有中醫背景的學者,可能在臨床或其他訓練過程中,可以累積足夠知識經驗,去補足史料略過未提的細節。但我沒有辦法,因此必須適當的調整研究的方針。

從更宏觀的角度,去找出這些論述的背景,像是當下的社會結構、權力關係等等,這才是我們歷史學家擅長的事情。

延伸閱讀

  1. 陳韻如的個人網頁
  2. “Zhang (“Miasma”), Heat, and Dampness: The Perception of the Environment and the Formation of Written Medical Knowledge in Song China (960-1279)” (PhD diss., University of Oxford, Faculty of Oriental Studies, 2015, 264 pages).
  3. 「疾病、醫療與文化」專輯導言,作者:李貞德
  4. 中國歷史上的「瘴氣」考釋,作者:牟重行、王彩萍
  5. 宋元時期的瘴疾與文化變遷,作者:左鵬
  6. 蕭璠,<漢宋間文獻所見古代中國南方的地理環境與地方病及其影響>,《中央研究院歷史語言研究所集刊》63,1(1993),頁 67-171。

本著作由研之有物製作,以創用CC 姓名標示–非商業性–禁止改作 4.0 國際 授權條款釋出。

本文轉載自中央研究院研之有物,泛科學為宣傳推廣執行單位

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2015諾貝爾生醫獎 — 抗瘧藥物的故事與省思--《科技報導》
科學月刊_96
・2016/01/09 ・5867字 ・閱讀時間約 12 分鐘 ・SR值 578 ・九年級

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金克寧/畢業於臺大復健系、清華大學研究所、杜克大學博士。專長食用植物之標靶活性鑑定及化學純化。曾任職中央研究院。

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抗瘧藥青蒿素來源於黃花蒿。Source: wikipedia

瘧疾在人類數千年的歷史上一直是揮之不去的陰影,至今已經奪取了數億人的生命,是歷史上造成人類死亡最多的疾病。古羅馬帝國因瘧疾猖獗而衰亡;巴拿馬運河開鑿工程亦因瘧疾而轉手延宕。但自五十年代始,傳統抗瘧藥物已全面失效,瘧疾氾濫奪取人命。青蒿素是從中藥青蒿(黃花蒿)中提取的高效、速效抗瘧藥。作用於瘧原蟲紅細胞內期,適用於間日瘧及惡性瘧,特別是搶救腦型瘧均有良效。其退熱時間及瘧原蟲轉陰時間都較氯喹短,對氯喹有抗藥性的瘧原蟲亦有效。青蒿素分子為全新之化學結構,以新穎之藥物機制抗殺瘧原蟲。青蒿素之衍生物及其複方在近代抗瘧醫藥作戰中作出重大貢獻,是近年拯救最多人類生命的化學藥物。

越戰和瘧疾

Malaria
人體血液中的惡性瘧原蟲環狀體和配子母細胞。Source: wikipedia

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1955年,美國等民主陣營國家支持的南越和蘇聯等社會主義陣營國家支持的北越發生一場戰爭。這一地區自古以來就是所謂「瘴氣」之地,自三國時期諸葛亮南征孟獲到清乾隆年間數度進擊緬甸都因瘧疾而受挫,這裡的瘧原蟲似乎也比其他地區的同類更為強壯,當時療效最好的藥物氯喹已經無效。也是軍隊大幅死傷的重要原因。美軍因瘧疾死傷超過80萬人,但實際數量遠高於此。據說美軍非作戰性傷亡比作戰性死傷高出4~5倍之多。中國和北越軍隊,同樣遭受著類似的痛苦。支援北越的中國和陷入越戰的美國都積極尋找更好的治療藥物。

中美各自展開抗瘧新藥研發

美國當時積極展開抗瘧藥物的研究,沃爾特–里德陸軍研究所(Walter Reed Army Institute of Research)開始合成各種奎寧類衍生物相關藥物。他們當時的理論是抗瘧疾藥物必含雜環,據此測試了20萬種化合物,結果都不太理想。最終於1980年代研製出了甲氟喹。甲氟喹雖然藥效很強,但有嚴重精神方面的副作用。中國則於1967年5月23日由國家科委、解放軍總後勤部在北京飯店召開了「瘧疾防治藥物研究工作會議」,集全國力量成立常設機構稱為523辦公室。但當時中國正處於文化大革命的動亂之中,科研工作展開極端困難。工作組1967~1969年間共篩選4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥,未取得進展。

青蒿萃取物抗瘧疾

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屠呦呦(右)與其導師樓之岑(左),攝於1951年。Source: wikipedia

科學家只得另闢蹊徑。1969年1月21日,中國衛生部中醫研究院參加「523項目」,屠呦呦教授任科研組長,那一年屠呦呦39歲,職稱是助理研究員。她從系統收集整理歷代醫籍、本草入手,整理出一冊《抗瘧單驗方集》,包含640多種草藥,其中就有後來聲名遠揚的青蒿。不過,在第一輪的藥物篩選和實驗中,青蒿的高溫萃取物對瘧疾的抑制率只有68%,還不及胡椒有效,在相當長的一段時間裡,青蒿並沒有引起大家的重視。

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「青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之。」

東晉人葛洪記載青蒿絞汁使用的辦法和中藥常用的煎熬法不同。這是不是為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞?這個靈感,令屠呦呦敲開萃取青蒿奧秘的大門,她最先提出用乙醚低溫萃取青蒿素的方法,這一步至今被認為是青蒿初萃物有效性的關鍵所在。1972年3月,523辦公室在大陸全國南京中草藥專業組會議上,第一次報告了青蒿對鼠瘧原蟲近期抑制率可達100%的實驗結果。奠定她「青蒿素之母」的地位。後來中醫研究院的研究者也用低溫萃取的方法得到了可貴的青蒿素晶體。在江蘇高郵地區,就有用青蒿治療瘧疾的傳統。一句順口溜「得了瘧疾不用焦,服用紅糖加青蒿」在當地廣為流傳。顯然,低溫使用青蒿治療瘧疾,已有了廣泛的應用。

青蒿素的分離純化

雖然低溫青蒿萃取物展現一定的治療效果,但其實驗結果不夠穩定,且臨床前的動物毒性實驗中測出毒性。在山東中醫藥研究所、雲南省藥物研究所的共同努力下,羅澤淵等研究人員發現藥用青蒿中,學名黃花蒿(Artemisia annua L.)者有效,而學名青蒿(Artemisia apiacea Hance)者無效。應用的溶劑汽油提純法最早得到純的青蒿素藥物。

1973年10月他們已完成了黃蒿素的藥理和毒性的初步研究,經大、小動物的毒性試驗均未發現對動物的心、肝、腎臟有明顯的損害。惡性瘧疾病人服藥6小時後,瘧原蟲開始減少;16小時後,90%瘧原蟲被殺滅;20小時殺滅率在95%以上。雲南省藥物所羅澤淵等研究人員還初步確證了酉陽地區為優質黃花蒿的產地,並且首次得到高純度的青蒿素,為後來青蒿素研究工作提供了優質藥源。

青蒿素的化學結構

廣州中醫大學李國橋確認青蒿素臨床上之優異效果,青蒿素當時已被選為針對治療瘧疾系列的新藥物。但它的缺點是復發率高及生物利用率低。為改善缺點,了解藥物代謝,藥物作用機制以及合成步驟,故必須測定青蒿素化學結構並加以改造。青蒿素化學結構的測定以中國科學院上海有機化學研究所為主,北京中藥所人員參加,並和中國科學院生物物理研究所

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合作完成的。中醫研究院於1977年在《科學通報》以「青蒿素結構研究協作組」的名義,發表了青蒿素這一新的化學結構。1978年5月,又以「青蒿素結構研究協作組」和中國科學院生物物理研究所名義,發表了青蒿素結晶立體絕對構型的論文。1979年第二篇青蒿素化學結構的論文,以北京中藥所和上海有機化學研究所科研人員署名發表於《化學學報》,青蒿素化學結構是一個罕見的含有過氧橋的倍半萜內酯結構(圖一)。

青蒿素的作用機理

普遍認為這種過氧化結構與青蒿素的抗瘧活性有關,瘧原蟲破壞人體的紅血球,體內含大量的鐵。青蒿素能被瘧原蟲體內的鐵所催化,其結構中的過氧鍵裂解,產生自由基。自由基與瘧原蟲蛋白形成共價鍵,使瘧原蟲蛋白失去功能,從而導致瘧原蟲死亡。這是一個全新的藥物作用機制,說明青蒿素能殺滅已經對奎寧類藥物產生抗藥性的瘧原蟲。含過氧橋的化合物在以往的藥物研究中從未引起人們的注意,因為這種結構非常不穩定,暴露在空氣中就會分解,更不要說進入人體發揮藥效了。

但青蒿素結構使它的過氧橋被環狀結構保護著,使其足夠穩定地進入人體,發揮作用後又能很快地分解掉,從而減少瘧原蟲產生抗藥性的可能性。我們不得不由衷地驚嘆大自然的奧妙絕倫。這也是天然藥學的獨到之處,人腦的想像是遠不能與自然的神奇相較量的。青蒿素的結構被寫進有機化學合成的教科書中,奠定了今後所有青蒿素及其衍生藥物合成的基礎。

化學修飾及最佳化

青蒿素的環狀結構保護了過氧橋的穩定,卻也造成青蒿素難溶於水和油,不易製成適當的劑型,生物利用率低。對青蒿素結構進行化學修飾,研製功效更好的第二代青蒿素類藥物。中國中科院上海藥物所研究員李英,在1977年成功研製出了青蒿素的第一個衍生物—蒿甲醚。中國軍事科學院熱帶研究所周義青率先陸續開發複方蒿甲醚。蒿甲醚在治療抗氯奎惡性瘧和凶險型瘧疾方面具有確切的療效。更重要的是它油溶性很大,可以製成針劑,對搶救危急瘧疾病人非常有利。

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蒿甲醚結構式。Source: baidu

現已被世界衛生組織(WHO)列為治療凶險型瘧疾的首選藥,並且為日後研製的更加高效的抗瘧新藥──複方蒿甲醚,提供了堅實的基礎。廣西劉旭發明的「804衍生物」(以其實驗室命名)可解決水溶性的問題,且療效提高5倍,這就是「青蒿琥酯」。青蒿琥酯為日後大陸和WHO瘧疾化療科學工作組作為治療腦型瘧的優先開發項目。青蒿素的衍生藥物還包括WHO與美國軍方合作研製的蒿乙醚和香港科技大學Haynes研製的青蒿碸等。

植物二次代謝物 提供藥物治療新思維

相對於分子多樣性枯竭的合成化學藥物庫,植物二次代謝物具有複雜豐富多樣的化學分子骨架,是發掘新藥物的寶庫。這次諾貝爾醫學獎說明植物能夠提供治療疾病新的藥物結構(過氧橋)及新藥物機制,新化學結構使得藥物治療得到新工具、新的分子作用機制提供新思維及新途徑給研發新藥物。但天然植物因成分太多,要測到單一分子活性,並進一步純化,具相當難度,沒有一等一的能力與技術幾乎無法做到。

發掘有藥物活性的植物分子,基本上須要兩大技術專業;首先必須有兩個獨立的活性偵測平臺,其次要有能夠自複雜的植物二次代謝物中分離純化單一分子並決定結構之技術,基本過程是植物化學和生物學之互相配合。近來之研究證實食用植物庫不僅是提供安全且新的藥物化學結構(見延伸閱讀),更能提供全新的分子藥理作用機制。由於過去藥物活性偵測科技落後,從植物中篩選活性藥物不但消耗巨大資源(青蒿素之發現)或得不到滿意結果,過程更是曠日費時。但伴隨著生物科技之進步,近來發展之偵測技術能夠以有限資源在合理時程,自食用植物庫中發現新藥物及新分子機制(見延伸閱讀)。

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屠呦呦榮獲諾貝爾醫學獎

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屠呦呦獲諾貝爾獎。Source: sinovision.net

中西方對成功案例論功行賞存在文化差異。筆者在美國待過三個實驗室:默德里奇(Paul Modrich,Duke University 博士學位論文)、萊夫科維茨(Rober Lefkowitz,HHMI 博士後計畫)以及奧立佛史密西斯(Oliver Smithies,中研院提供之sabbatical study)。因為不同科研背景,他們當初啟動尚在萌芽的 「諾貝爾獎研究」時,個人必須獨自面對研究之成果(失敗或成功)。青蒿素研發原創並不是一個人,是中國國防部因為瘧疾感染嚴重影響中國人之健康,以及越戰戰情而召集全國有能力的科學家賦予這特殊任務。青蒿素發現對人類健康有無與倫比的貢獻,但諾貝爾醫學獎不可能頒給一個團隊,必須有一個參與者代表整個團隊。

中國主導抗瘧新藥研發

有別於目前我們政府極力倡導以商業導向之藥物研發計畫,今年諾貝爾醫學獎頒給救人無數的新藥物,清楚明白地強調藥物研發之最基本動機在於拯救生命,商業利益不在考慮之內。瘧疾橫行於當時熱帶及亞熱帶的開發中及未開發區域,是人類疾病史上造成死亡最多的疾病。

由於瘧疾原蟲對傳統藥物產生抗藥性,瘧疾當時已是無藥可救,必須研發新的抗瘧藥物。新藥開發需要許多不同之專業且冗長時程,是非常燒錢的,其背後真的需要龐大的資金與支援。瘧疾當時是窮人的病,新藥開發投入之龐大資金難以回收,藥物開發經驗豐富的國際大藥廠是不會輕易啟動抗瘧新藥篩選研發。然而中國為了拯救其國人及戰場士兵之性命,不惜動用當時全國僅有貧乏的資源進行新的抗瘧藥物篩選開發。解救生命是當時唯一考量,完全沒有考慮智財權之保障及日後商業利益之獲取。

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一種甘比亞按蚊,是瘧原蟲的最終宿主。Source: wikipedia

令人欽佩的是國際大藥廠並未那麼地惟利是圖;諾華藥廠以成本價提供青蒿素類藥物給落後地區病患。社會政府力量支持解決國家之特殊疾病挑戰;歐美之外國家的新藥研發均源於解決直接攸關該國人民生死存亡特殊疾病挑戰 (如南韓的抗生素,古巴的疫苗,大陸的青蒿素,臺灣的鴉片戒勒及烏腳病)。這些新藥物新預防研發均由政府力量支持,如同國防任務,國家並未考慮商業效益,而是秉持維護人民基本生命安全之至高原則開發新藥物。

中國科學家投入抗瘧新藥研發

當時被徵召從事抗瘧新藥研發的中國科學家,多數原本也不從事抗瘧藥物的研究,但在523計畫下,他們放棄原來研究的科目,以過去科技研發經驗進行抗瘧藥物的篩選和開發,有志一同解決瘧疾無藥可救的窘況。由於當時外國也沒有新的抗瘧藥物,所以他們必須秉著「自己的疾病自己救」的精神來開發新藥物,拯救自己同胞的性命。這也許在專制集權的國家才辦得到。因為地域、文化和基因的不同,每個區域國家都有其特殊疾病醫藥問題。例如烏腳病,歐美國家都沒有,這種特殊疾病問題必須我們自己運用現代的科技去解決。因為區域外人的不會遇到,所以不會注意到,也不會去解決特殊區域性疾病。

臺灣應先解決本地醫藥需求

臺灣早年醫學先驅如杜聰明和陳拱北等以其在歐美日本所學的科學經驗法則,解決當時臺灣本土特殊醫藥挑戰。重要的是他們並未將他在歐美和日本的研究帶回臺灣繼續研究;杜聰明以其留日科學經驗致力於解決當時臺灣人鴉片戒勒及毒蛇問題,陳拱北則以公共衛生學方法分析解決臺灣之特殊疾病。現在臺灣很多生物醫藥研究學者都到歐美留學就業,研究課題偏重於解決世界人類疾病,回來以後就將在國外研究課題帶回來繼續研究,這樣比較容易發表論文,研究也不會中斷,但往往忽略臺灣之特殊健康醫藥需求。

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國內生物醫學研究之方向應該和公共衛生疾病調查有更密切的配合,依循「自己的疾病自己救」的原則,才能認真研究解決在臺灣本土之特殊醫藥需求。例如G蛋白在細胞內的作用從中樞到周圍和疾病治療藥物發展有密切關係,大約有三分之一以上的藥物均是透過G蛋白胞膜表面受體達到治療效果,目前為止至少三屆諾貝爾獎頒給和G蛋白有關之研究。但在臺灣卻鮮少有人研究G蛋白相關之生物及藥理活性,更不用說運用G蛋白受體來解決臺灣的特殊醫藥需求。

主要原因是長久以來臺灣學者們在國外缺乏這方面的訓練,結果是國內特殊之食物安全現象還停留在新聞媒體名嘴爭論不休,盛行率高的失智症及代謝疾病必須等待外國價格昂貴之新藥降價,食物對藥物代謝之影響僅限於藍莓胡蘿蔔缺少芭樂蓮霧。以有限之國家資源應先研發能夠解決本土特殊疾病需求之新藥物,積聚經驗才能和歐美並駕較量開發新藥解決人類重要疾病。

結論

捨棄天然藥物庫,歐美藥廠動輒幾億美金投入自幾十萬至上百萬巨量化學合成藥物庫中篩選新藥的作法,開始呈現瓶頸。而國內從2000年至今沿襲著歐美藥廠進行商業導向的生技製藥相關國家型計畫也即將進入熄燈階段。現今除歐美以外,能夠進入世界市場的新藥,如中國的青蒿素、南韓的抗生素以及古巴的疫苗產品,當初開發時都是秉著「自己疾病並自己救」的原則,才能有今日之成功。這次諾貝爾桂冠,可否讓我們從追隨歐美藥廠的集體迷失中得到一些啟示。

〈本文選自《科技報導》2015年5月號〉

3延伸閱讀:
2015諾貝爾生醫獎—寄生蟲病依舊糾纏人類2015諾貝爾化學獎—有核酸修復才能生生不息

看《科技報導》議論科學五四三

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蚊子剋星:「雷射炮」問世!
南宮簫笛哥
・2016/02/07 ・2301字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 506 ・六年級

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星際大戰等科幻電影中,雷射炮常拿來摧毀許多在飛行中的東西。這幾年來,你可能也看過一些科學新聞,報導用雷射殺死蚊子。也許你會有疑惑,殺蚊子需要這麼高科技嗎?有種用高價的大砲打小鳥的感覺!然而,2015 年 3 月,美國一家做 LED 的公司 Lighting Science 加入執行這個計劃的 Intellectual Ventures,要生產殺蚊的雷射產品。

Source: Intellectual Ventures

利用雷射殺蚊子的想法,源自於天文物理學家 Lowell Wood,但真正研究這個想法的可行性,主要在 2008 年由蓋茲基金會贊助才開始,泛科學曾報導蓋茲基金會贊助的計劃。殺蚊計劃,目的是想消除瘧疾,而蚊子正是瘧疾的傳播者,雖然化學方法像殺蟲劑可以便宜又大量殺蚊,但是對環境破壞的問題,及蚊子的抗藥性問題一一浮現。

而 2008 年對蓋茲基金會提出的計劃中,目標是利用藍光 DVD 裡面的雷射加上一般消費性相機的感光器(CCD 或 CMOS),利用物理方法滅蚊,乾淨又環保,而成本可能可以控制在兩千元新台幣左右,希望能幫助非洲地區對抗瘧疾。

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在討論這個產品之前,我們先來了解這個科技的原理。Intellectual Ventures 稱這個計劃的關鍵技術為「Photonic fence」(光子網),目標是要將光子網內的母蚊殲滅(因為只有母的蚊子會吸血),是不是很像先要在雷達網上找到敵機,然後才能鎖定目標,用飛彈把敵機打下來?這個產品利用紅外線 LED 照亮約 25 到 100 公尺以內的範圍內,並在範圍內的邊界放置反光板並利用紅外線攝影機監視這個反光板。一旦有昆蟲進入這個光網,部分光會被昆蟲擋掉,因此會在背後的反光板上留下剪影,而紅外線攝影機可根據量測到的剪影初步判斷是什麼昆蟲。

由於人眼看不到紅外線,這個光網對人類的眼睛來說是「隱形」的,不會特別吸引小孩子或昆蟲進入光網。

光子網示意圖,外圍紅光網防止蚊子侵入。Source: Wazaonline.com

接下來的關鍵技術,可要結合資訊科技及昆蟲知識了。首先是類似車牌或人臉辨識技術,電腦軟體必需根據影像大小、形狀等初步判定是不是蚊子。系統會射出另一道不會殺死蚊子的紅外線雷射,持續打在飛行中的目標物上,就像狙擊手的槍會先用紅紅的雷射點瞄準目標。打在蚊子上的紅外線雷射,除了持續追蹤蚊子,還能進一步提供資訊,像是蚊子大小、翅膀拍打的頻率及飛行速度,用來判定是公蚊子或母蚊子。母蚊子比較大,翅膀拍打的頻率也比較低,一旦系統軟體判定是母蚊子,就會啟動另一道致命的雷射光,把母蚊子轟下來!

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由於雷射光點通常不到 1 公分,蚊子也很小,在 30 公尺遠距的情況下,需有 1 公分以內的發射精準度。蚊子翅膀被燒掉,自然就會掉下來。但根據研究,雷射功率不需要高到完全燒掉蚊子的翅膀,只要能破壞蚊子飛行能力即可打下蚊子。關於蚊子被雷射打下來的過程,可以參考由 Intellectual Ventures 提供的高速影片:

一般來說,光子能量愈高,愈容易被生物體吸收,(所以藍紫光比較容易讓眼睛產生黃斑部病變), 因此把蚊子翅膀燒掉所需的雷射功率愈低。彩虹中的紅橙黃綠藍靛紫中,光子能量高的紫光需要比較少功率,而紅光甚至紅外光需要較高的功率才能把蚊子打下來。另外,低功率雷射也可以藉由照更久的時間來將蚊子翅膀燒掉。目前 Lighting Science 及 Intellectual Ventures 所用的產品是波長 532 奈米的綠光雷射,功率有 3 瓦情況下(其實比毫瓦級的光碟機雷射功率高很多,也比較貴),一秒可殺死 50 到 100 隻母蚊子。根據他們研究,如果用波長 1 微米的紅外光雷射來殺蚊子,大概需要 12 瓦左右。

用紅外光雷射殺蚊的好處是,人眼看不到殺蚊時所散射出的的雷射光,可殺蚊於無形。(這樣就沒有知道蚊子被轟下來的視覺效果了!)該公司表示,目前還沒有計劃生產成本千元左右的產品提供一般民眾使用。筆者估計,他們目前推出的機器,成本應該是以萬在計算的。

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Source: gigacircle

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Intellectual Ventures 表示:「這個系統的目的,並不是要殺大量的蚊子,而是在一定的區域內形成沒有蚊子的保護網,而現在我們有能力去達成」。想像一下,什麼區域需要保護網呢?醫院是一個例子。醫院裡可能有帶有瘧疾或登革熱的病人,因此就需要沒有蚊子的保護網,避免健康的人被蚊子叮咬,阻止疾病繼續散播。不過,也是有人對這個系統不樂觀。避免蚊蟲叮咬,是不是可以用蚊帳就好?在非洲瘧疾嚴重的區域,電力系統不穩,如何操作這樣的雷射系統?但該公司表示,產品將會利用太陽能電池儲電,提供系統所需電力。

你是否會期待這樣的系統變成消費性電子產品,也就是售價約幾千元,但可以讓你附近變成沒有蚊子的保護網?目前這個產品的最佳範圍操作在 25 公尺到 100 公尺,蚊子太遠打不到,蚊子太近又飛的快時,雷射追蹤反應不及,鎖定不住。不過,科技不都是先從有再求好嗎?這個系統,從 2008 年到 2015 年花了 7 年時間從實驗室走到產業,也許十年後,人人都能在「死星雷射炮」所形成的光網保護下,避免蚊蟲叮咬也說不定!

最後,我們來看一下這個計劃的領導人Nathan Myhrvold 在2010年時,在TED上演示的系統吧~

  • 可以至原影片頁面打開中文字幕。

P.S. 曾有朋友跟筆者說,發明電蚊拍的人,應該得諾貝爾獎的。

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延伸閱讀:

  1. Homepage of Intellectual Ventures Laboratory
  2. IEEE Spectrum – Laser Bug Zapper Inches To Market
  3. IEEE Spectrum -Backyard Star Wars
  4. Wikipedia – Mosquito Laser
  5. TED – Nathan Myhrvold:Could this laser zap malaria?
南宮簫笛哥
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任職於中研院物理所,雷射光譜實驗室負責人,生物影像核心設施管理負責人,兼任科學月刊/科技報導副總編輯。擔任過國立臺灣大學、國立臺灣師範大學、美國麻省理工學院博士後研究員,工業技術研究院南分院工程師。曾被戲稱南宮博士,擅長簫及竹笛,故稱南宮簫笛哥 (「人講瘋豬哥」台語諧音)。