非洲靈長類動物瘧疾可能正在跨越物種

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

• 文／林翰佐　銘傳大學生物科技學系副教授，本刊總編輯。

「一波未平，一波又起。」正當這個世界仍為嚴重特殊傳染性肺炎（COVID-19）疫情疲於奔命之際，猴痘（monkeypox）疫情似乎也有逐步升溫的趨勢。我們該以何種心態面對新的未知疫情？或許這篇文章能提供讀者一些方向和理性。

猴痘病毒的近親——造成數十億人喪命的天花

猴痘是由猴痘病毒（monkeypox virus, MPV）感染所引起，猴痘病毒在分類上有個赫赫有名的同屬——造成天花（smallpox）的天花病毒（variola virus）。

天花是一種能透過空氣傳播、致死率約 30％ 的病毒，且疾病痊癒後仍會在病人身上留下難以磨滅的坑疤，令人聞之色變，更是人類疾病歷史上最黑暗的篇章。據歷史記載，在 735 至 737 年間，一場爆發於日本的天花流行，一共奪走了 100～150 萬人的生命，約相等於當時日本總人口數的 1/3，足見其威力。

諷刺的是，天花也是人類第一個戰勝的疫病。由英國醫師詹納（Edward Jenner）推行的牛痘（cowpox）接種技術，意外開啟生命科學中的免疫學篇章，使疫苗成為對抗病毒性傳染病最有效的武器。1980 年代，在世界衛生組織（World Health Organization, WHO）防堵策略的運用下，曾經造成人類歷史上約數十億人喪命的天花，在地球上徹底地被根除。

猴痘的病毒結構與傳播能力

繼承表親天花病毒的威名，猴痘疫情似乎顯得山雨欲來。

其實，痘病毒科（Poxviridae）的親戚一直存在於脊椎動物的族群當中。這類病毒的基因組由雙股 DNA 所組成，長達 186 千鹼基對（kb），記錄著 180 多個基因訊息，是感染哺乳動物的病毒當中體型最大，最為複雜的病毒。

相較於目前大家最為熟知的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）基因體長度大約只有 2 萬 6000 至 3 萬 2000 個核苷酸（nucleotides）所組成，透過分子機轉可以生產約 20 種左右的結構性蛋白（structural protein）及非結構性蛋白（nonstructural protein），在巨大的天花病毒前面顯得單純許多。

而更多種蛋白質的生產力也意味著病毒的「能力」愈強，所以天花病毒一直以來都被譽為是最狡猾的病毒，它具備多套欺騙免疫系統的機轉，使人防不勝防。

猴痘，顧名思義是一種流行於靈長類的流行病。1958 年，在研究用的猴子中首度被發現，而人類被感染的首起案例發生於 1970 年，之後在中非及西非偏遠地區也陸續發現零星案例。

根據流行病學的調查研究，猴痘主要透過嚙齒類、靈長類野生動物傳染給人類，是一種人畜共通傳染疾病。不過猴痘的傳播一直以來都是不慍不火，即便目前有升溫的趨勢，流行病學專家也相信它的「基本再生數」（basic reproduction number，俗稱 R₀ 值）介於 2 和 3 之間，遠低於目前肆虐的新型冠狀病毒 Omicron 變異株（R₀≈10～15），意味著只要有適當的防疫作為，疫情不會像 COVID-19 一樣來得又快又猛。

猴痘的傳播途徑有哪些？

目前已知猴痘人傳人的途徑主要以皮膚、口對口或體液等與患者有密切接觸的方式傳染，其中也包括接觸被患者汙染過的物品以及衣物等。不過具體相關細節仍有賴後續的研究，包括患者實際具備感染能力的時程，以及是否造成胎兒垂直感染的可能性等。不過由於人類對抗天花具有相當完善的經驗，對於應付猴痘來襲，一些估算總不至於差得離譜。

若是不慎感染猴痘，需要多久才能痊癒？

猴痘的症狀類似天花，具有明確的病癥，包括發燒、頭痛、肌肉酸痛、背痛、疲倦及淋巴結腫大，此外隨著病程的演進也會在皮膚上出現丘疹。

猴痘的病程通常持續兩到三週，多數健康的人可以自行痊癒。不過部分患者包括嬰兒、兒童，以及免疫缺陷病友，可能會面臨更嚴重的症狀，甚至死亡。有關猴痘的死亡率依照不同地區呈現相當大的差異，預估值從 1～10％，甚至於更高的數值都曾經被提出，不過死亡率也與當地的公衛條件和醫療支援程度息息相關，不排除被高估的可能。

根據世界衛生組織公開的資料顯示，近期受到猴痘疫情影響的國家及地區，迄今並未出現死亡案例。

目前有針對猴痘開發的疫苗或是藥物嗎？ 

由於新藥開發的速度較慢，多數新興傳染病很難有可以立即使用的「特效藥」。但目前包括美、英、加拿大等國的藥物管理局，已陸續核准將天花的藥物特考韋端（tecovirimat）用於猴痘治療。特考韋端能干擾天花病毒細胞膜蛋白的合成，阻斷病毒在人體內複製散播的機率、降低病情的發展，在實驗室中的研究證明它對猴痘病毒的複製也能有效地進行干預，不過臨床上的效果仍有待後續研究證實。

基於猴痘與天花的同源性，接種牛痘疫苗也可以提供有效保護，多項研究表明曾接種過牛痘疫苗者，發病率可降至約 4～21％。根據臺灣衛生福利部疾病管制署的說明，臺灣目前仍保有一定數量的第一代牛痘疫苗戰備存量，可以因應緊急時所需。另外，由於牛痘疫苗的製程屬於活毒疫苗，具有相當長效的保護效力，在 1979 年前出生的民眾皆有施打牛痘疫苗，因此他們也對猴痘有較佳的抵抗能力。

疫病的可怕性來自於高傳染率、致死率，以及人類對該疾病的理解程度。由上述已知條件看來，猴痘並不是那麼可怕，可避免過度恐慌。不過衛生習慣的培養與防疫知識確實仍是趨吉避凶的基礎，願大家出入平安。

• 〈本文選自《科學月刊》2022 年 8 月號〉
• 科學月刊／在一個資訊不值錢的時代中，試圖緊握那知識餘溫外，也不忘科學事實和自由價值至上的科普雜誌。

延伸閱讀

1. 台灣科技媒體中心，猴痘最新研究解析記者會新聞稿，2022年7月。https://smctw.tw/13545/
2. 天平疫病大流行，2021年11月5日，維基百科，https://reurl.cc/j1XR4m

尾巴幾乎是脊椎動物的標配，它能幫助魚類游泳、爬蟲類爬行、鳥類飛翔。在哺乳類動物身上，尾巴的功能更是包羅萬象，狗狗用尾巴表達情緒、草食動物用尾巴驅趕蚊蟲，我們的猴子表親甚至能用尾巴抓握東西。

功能多變又實用的尾巴，就好像動物身上的瑞士刀一樣，根本是「居家旅行必備良品」。這麼棒的東西，為什麼人類偏偏沒有呢？這一切還得從人類的起源說起。

人類是從猴子演化而來的嗎？

在大約 6600 萬年前，也就是恐龍經歷隕石浩劫後的 1000 萬年內，具有靈長類生理機能的小型哺乳動物就出現了。牠有一條又長又結實的尾巴，這也許能幫牠在枝條間捕捉昆蟲時，更容易保持平衡。 

隨著時間推移，原始的靈長類動物逐漸演化成雜食性的猴子。這類生物的尾巴特別的靈活又有力，幾乎就像是手腳以外的「第五肢」，使得這群動物在樹梢上的生活更加活動自如。

然而，生物的演化從不停止。大約在2000 萬年前，猴子當中出現了「沒有尾巴」的一支——人猿。牠們的後代包括長臂猿、紅毛猩猩、大猩猩、黑猩猩，當然了，也包含我們人類。配合下圖，你可以看出，人猿在演化成真正的人類以前，尾巴這個構造已經消失了數百萬年，所以人類理所當然長不出尾巴。

人類真的沒有尾巴嗎？

生物學上，總有些令人印象深刻的例外會發生。有些人類嬰兒（通常是男性）出生時還帶著小小的胚胎尾巴，這通常不會造成健康上的問題，甚至在有些案例中，這個小尾巴具有肌肉，而且可以動作！

在巴西就有一名 35 週早產的男嬰，出生時長著一條長達 12 公分的細長尾巴，尾巴末端還有一個 4 公分寬的肉球。醫生進行檢查後發現，這個構造僅由組織和脂肪組成、完全沒有骨頭，排除了先天性脊椎畸形的可能，認為這是罕見的「人類尾巴」，在醫學史上大約只有 40 個相同病例的記錄。^[2]

事實上，每個人都曾擁有過尾巴，只不過，那時你還在媽媽肚子裡。在妊娠期的第 31 至 35 天左右，尾巴長度就會達到人生巔峰，尺寸大概佔胚胎長度的六分之一左右。不久後，尾巴就會停止生長，其中一部分尾巴會被身體吸收掉，另一些部分則退化、癒合成尾椎骨。

雖然人類的尾椎骨退化、失去了大部分原有的功能，但可別以為它是無用的器官！尾椎的前後兩面都有肌肉與韌帶附著，這些構造將骨盆底部的開口大部分封住，避免腹腔內的器官往下掉、造成疝氣，也具有避免失禁的功能。出力時，這些肌肉與韌帶能提高腹腔內的壓力，輔助排尿、提重物、嘔吐、前傾身體等動作。

我們的祖先是怎麼失去尾巴的？

人體內有些基因被認為是「自私的基因」，它們平時唯一的功能便是自我複製，比如 Alu 序列（Alu element）就是個典型的例子，它本身沒什麼用，卻在人類基因裡複製了超過一百萬份，佔據了人類基因組中約 10.7% 的空間，有時還會插進有功能的基因片段裡，造成人體病變或異常。然而某些時候，它們卻能以獨特的方式發揮作用。紐約大學最近的一篇研究就表明，我們的祖先會失去尾巴，就是因為有一段 Alu 序列插入。

這回，被插入的對象是 TBXT 基因，這個基因對於胚胎發育非常重要，它與脊索（脊椎的前身）發育有關。紐約大學的研究團隊發現，無尾的猿類與有尾的猴類有個關鍵的基因差異，那就是 TBXT 基因的其中一段（exon 6）被 AluY 與 AluSx1 前後夾住，形成一個環狀結構，使得 exon 6 基因片段無法正常表現——這很可能就是猿類沒有尾巴的原因！

為了證實這個假設，科學家剔除小鼠基因裡的 exon 6 片段，果真發現小鼠會出現無尾或短尾的特徵！值得注意的是，exon 6 片段被剔除的小鼠表現出了胚胎脊髓畸形的現象，這個現象在人類新生兒身上，也有約千分之一的機率出現，情形嚴重的話會造成下肢癱瘓或大小便失禁，可見沒有尾巴風險極高，但也能合理推測此特徵也伴隨巨大的優勢，否則就無法在殘酷的天擇中延續下來，只不過，科學家對於尾巴消失究竟帶來什麼樣的演化優勢還沒達成共識。

所以，如果人類保留了健全的尾巴會怎樣？

如果現代人的尾椎延長、超出身體一大截，搭配上（與其他動物相比）幾乎「衣不蔽體」的體毛，那看起來就像「在屁股上掛串白腸」，畫面太美我不敢看。

想要一條功能健全的尾巴，那肯定需要周遭肌肉、韌帶與骨骼的固定與驅動，但是，你還記得尾椎附近的肌肉與韌帶拿去做什麼了嗎？它們在骨盆底部承托著腹腔！我想，如果將它們調離原本的崗位，失禁與疝氣的機會也許會上升，或許人類將不再能夠直立著軀幹追趕跑跳，只能像大多數動物一樣，平時將軀幹水平匍匐於地面，避免肚子裡的東西靠向脆弱的骨盆底部。

現實中難道就沒有尾巴發達、又能常常直立活動的靈長類動物嗎？有的，那就是狐猴！

雖然大多數狐猴是屬於樹棲性的物種，但有些狐猴能在兩樹之間連續側跳一百公尺 ^[3]。另外，還有喜歡生活在地面上的環尾狐猴，牠們每天早晨都會或站或坐，朝向太陽張開雙臂，花些時間將體溫升高，然後成群穿梭在草原上，取食花、果實、葉子或種子，偶爾也吃吃葷，取食昆蟲、小鳥、變色龍，甚至是蜘蛛絲 ^[4]，雜食的習性就和我們的猿猴祖先一樣。

看來，直立活動跟發達的尾巴也是能夠兼得的！如果人類真的有尾巴，或許尾巴高度會成為地位的象徵，於是人們開始用髮蠟把尾巴尖端的毛抓翹，往尾巴噴香水求偶或宣示主權；長輩會要求晚輩放低尾巴，情侶們逛街時也改用勾尾巴取代牽手，這樣就不用擔心流手汗造成尷尬了。

1. The genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes | bioRxiv
2. A true human tail in neonate – ScienceDirect
3. Ring-tailed lemur – Parc Animalier d’Auvergne (parcanimalierdauvergne.fr)
4. ADW: Lemur catta: INFORMATION (animaldiversity.org)
5. What if Humans Had Kept Their Tails? (sciencealert.com)
6. Archicebus – Wikipedia
7. Alu element – Wikipedia
8. TBXT gene: MedlinePlus Genetics
9. 猿 – 維基百科，自由的百科全書 (wikipedia.org)
10. 尾骨痛的成因與治療 (chiropractors.com.hk)
11. Lemurs (Lemuridae) | Encyclopedia.com