動物中心自力培育「擬人小鼠」　人類疾病忠實替身

動物中心培育的ASID小鼠。圖／動物中心提供

探索疾病成因、開發治療方法或臨床用藥等研究工作，常需要將人類細胞移植到實驗動物身上，進行活體試驗。然而，動物的免疫系統會排斥這些移植來的異種細胞，導致研究難以進行或以失敗收場。

要成為影劇的替身演員必須身手靈活，表演危險動作；實驗小鼠要成為人類疾病的替身，關鍵則是得去除免疫能力，才能完美地「擬人」，這些被大幅削弱免疫功能的小鼠容易接受異種組織移植，是生醫研究的重要工具。國家實驗研究院動物中心成功孕育「高度免疫缺陷小鼠」，規格與目前國際公認最高等級的免疫缺陷鼠相同，可忠實「代言」人類疾病狀態、作試藥替身，也不受國際取得限制。

「免疫缺陷鼠」分三個等級品系：裸鼠、NOD scid、NSG或NOG

各種實驗小鼠免疫缺陷程度示意圖。免疫功能越差，接受人類異種初代細胞移植能力越高。圖／動物中心提供

美國NSG和日本NOG小鼠是國際公認免疫缺陷程度最高的小鼠品系，牠們對人源細胞和組織幾乎沒有排斥反應，但取得這些資源有重重困難：等待時間長；只限定申請的研究單位使用，不能移轉；若涉及商業運用，須付高額授權金。因此，科學家現今主要依賴規格較低、仍保有部分免疫能力的裸鼠或NOD scid小鼠做實驗。

國家實驗研究院動物中心耗時兩年，成功自力孕育「高度免疫缺陷小鼠」（advanced severe immunodeficiency, 簡稱ASID），ASID小鼠規格與NSG和NOG品系相同，幾乎缺乏所有免疫細胞，對異種細胞或組織的排斥反應幾近於零。

一隻小老鼠　幫助醫生「對症下藥」

國研院動物中心主任余俊強解釋，現今腫瘤治療採取「試誤法」，醫師診斷後採用方法A治療，有效就繼續完成療程，但大部分情況不會如此順利，於是醫生得改用方法B或方法C，往往得經過漫長時間才能找到適合的治療方式，過程相當難熬，研究人員一直探討如何針對腫瘤對症下藥。

過去研發抗腫瘤藥物主要有兩種方式，一是取下病患檢體，經細胞培養成「腫瘤細胞株」，移植到免疫缺陷鼠身上讓腫瘤成長，再投藥測試；第二個方式是直接將初代腫瘤移植到小鼠身上成長，投藥測試。

科學家主要依賴的裸鼠和NOD scid小鼠都保有部分免疫能力，源自人體的初代細胞須經多代培養，才能在牠們身上順利生長，但培養好幾代後，細胞特性會改變，無法原原本本的呈現初代腫瘤細胞的特性，且移植過程常出現未知變化，以致對動物有效的藥不見得對人體有效。第二個方式則有個老問題──沒有適合的免疫缺陷鼠讓初代腫瘤生長，小鼠的免疫系統會排斥，腫瘤可能長不起來。

ASID小鼠正能解決上述瓶頸，牠能輕易接受異種細胞移植，忠實反應患病組織在人體的實際狀態，讓醫師更精準地篩選用藥，對症下藥，此特點也是未來邁向「個人化醫療」、「精準醫療」的關鍵之一。

動物中心與成大醫學院合作，利用ASID小鼠測試移植多種腫瘤細胞株，肺癌、乳癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌等在ASID小鼠上皆能成功生長，成大醫院皮膚光療科主任王德華說，這是過去科學家使用一般免疫缺陷鼠無法達成的。

動物中心是國內供應裸鼠與NOD scid小鼠的主要機構，動物中心副研究員秦咸靜說，研究組織再生、傳染病、免疫系統等都需要使用免疫缺陷小鼠，兩者一年用量共約三萬隻。向國外購買NSG或NOG小鼠一隻約新台幣6000元，加上運費一箱十萬元（一箱最多可裝10隻小鼠左右），而動物中心一隻ASID小鼠約2000~3000元，此低價可望讓研究者普及使用ASID小鼠，甚至取代較低規格的裸鼠和NOD scid，牠們皆一千多元，與ASID價差不大。

余俊強說，培育免疫缺乏小鼠有幾個困難：育種時間長、小鼠因免疫缺陷而易受感染，需要高規格的環境與照護，一般機構或實驗室難以達成。動物中心現在第一代的ASID小鼠是培育擬人鼠的開端，目前產量約一個月100隻，中心正繼續開發第二代與第三代ASID小鼠。（註）

註：動物中心培育的ASID小鼠正式名稱為NOD.Cg-Prkdc^scidIl2rg^tm1Wjl/YckNarl，第一代小鼠由NOD scid和美國NSG品系的Il2rg^null以傳統育種方式經十次回交（backcross）而成，第二代ASID則採用基因改造。