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動物中心自力培育「擬人小鼠」 人類疾病忠實替身

劉珈均
・2015/11/20 ・1634字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 518 ・六年級

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動物中心培育的ASID小鼠。圖/動物中心提供

探索疾病成因、開發治療方法或臨床用藥等研究工作,常需要將人類細胞移植到實驗動物身上,進行活體試驗。然而,動物的免疫系統會排斥這些移植來的異種細胞,導致研究難以進行或以失敗收場。

要成為影劇的替身演員必須身手靈活,表演危險動作;實驗小鼠要成為人類疾病的替身,關鍵則是得去除免疫能力,才能完美地「擬人」,這些被大幅削弱免疫功能的小鼠容易接受異種組織移植,是生醫研究的重要工具。國家實驗研究院動物中心成功孕育「高度免疫缺陷小鼠」,規格與目前國際公認最高等級的免疫缺陷鼠相同,可忠實「代言」人類疾病狀態、作試藥替身,也不受國際取得限制。

「免疫缺陷鼠」分三個等級品系:裸鼠、NOD scid、NSG或NOG

實驗小鼠
各種實驗小鼠免疫缺陷程度示意圖。免疫功能越差,接受人類異種初代細胞移植能力越高。圖/動物中心提供

美國NSG和日本NOG小鼠是國際公認免疫缺陷程度最高的小鼠品系,牠們對人源細胞和組織幾乎沒有排斥反應,但取得這些資源有重重困難:等待時間長;只限定申請的研究單位使用,不能移轉;若涉及商業運用,須付高額授權金。因此,科學家現今主要依賴規格較低、仍保有部分免疫能力的裸鼠或NOD scid小鼠做實驗。

國家實驗研究院動物中心耗時兩年,成功自力孕育「高度免疫缺陷小鼠」(advanced severe immunodeficiency, 簡稱ASID),ASID小鼠規格與NSG和NOG品系相同,幾乎缺乏所有免疫細胞,對異種細胞或組織的排斥反應幾近於零。

一隻小老鼠 幫助醫生「對症下藥」

國研院動物中心主任余俊強解釋,現今腫瘤治療採取「試誤法」,醫師診斷後採用方法A治療,有效就繼續完成療程,但大部分情況不會如此順利,於是醫生得改用方法B或方法C,往往得經過漫長時間才能找到適合的治療方式,過程相當難熬,研究人員一直探討如何針對腫瘤對症下藥。

過去研發抗腫瘤藥物主要有兩種方式,一是取下病患檢體,經細胞培養成「腫瘤細胞株」,移植到免疫缺陷鼠身上讓腫瘤成長,再投藥測試;第二個方式是直接將初代腫瘤移植到小鼠身上成長,投藥測試。

科學家主要依賴的裸鼠和NOD scid小鼠都保有部分免疫能力,源自人體的初代細胞須經多代培養,才能在牠們身上順利生長,但培養好幾代後,細胞特性會改變,無法原原本本的呈現初代腫瘤細胞的特性,且移植過程常出現未知變化,以致對動物有效的藥不見得對人體有效。第二個方式則有個老問題──沒有適合的免疫缺陷鼠讓初代腫瘤生長,小鼠的免疫系統會排斥,腫瘤可能長不起來。

ASID小鼠正能解決上述瓶頸,牠能輕易接受異種細胞移植,忠實反應患病組織在人體的實際狀態,讓醫師更精準地篩選用藥,對症下藥,此特點也是未來邁向「個人化醫療」、「精準醫療」的關鍵之一。

動物中心與成大醫學院合作,利用ASID小鼠測試移植多種腫瘤細胞株,肺癌、乳癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌等在ASID小鼠上皆能成功生長,成大醫院皮膚光療科主任王德華說,這是過去科學家使用一般免疫缺陷鼠無法達成的。

動物中心是國內供應裸鼠與NOD scid小鼠的主要機構,動物中心副研究員秦咸靜說,研究組織再生、傳染病、免疫系統等都需要使用免疫缺陷小鼠,兩者一年用量共約三萬隻。向國外購買NSG或NOG小鼠一隻約新台幣6000元,加上運費一箱十萬元(一箱最多可裝10隻小鼠左右),而動物中心一隻ASID小鼠約2000~3000元,此低價可望讓研究者普及使用ASID小鼠,甚至取代較低規格的裸鼠和NOD scid,牠們皆一千多元,與ASID價差不大。

余俊強說,培育免疫缺乏小鼠有幾個困難:育種時間長、小鼠因免疫缺陷而易受感染,需要高規格的環境與照護,一般機構或實驗室難以達成。動物中心現在第一代的ASID小鼠是培育擬人鼠的開端,目前產量約一個月100隻,中心正繼續開發第二代與第三代ASID小鼠。(註)

 

註:動物中心培育的ASID小鼠正式名稱為NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/YckNarl,第一代小鼠由NOD scid和美國NSG品系的Il2rgnull以傳統育種方式經十次回交(backcross)而成,第二代ASID則採用基因改造。

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劉珈均
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PanSci 特約記者。大學時期主修新聞,嚮往能上山下海跑採訪,因緣際會接觸科學新聞後就不想離開了。生活總是在熬夜,不是趕稿就是在屋頂看星星,一邊想像是否有外星人也朝著地球方向看過來。

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鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2022/11/01 ・2113字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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對抗大腸直腸癌,搭配個人化精準醫療將提升治療成效
careonline_96
・2022/03/01 ・2113字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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50多歲的王先生因為大便不太好解,食慾胃口減低、肚子有點不舒服而就醫,原本以為只是便秘,但在大腸鏡及切片檢查之後卻意外發現是大腸癌。為了擬定治療計畫,醫師替他安排了影像檢查。

「這邊是你的肝臟,裡面這顆腫瘤可能是大腸癌轉移過來的腫瘤。」醫師指著螢幕上的電腦斷層影像解說。

「什麼!癌症已經轉移了……」接連而來的壞消息讓患者和家屬都非常震驚,「接下來要怎麼辦?還能夠開刀嗎?」

經過詳細討論,患者決定接受全身性治療,根據基因檢測的結果,使用化學治療搭配抑制人類表皮生長因子受體 EGFR 的單株抗體標靶藥物。經過幾次療程後,腫瘤顯著縮小,於是經過討論便接受手術切除直腸腫瘤和轉移至肝臟的腫瘤,術後也持續追蹤治療。

出現症狀已是中後期的大腸直腸癌

早期大腸直腸癌大多沒有明顯症狀,等到腫瘤較大顆時才會漸漸出現症狀,馬偕紀念醫院血液腫瘤科洪家燕醫師指出,有時候是輕微的腹痛、腹脹,比較嚴重的可能出現血便、或是排便習慣改變、大便變細、體重下降、食慾不振等,當症狀較明顯時,往往已經屬於中、後期。

「由於國健署持續推行大腸癌篩檢,所以有機會找到較多的早期大腸直腸癌患者」洪家燕醫師提醒,「若能早期發現、早期治療,預後也會比較好。」

「大腸直腸癌有先天性風險因子,以及後天性風險因子,」洪家燕醫師說,「先天性風險因子包括遺傳性家族疾病和特殊的基因表現,這些情況可能讓患者先天體質較容易發生大腸直腸癌;至於後天性風險因子,包括飲食、肥胖、抽菸、缺乏運動等。根據研究,高脂、低纖的飲食習慣,也會增加罹患大腸直腸癌的風險。

個人化精準醫療,迎戰大腸直腸癌

大腸直腸癌的治療工具有很多種,隨著期別會有不同的搭配組合,洪家燕醫師解釋,局部大腸直腸癌的標準治療是動手術切除,部分患者(第二期高風險族群及第三期)術後會建議搭配輔助性化學治療;如果到了局部晚期無法開刀,或甚至遠端轉移時,除了手術切除以外,則主要是以全身治療為主,在部分治療效果佳的患者可討論接受手術開刀治療。受惠於醫學的快速進步,全身治療不再局限於傳統的化學治療,還可使用標靶甚至免疫藥物治療。

標靶治療可以加強化學治療的成效,延長存活期,洪家燕醫師解釋,標靶治療是一種較精準的個人化醫療,會根據基因檢測的結果來選擇藥物。大腸直腸癌細胞具有不同的基因表現,其中如 RAS 基因突變與否,將影響到後續搭配的標靶藥物。

目前針對轉移性的大腸直腸癌的單株抗體標靶藥物主要分兩種,一種是抑制人類表皮生長因子受體 EGFR 的單株抗體標靶藥物,另外一種是抗血管內皮生長因子 VEGF 的標靶藥物。

如果大腸直腸癌 RAS 基因有突變,適合使用抗血管內皮生長因子 VEGF 的標靶藥物;如果大腸直腸癌 RAS 基因沒有突變,除了抗血管內皮生長因子 VEGF 標靶以外,還可以使用抑制人類表皮生長因子受體 EGFR 的單株抗體標靶藥物,有較多的藥物治療選項。

事先進行基因檢測,可以較有效的預測患者在使用標靶藥物後,能否達到預期的療效,洪家燕醫師說,如果屬於 RAS 基因沒有突變,也就是原生型的大腸直腸癌患者,若使用抑制人類表皮生長因子受體 EGFR 的單株抗體標靶藥物,搭配化學治療,相較於抗血管內皮生長因子 VEGF 標靶治療,可以達到更好的反應率,更有機會腫瘤縮小,並且進一步接受手術開刀治療,讓病人有更長的存活期。

標靶藥物可針對癌細胞上特別容易表現的受體發揮作用,如同瞄準特定標靶,發揮更針對性的效果。洪家燕醫師說,採用個人化的精準用藥,可以增加治療反應率,延長疾病無惡化存活期、整體存活期,也能擁有較好的生活品質。

臨床上所有初診斷,特別是轉移性的大腸直腸癌患者,一般都會建議檢測 RAS 基因的突變狀態,台灣的健保已有給付此項基因檢測,幫助患者選擇更合適的藥物,提升治療成效。

貼心小提醒

早期發現、早期治療,可提升大腸直腸癌的預後,洪家燕醫師提醒,50 歲以上的民眾,罹患大腸直腸癌的風險逐漸增加,建議定期做糞便潛血反應篩檢,故政府提供 50 至 74 歲高風險族群每 2 年進行一次糞便潛血反應篩檢,才能找出比較早期、沒有症狀的大腸直腸癌,目前看到已有卓越的成效,降低了高達 35% 的死亡率。

如果在診斷大腸直腸癌時,已經晚期,甚至發生轉移,也不需要灰心,按部就班接受標準治療(化學治療、標靶治療等),同樣可以顯著改善症狀並延長存活期。

careonline_96
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長期感染新冠肺炎,一個人體內的病毒演化生死鬥
寒波_96
・2021/04/22 ・4943字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 546 ・八年級

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COVID-19(武漢肺炎、新冠肺炎)全球廣傳一年下來,已經有很多億人得疫。多數人感染不久之後,便順利消滅入侵的 SARS二世冠狀病毒(SARS-CoV-2),少數人拖比較久,甚至持續數個月。

一位長期感染的英國病人,提供病毒演化的寶貴線索。圖/Alamy

免疫力低落,長期感染的患者

追蹤病毒如何演化,兼具學術與應用價值。一位長期感染的患者,體內病毒衍生出豐富的遺傳多樣性,彼此競爭激烈,還受到抗體療法影響。此一罕見病例,讓我們見識到病毒演化與適應的可能性。

這位住在英國的先生,2012 年診斷出淋巴瘤,經歷化療,有缺乏 B細胞、T細胞等免疫缺陷的狀況,瘟疫肆虐下可謂高風險人士。2020 年夏天他感染 SARS二世冠狀病毒,由於多重器官衰竭在第 102 天去世。[1]

他一開始感染的病毒應該只有一個來源,除了相當常見,S蛋白質(spike protein)上的 D614G 突變之外(Spike(D614G)),沒有特別值得一提的特徵。

  • 遺傳變異的表示法為:蛋白質名稱(原本的氨基酸、突變位置、改變後的氨基酸)。如 Spike(D614G) 意思是 Spike 蛋白質上,第 614 個氨基酸,從天門冬胺酸(aspartic acid,D)變成甘胺酸(glycine,G)。

他在不同日期的 Ct值介於 16 到 34,一直到去世時體內仍有病毒。比較 23 個時間點,採檢口鼻獲得樣本的遺傳定序,讓我們有機會追蹤同一個人長期感染下,病毒演化的寶貴資訊。

不同遺傳特徵的病毒們,在不同日期的比例變化。起伏相當劇烈。圖/[參考資料1]

今天完全執政,十幾天後一席不剩

第一個明顯的遺傳變異,是出現在 ORF7a 蛋白質上的 T39I 突變(ORF7a(T39I))。它占樣本中所有病毒的比例逐漸增加,第 37 天突破 60%,隨後降低到 40%,第 45 天又衝上 79% 的巔峰,接著逐漸減少,第 55 天跌落到 30%,第 66 天趨近於零。

患者從第 41 天、第 54 天起,兩度連續 10 天接受瑞德西韋治療,是影響病毒演化的一項因素;但是病毒的演化,不見得都和瑞德西韋有關。

第一次使用瑞德西韋之前幾天,已經有幾個突變出現,接著不同變異有升有降。最大幅度的變化是位於 NSP2 蛋白質的 I513T(NSP2(I513T))及 RdRp 蛋白質的 V157L(RdRp(V157L)),它們在第 54 天時幾乎不存在,接下來電梯向上,第 66 天時直逼 100%,徹底取代之前的 ORF7a(T39I)。

這幾天發生的一個插曲是,位於 S蛋白質上的 N501Y,也在這位患者體內誕生。它在世界各地屢屢獨立出現,包括知名的英國、南非、巴西新型病毒皆有配備。紀錄如此輝煌的它,第 55 天時存在感還有 33%,但是不敵 NSP2(I513T) 和 RdRp(V157L) 的組合,10 天後慘遭完全淘汰

然而,NSP2(I513T) 和 RdRp(V157L) 組合也無法長期執政,第 66 天攀上 100% 的頂點後,第 82 天又跌到幾近不存。這群病毒間的競爭實在激烈!之所以如此,應該和血漿抗體療法有關。

病毒 S蛋白質上的不同遺傳變異,在不同日期的比例變化。在血漿抗體療法過後,位於 S蛋白質上的各種遺傳變異,突變數量和佔整體比例都迅速增加。圖/[參考資料1]

改變局勢的外來抗體

人感染病毒後,會產生對抗病毒的抗體;這些抗體不只一種款式,針對病毒的不同目標攻擊,被稱為多株抗體。康復後一段時間,多株抗體仍然存在血漿中;將這些抗體抽血取出,給予正在感染的患者,可能有治療的作用。

這位英國先生在第 63 和 65 天,各進行過一次血漿抗體療法,結果劇烈地影響病毒生態。NSP2(I513T) 與 RdRp(V157L) 組合不敵外來抗體攻擊,存在感扶搖直下,取而代之的新貴,是 S蛋白質上兩處突變的新組合。

S蛋白質可分為 S1、S2 兩部分,新組合為 S1 的缺失 ΔH69/ΔV70(Spike(Δ69/Δ70))以及 S2 的 D796H(Spike(D796H))。血漿療法過後,這組搭擋的存在感持續攀升,第 82 天時達到 80%,隨後卻迅速下跌,第 93 天跌到未滿 1%。

患者感染超過 90 天後,愈來愈多不同型號的病毒衍生而出,起落相當劇烈而迅速。久病未癒之下,患者在第 93 天接受第三次瑞德西韋,第 95 天第三次血漿療法;在此之後,原本瀕臨淘汰的 spike(D796H, Δ69/Δ70) 再次偉大

不論病毒生死鬥曾經多麼激烈,都在宿主於第 102 天死亡後愕然而止。表面上看是一位患者的身體,被病毒盤據一百多天;但是連日取樣告訴我們:

病毒同類間的競爭極為劇烈,可能今天完全執政,十幾天後就一席不剩。

這起實例表示,一款病毒在同一個人體內發展一百天,可以衍生出十分多樣的變化,也有機會累積很多突變。不同遺傳變異的起起伏伏,也許取決於運氣,也可能競爭力確實有別。

患者體內的病毒,各款衍生型號間的親戚關係。圖/[參考資料1]

專門適應抗體的突變組合

最可能有影響的,是 S蛋白質上 D796H 及 ΔH69/ΔV70 兩處變異。第 63 和 95 天兩波血漿抗體療法後,這對組合 spike(D796H, Δ69/Δ70) 的存在感皆迅速上升,令人懷疑它們更能應付抗體。

兩個突變造成什麼影響呢?體外測試發現,只有 D796H 會使感染力下降,ΔH69/ΔV70 單獨存在則能讓感染力提高 2 倍;兩者同時存在的話,感染力維持原狀。因此這款病毒的感染力可謂一增一減,整體並無增強

以血漿中的多株抗體測試抵抗力,結果一如預期。兩者一起,或是只有 D796H 存在,都能明顯增進對付抗體的能力。僅有 ΔH69/ΔV70 時,抵抗力卻缺乏影響。

探討分子演化時必需具備的基本觀念是,遺傳改變的結果,往往不是直接的進化或退化,而是不同遺傳變異的組合,在特定情境下導致有利或有害的影響。

這兒看來就是這樣。當抗體來襲時,只有 D796H 的病毒有抵抗力,但是感染力不佳;僅有 ΔH69/ΔV70 的病毒強化感染力,卻會被抗體屠殺。兩者必需一起作用,才能在抗體造成的逆境之下,創造對同類的相對優勢,成為贏家。

然而,沒有抗體的時候,spike(D796H, Δ69/Δ70) 組合似乎毫無優勢,甚至成為被淘汰的魯蛇,原因不明。不過它面對抗體的優勢或許相當明顯,才能在跌落至未滿 1% 的苟延殘喘下,再度強勢崛起。

冰島在疫情初期,多款遺傳不同的病毒分別入侵,比例隨之高低起伏。英國先生只有一個人,體內病毒卻衍生出遺傳有別的許多型號,可謂一人一世界。圖/Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population

類似模式,重複出現

由於感染人數眾多,多款遺傳有別的病毒,可能同時在同一地區流傳,彼此間有競爭關係,追蹤不同時間的取樣,可以見到不同遺傳型號的波動起伏。

上述狀況,卻具體而微地發生在一位英國病人的體內;這和他原本免疫力低落,無法自製抗體,壓制病毒有關。

除了這位先生,至今還觀察到其他 4 位免疫力低落的長期感染者(平均 115 天)。這些長期感染的罕見病例,帶來認識病毒演化的珍貴線索[2]

英國先生之外,另一位感染 74 天後去世的免疫缺失病患,感染期間病毒也陸續出現新的遺傳變異;表示同一個人體內發展出共存的多款病毒,並非個案。[3]

每一處出現突變的機率,通常沒有太大差異;是否能夠留下,發展如何,則受到天擇影響。

突變單獨出現,和組合存在的效果有時候不一樣,S蛋白質上的 D796H 與 ΔH69/ΔV70 就是如此。另外多次重複誕生,有助於對付抗體的突變 E484K,似乎也需要 N501Y 同時存在,才能維持感染力。根據這些觀察推論:

某些突變之間有關聯性,當一個突變誕生後,另一個特定突變出現而留存的機率將會大增

世界各地不同病毒,S蛋白質關鍵區域出現的突變們。有數個突變,在不同地區獨立出現過。B.1.1.7 首先在英國偵測到、B.1.351 在南非、P.1 在巴西、A.23.1 在烏干達、B.1.525 在奈及利亞、B.1.429 在加州、B.1.526 在紐約。圖/[參考資料2]

實際見到讓病毒加速改變的「總加速師」?

瘟疫蔓延一年後,觀察得到一項發現:許多獨自演化的病毒們,S蛋白質產生類似的變化。類似改變重複出現,揭示病毒適應的可能性,與侷限性。

存在感在 2020 年底迅速增加,而引起注意的三款新型病毒:英國首度發現的 B.1.1.7、南非的 B.1.351、巴西的 P.1,出現時間都在前述 5 位長期感染的患者之後,和他們沒有關係。

三款新型病毒的 S蛋白質也出現多處突變,基因組其餘位置累積的突變數則更多,如 B.1.1.7 和近親相比,便有 17 處新突變。過去一年多來,SARS二世冠狀病毒平均一個月約累積 2 個突變,突然冒出那麼多突變,很不尋常。

三款新型病毒的來歷不明,有人推測,它們是在免疫力低落者的體內,長期感染後,累積許多突變而成。

英國先生體內衍生的眾多型號中,第 93 天時突變數目最多的病毒,累積數量和 B.1.1.7 類似,S蛋白質上也配備 2 處突變(W64G、P330S)。此一觀察,支持新型病毒源自於總加速師的論點。

對這位拓展知識疆域,卻失去生命的英國先生,我們懷念他 QQ

堅強防線中最弱的一環,容易成為對手的突破點,必需特別保護。圖/Wikimedia Commons

保護群體最弱的人,才能保護整體

認識病毒的演化過程,以及潛在的適應方向,有助於藥物、抗體和疫苗的研發。治療和疫苗,人為創造出病毒的逆境,也無可避免地會篩選出抵抗力更強的品系;所幸有些策略,能夠反制抵抗力。

相對地,不必要的拖延或不當措施,例如錯誤使用不佳的疫苗,也會增加病毒適應的機率,必需避免。

長期感染,令病毒有更多機會累積突變,適應各種逆境。因此必需減少長期感染的人數,尤其要盡量避免免疫力低落者感染,想辦法保護他們;萬一感染,也要特別謹慎治療,以免有變強的新型號病毒竄出

防線即使堅強,最弱的環節卻容易先被突破。保護群體中最弱的人,才能保護整個群體。

延伸閱讀

參考資料

  1. Kemp, S. A., Collier, D. A., Datir, R. P., Ferreira, I. A., Gayed, S., Jahun, A., … & Gupta, R. K. (2021). SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection. Nature, 1-10.
  2. The emerging plasticity of SARS-CoV-2
  3. Hensley, M. K., Bain, W. G., Jacobs, J., Nambulli, S., Parikh, U., Cillo, A., … & Haidar, G. (2021). Intractable Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Prolonged Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Replication in a Chimeric Antigen Receptor-Modified T-Cell Therapy Recipient: A Case Study. Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

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動物中心培育的ASID小鼠。圖/動物中心提供

探索疾病成因、開發治療方法或臨床用藥等研究工作,常需要將人類細胞移植到實驗動物身上,進行活體試驗。然而,動物的免疫系統會排斥這些移植來的異種細胞,導致研究難以進行或以失敗收場。

要成為影劇的替身演員必須身手靈活,表演危險動作;實驗小鼠要成為人類疾病的替身,關鍵則是得去除免疫能力,才能完美地「擬人」,這些被大幅削弱免疫功能的小鼠容易接受異種組織移植,是生醫研究的重要工具。國家實驗研究院動物中心成功孕育「高度免疫缺陷小鼠」,規格與目前國際公認最高等級的免疫缺陷鼠相同,可忠實「代言」人類疾病狀態、作試藥替身,也不受國際取得限制。

「免疫缺陷鼠」分三個等級品系:裸鼠、NOD scid、NSG或NOG

實驗小鼠
各種實驗小鼠免疫缺陷程度示意圖。免疫功能越差,接受人類異種初代細胞移植能力越高。圖/動物中心提供

美國NSG和日本NOG小鼠是國際公認免疫缺陷程度最高的小鼠品系,牠們對人源細胞和組織幾乎沒有排斥反應,但取得這些資源有重重困難:等待時間長;只限定申請的研究單位使用,不能移轉;若涉及商業運用,須付高額授權金。因此,科學家現今主要依賴規格較低、仍保有部分免疫能力的裸鼠或NOD scid小鼠做實驗。

國家實驗研究院動物中心耗時兩年,成功自力孕育「高度免疫缺陷小鼠」(advanced severe immunodeficiency, 簡稱ASID),ASID小鼠規格與NSG和NOG品系相同,幾乎缺乏所有免疫細胞,對異種細胞或組織的排斥反應幾近於零。

一隻小老鼠 幫助醫生「對症下藥」

國研院動物中心主任余俊強解釋,現今腫瘤治療採取「試誤法」,醫師診斷後採用方法A治療,有效就繼續完成療程,但大部分情況不會如此順利,於是醫生得改用方法B或方法C,往往得經過漫長時間才能找到適合的治療方式,過程相當難熬,研究人員一直探討如何針對腫瘤對症下藥。

過去研發抗腫瘤藥物主要有兩種方式,一是取下病患檢體,經細胞培養成「腫瘤細胞株」,移植到免疫缺陷鼠身上讓腫瘤成長,再投藥測試;第二個方式是直接將初代腫瘤移植到小鼠身上成長,投藥測試。

科學家主要依賴的裸鼠和NOD scid小鼠都保有部分免疫能力,源自人體的初代細胞須經多代培養,才能在牠們身上順利生長,但培養好幾代後,細胞特性會改變,無法原原本本的呈現初代腫瘤細胞的特性,且移植過程常出現未知變化,以致對動物有效的藥不見得對人體有效。第二個方式則有個老問題──沒有適合的免疫缺陷鼠讓初代腫瘤生長,小鼠的免疫系統會排斥,腫瘤可能長不起來。

ASID小鼠正能解決上述瓶頸,牠能輕易接受異種細胞移植,忠實反應患病組織在人體的實際狀態,讓醫師更精準地篩選用藥,對症下藥,此特點也是未來邁向「個人化醫療」、「精準醫療」的關鍵之一。

動物中心與成大醫學院合作,利用ASID小鼠測試移植多種腫瘤細胞株,肺癌、乳癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌等在ASID小鼠上皆能成功生長,成大醫院皮膚光療科主任王德華說,這是過去科學家使用一般免疫缺陷鼠無法達成的。

動物中心是國內供應裸鼠與NOD scid小鼠的主要機構,動物中心副研究員秦咸靜說,研究組織再生、傳染病、免疫系統等都需要使用免疫缺陷小鼠,兩者一年用量共約三萬隻。向國外購買NSG或NOG小鼠一隻約新台幣6000元,加上運費一箱十萬元(一箱最多可裝10隻小鼠左右),而動物中心一隻ASID小鼠約2000~3000元,此低價可望讓研究者普及使用ASID小鼠,甚至取代較低規格的裸鼠和NOD scid,牠們皆一千多元,與ASID價差不大。

余俊強說,培育免疫缺乏小鼠有幾個困難:育種時間長、小鼠因免疫缺陷而易受感染,需要高規格的環境與照護,一般機構或實驗室難以達成。動物中心現在第一代的ASID小鼠是培育擬人鼠的開端,目前產量約一個月100隻,中心正繼續開發第二代與第三代ASID小鼠。(註)

 

註:動物中心培育的ASID小鼠正式名稱為NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/YckNarl,第一代小鼠由NOD scid和美國NSG品系的Il2rgnull以傳統育種方式經十次回交(backcross)而成,第二代ASID則採用基因改造。

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劉珈均
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PanSci 特約記者。大學時期主修新聞,嚮往能上山下海跑採訪,因緣際會接觸科學新聞後就不想離開了。生活總是在熬夜,不是趕稿就是在屋頂看星星,一邊想像是否有外星人也朝著地球方向看過來。