動物中心自力培育「擬人小鼠」　人類疾病忠實替身

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• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《晚期大腸直腸癌搭配標靶藥物，打造個人化精準醫療，腫瘤科醫師圖解說明》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
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50多歲的王先生因為大便不太好解，食慾胃口減低、肚子有點不舒服而就醫，原本以為只是便秘，但在大腸鏡及切片檢查之後卻意外發現是大腸癌。為了擬定治療計畫，醫師替他安排了影像檢查。

「這邊是你的肝臟，裡面這顆腫瘤可能是大腸癌轉移過來的腫瘤。」醫師指著螢幕上的電腦斷層影像解說。

「什麼！癌症已經轉移了……」接連而來的壞消息讓患者和家屬都非常震驚，「接下來要怎麼辦？還能夠開刀嗎？」

經過詳細討論，患者決定接受全身性治療，根據基因檢測的結果，使用化學治療搭配抑制人類表皮生長因子受體 EGFR 的單株抗體標靶藥物。經過幾次療程後，腫瘤顯著縮小，於是經過討論便接受手術切除直腸腫瘤和轉移至肝臟的腫瘤，術後也持續追蹤治療。

出現症狀已是中後期的大腸直腸癌

早期大腸直腸癌大多沒有明顯症狀，等到腫瘤較大顆時才會漸漸出現症狀，馬偕紀念醫院血液腫瘤科洪家燕醫師指出，有時候是輕微的腹痛、腹脹，比較嚴重的可能出現血便、或是排便習慣改變、大便變細、體重下降、食慾不振等，當症狀較明顯時，往往已經屬於中、後期。

「由於國健署持續推行大腸癌篩檢，所以有機會找到較多的早期大腸直腸癌患者」洪家燕醫師提醒，「若能早期發現、早期治療，預後也會比較好。」

「大腸直腸癌有先天性風險因子，以及後天性風險因子，」洪家燕醫師說，「先天性風險因子包括遺傳性家族疾病和特殊的基因表現，這些情況可能讓患者先天體質較容易發生大腸直腸癌；至於後天性風險因子，包括飲食、肥胖、抽菸、缺乏運動等。根據研究，高脂、低纖的飲食習慣，也會增加罹患大腸直腸癌的風險。

個人化精準醫療，迎戰大腸直腸癌

大腸直腸癌的治療工具有很多種，隨著期別會有不同的搭配組合，洪家燕醫師解釋，局部大腸直腸癌的標準治療是動手術切除，部分患者（第二期高風險族群及第三期）術後會建議搭配輔助性化學治療；如果到了局部晚期無法開刀，或甚至遠端轉移時，除了手術切除以外，則主要是以全身治療為主，在部分治療效果佳的患者可討論接受手術開刀治療。受惠於醫學的快速進步，全身治療不再局限於傳統的化學治療，還可使用標靶甚至免疫藥物治療。

標靶治療可以加強化學治療的成效，延長存活期，洪家燕醫師解釋，標靶治療是一種較精準的個人化醫療，會根據基因檢測的結果來選擇藥物。大腸直腸癌細胞具有不同的基因表現，其中如 RAS 基因突變與否，將影響到後續搭配的標靶藥物。

目前針對轉移性的大腸直腸癌的單株抗體標靶藥物主要分兩種，一種是抑制人類表皮生長因子受體 EGFR 的單株抗體標靶藥物，另外一種是抗血管內皮生長因子 VEGF 的標靶藥物。

如果大腸直腸癌 RAS 基因有突變，適合使用抗血管內皮生長因子 VEGF 的標靶藥物；如果大腸直腸癌 RAS 基因沒有突變，除了抗血管內皮生長因子 VEGF 標靶以外，還可以使用抑制人類表皮生長因子受體 EGFR 的單株抗體標靶藥物，有較多的藥物治療選項。

事先進行基因檢測，可以較有效的預測患者在使用標靶藥物後，能否達到預期的療效，洪家燕醫師說，如果屬於 RAS 基因沒有突變，也就是原生型的大腸直腸癌患者，若使用抑制人類表皮生長因子受體 EGFR 的單株抗體標靶藥物，搭配化學治療，相較於抗血管內皮生長因子 VEGF 標靶治療，可以達到更好的反應率，更有機會腫瘤縮小，並且進一步接受手術開刀治療，讓病人有更長的存活期。

標靶藥物可針對癌細胞上特別容易表現的受體發揮作用，如同瞄準特定標靶，發揮更針對性的效果。洪家燕醫師說，採用個人化的精準用藥，可以增加治療反應率，延長疾病無惡化存活期、整體存活期，也能擁有較好的生活品質。

臨床上所有初診斷，特別是轉移性的大腸直腸癌患者，一般都會建議檢測 RAS 基因的突變狀態，台灣的健保已有給付此項基因檢測，幫助患者選擇更合適的藥物，提升治療成效。

貼心小提醒

早期發現、早期治療，可提升大腸直腸癌的預後，洪家燕醫師提醒，50 歲以上的民眾，罹患大腸直腸癌的風險逐漸增加，建議定期做糞便潛血反應篩檢，故政府提供 50 至 74 歲高風險族群每 2 年進行一次糞便潛血反應篩檢，才能找出比較早期、沒有症狀的大腸直腸癌，目前看到已有卓越的成效，降低了高達 35% 的死亡率。

如果在診斷大腸直腸癌時，已經晚期，甚至發生轉移，也不需要灰心，按部就班接受標準治療（化學治療、標靶治療等），同樣可以顯著改善症狀並延長存活期。

COVID-19（武漢肺炎、新冠肺炎）全球廣傳一年下來，已經有很多億人得疫。多數人感染不久之後，便順利消滅入侵的 SARS二世冠狀病毒（SARS-CoV-2），少數人拖比較久，甚至持續數個月。

免疫力低落，長期感染的患者

追蹤病毒如何演化，兼具學術與應用價值。一位長期感染的患者，體內病毒衍生出豐富的遺傳多樣性，彼此競爭激烈，還受到抗體療法影響。此一罕見病例，讓我們見識到病毒演化與適應的可能性。

這位住在英國的先生，2012 年診斷出淋巴瘤，經歷化療，有缺乏 B細胞、T細胞等免疫缺陷的狀況，瘟疫肆虐下可謂高風險人士。2020 年夏天他感染 SARS二世冠狀病毒，由於多重器官衰竭在第 102 天去世。^[1]

他一開始感染的病毒應該只有一個來源，除了相當常見，S蛋白質（spike protein）上的 D614G 突變之外（Spike(D614G)），沒有特別值得一提的特徵。

• 遺傳變異的表示法為：蛋白質名稱(原本的氨基酸、突變位置、改變後的氨基酸)。如 Spike(D614G) 意思是 Spike 蛋白質上，第 614 個氨基酸，從天門冬胺酸（aspartic acid，D）變成甘胺酸（glycine，G）。

他在不同日期的 Ct值介於 16 到 34，一直到去世時體內仍有病毒。比較 23 個時間點，採檢口鼻獲得樣本的遺傳定序，讓我們有機會追蹤同一個人長期感染下，病毒演化的寶貴資訊。

今天完全執政，十幾天後一席不剩

第一個明顯的遺傳變異，是出現在 ORF7a 蛋白質上的 T39I 突變（ORF7a(T39I)）。它占樣本中所有病毒的比例逐漸增加，第 37 天突破 60%，隨後降低到 40%，第 45 天又衝上 79% 的巔峰，接著逐漸減少，第 55 天跌落到 30%，第 66 天趨近於零。

患者從第 41 天、第 54 天起，兩度連續 10 天接受瑞德西韋治療，是影響病毒演化的一項因素；但是病毒的演化，不見得都和瑞德西韋有關。

第一次使用瑞德西韋之前幾天，已經有幾個突變出現，接著不同變異有升有降。最大幅度的變化是位於 NSP2 蛋白質的 I513T（NSP2(I513T)）及 RdRp 蛋白質的 V157L（RdRp(V157L)），它們在第 54 天時幾乎不存在，接下來電梯向上，第 66 天時直逼 100%，徹底取代之前的 ORF7a(T39I)。

這幾天發生的一個插曲是，位於 S蛋白質上的 N501Y，也在這位患者體內誕生。它在世界各地屢屢獨立出現，包括知名的英國、南非、巴西新型病毒皆有配備。紀錄如此輝煌的它，第 55 天時存在感還有 33%，但是不敵 NSP2(I513T) 和 RdRp(V157L) 的組合，10 天後慘遭完全淘汰。

然而，NSP2(I513T) 和 RdRp(V157L) 組合也無法長期執政，第 66 天攀上 100% 的頂點後，第 82 天又跌到幾近不存。這群病毒間的競爭實在激烈！之所以如此，應該和血漿抗體療法有關。

改變局勢的外來抗體

人感染病毒後，會產生對抗病毒的抗體；這些抗體不只一種款式，針對病毒的不同目標攻擊，被稱為多株抗體。康復後一段時間，多株抗體仍然存在血漿中；將這些抗體抽血取出，給予正在感染的患者，可能有治療的作用。

• 延伸閱讀：武漢肺炎痊癒者抗體帶來一線希望

這位英國先生在第 63 和 65 天，各進行過一次血漿抗體療法，結果劇烈地影響病毒生態。NSP2(I513T) 與 RdRp(V157L) 組合不敵外來抗體攻擊，存在感扶搖直下，取而代之的新貴，是 S蛋白質上兩處突變的新組合。

S蛋白質可分為 S1、S2 兩部分，新組合為 S1 的缺失 ΔH69/ΔV70（Spike(Δ69/Δ70)）以及 S2 的 D796H（Spike(D796H)）。血漿療法過後，這組搭擋的存在感持續攀升，第 82 天時達到 80%，隨後卻迅速下跌，第 93 天跌到未滿 1%。

患者感染超過 90 天後，愈來愈多不同型號的病毒衍生而出，起落相當劇烈而迅速。久病未癒之下，患者在第 93 天接受第三次瑞德西韋，第 95 天第三次血漿療法；在此之後，原本瀕臨淘汰的 spike(D796H, Δ69/Δ70) 再次偉大。

不論病毒生死鬥曾經多麼激烈，都在宿主於第 102 天死亡後愕然而止。表面上看是一位患者的身體，被病毒盤據一百多天；但是連日取樣告訴我們：

病毒同類間的競爭極為劇烈，可能今天完全執政，十幾天後就一席不剩。

這起實例表示，一款病毒在同一個人體內發展一百天，可以衍生出十分多樣的變化，也有機會累積很多突變。不同遺傳變異的起起伏伏，也許取決於運氣，也可能競爭力確實有別。

專門適應抗體的突變組合

最可能有影響的，是 S蛋白質上 D796H 及 ΔH69/ΔV70 兩處變異。第 63 和 95 天兩波血漿抗體療法後，這對組合 spike(D796H, Δ69/Δ70) 的存在感皆迅速上升，令人懷疑它們更能應付抗體。

兩個突變造成什麼影響呢？體外測試發現，只有 D796H 會使感染力下降，ΔH69/ΔV70 單獨存在則能讓感染力提高 2 倍；兩者同時存在的話，感染力維持原狀。因此這款病毒的感染力可謂一增一減，整體並無增強。

以血漿中的多株抗體測試抵抗力，結果一如預期。兩者一起，或是只有 D796H 存在，都能明顯增進對付抗體的能力。僅有 ΔH69/ΔV70 時，抵抗力卻缺乏影響。

探討分子演化時必需具備的基本觀念是，遺傳改變的結果，往往不是直接的進化或退化，而是不同遺傳變異的組合，在特定情境下導致有利或有害的影響。

這兒看來就是這樣。當抗體來襲時，只有 D796H 的病毒有抵抗力，但是感染力不佳；僅有 ΔH69/ΔV70 的病毒強化感染力，卻會被抗體屠殺。兩者必需一起作用，才能在抗體造成的逆境之下，創造對同類的相對優勢，成為贏家。

然而，沒有抗體的時候，spike(D796H, Δ69/Δ70) 組合似乎毫無優勢，甚至成為被淘汰的魯蛇，原因不明。不過它面對抗體的優勢或許相當明顯，才能在跌落至未滿 1% 的苟延殘喘下，再度強勢崛起。

類似模式，重複出現

由於感染人數眾多，多款遺傳有別的病毒，可能同時在同一地區流傳，彼此間有競爭關係，追蹤不同時間的取樣，可以見到不同遺傳型號的波動起伏。

上述狀況，卻具體而微地發生在一位英國病人的體內；這和他原本免疫力低落，無法自製抗體，壓制病毒有關。

除了這位先生，至今還觀察到其他 4 位免疫力低落的長期感染者（平均 115 天）。這些長期感染的罕見病例，帶來認識病毒演化的珍貴線索。^[2]

英國先生之外，另一位感染 74 天後去世的免疫缺失病患，感染期間病毒也陸續出現新的遺傳變異；表示同一個人體內發展出共存的多款病毒，並非個案。^[3]

每一處出現突變的機率，通常沒有太大差異；是否能夠留下，發展如何，則受到天擇影響。

突變單獨出現，和組合存在的效果有時候不一樣，S蛋白質上的 D796H 與 ΔH69/ΔV70 就是如此。另外多次重複誕生，有助於對付抗體的突變 E484K，似乎也需要 N501Y 同時存在，才能維持感染力。根據這些觀察推論：

某些突變之間有關聯性，當一個突變誕生後，另一個特定突變出現而留存的機率將會大增。

實際見到讓病毒加速改變的「總加速師」？

瘟疫蔓延一年後，觀察得到一項發現：許多獨自演化的病毒們，S蛋白質產生類似的變化。類似改變重複出現，揭示病毒適應的可能性，與侷限性。

存在感在 2020 年底迅速增加，而引起注意的三款新型病毒：英國首度發現的 B.1.1.7、南非的 B.1.351、巴西的 P.1，出現時間都在前述 5 位長期感染的患者之後，和他們沒有關係。

• 延伸閱讀：英國、南非、巴西……武漢肺炎進入總加速師新階段？

三款新型病毒的 S蛋白質也出現多處突變，基因組其餘位置累積的突變數則更多，如 B.1.1.7 和近親相比，便有 17 處新突變。過去一年多來，SARS二世冠狀病毒平均一個月約累積 2 個突變，突然冒出那麼多突變，很不尋常。

三款新型病毒的來歷不明，有人推測，它們是在免疫力低落者的體內，長期感染後，累積許多突變而成。

英國先生體內衍生的眾多型號中，第 93 天時突變數目最多的病毒，累積數量和 B.1.1.7 類似，S蛋白質上也配備 2 處突變（W64G、P330S）。此一觀察，支持新型病毒源自於總加速師的論點。

對這位拓展知識疆域，卻失去生命的英國先生，我們懷念他 QQ

保護群體最弱的人，才能保護整體

認識病毒的演化過程，以及潛在的適應方向，有助於藥物、抗體和疫苗的研發。治療和疫苗，人為創造出病毒的逆境，也無可避免地會篩選出抵抗力更強的品系；所幸有些策略，能夠反制抵抗力。

相對地，不必要的拖延或不當措施，例如錯誤使用不佳的疫苗，也會增加病毒適應的機率，必需避免。

長期感染，令病毒有更多機會累積突變，適應各種逆境。因此必需減少長期感染的人數，尤其要盡量避免免疫力低落者感染，想辦法保護他們；萬一感染，也要特別謹慎治療，以免有變強的新型號病毒竄出。

防線即使堅強，最弱的環節卻容易先被突破。保護群體中最弱的人，才能保護整個群體。

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參考資料

1. Kemp, S. A., Collier, D. A., Datir, R. P., Ferreira, I. A., Gayed, S., Jahun, A., … & Gupta, R. K. (2021). SARS-CoV-2 evolution during treatment of chronic infection. Nature, 1-10.
2. The emerging plasticity of SARS-CoV-2
3. Hensley, M. K., Bain, W. G., Jacobs, J., Nambulli, S., Parikh, U., Cillo, A., … & Haidar, G. (2021). Intractable Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Prolonged Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Replication in a Chimeric Antigen Receptor-Modified T-Cell Therapy Recipient: A Case Study. Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁

探索疾病成因、開發治療方法或臨床用藥等研究工作，常需要將人類細胞移植到實驗動物身上，進行活體試驗。然而，動物的免疫系統會排斥這些移植來的異種細胞，導致研究難以進行或以失敗收場。

要成為影劇的替身演員必須身手靈活，表演危險動作；實驗小鼠要成為人類疾病的替身，關鍵則是得去除免疫能力，才能完美地「擬人」，這些被大幅削弱免疫功能的小鼠容易接受異種組織移植，是生醫研究的重要工具。國家實驗研究院動物中心成功孕育「高度免疫缺陷小鼠」，規格與目前國際公認最高等級的免疫缺陷鼠相同，可忠實「代言」人類疾病狀態、作試藥替身，也不受國際取得限制。

「免疫缺陷鼠」分三個等級品系：裸鼠、NOD scid、NSG或NOG

美國NSG和日本NOG小鼠是國際公認免疫缺陷程度最高的小鼠品系，牠們對人源細胞和組織幾乎沒有排斥反應，但取得這些資源有重重困難：等待時間長；只限定申請的研究單位使用，不能移轉；若涉及商業運用，須付高額授權金。因此，科學家現今主要依賴規格較低、仍保有部分免疫能力的裸鼠或NOD scid小鼠做實驗。

國家實驗研究院動物中心耗時兩年，成功自力孕育「高度免疫缺陷小鼠」（advanced severe immunodeficiency, 簡稱ASID），ASID小鼠規格與NSG和NOG品系相同，幾乎缺乏所有免疫細胞，對異種細胞或組織的排斥反應幾近於零。

一隻小老鼠　幫助醫生「對症下藥」

國研院動物中心主任余俊強解釋，現今腫瘤治療採取「試誤法」，醫師診斷後採用方法A治療，有效就繼續完成療程，但大部分情況不會如此順利，於是醫生得改用方法B或方法C，往往得經過漫長時間才能找到適合的治療方式，過程相當難熬，研究人員一直探討如何針對腫瘤對症下藥。

過去研發抗腫瘤藥物主要有兩種方式，一是取下病患檢體，經細胞培養成「腫瘤細胞株」，移植到免疫缺陷鼠身上讓腫瘤成長，再投藥測試；第二個方式是直接將初代腫瘤移植到小鼠身上成長，投藥測試。

科學家主要依賴的裸鼠和NOD scid小鼠都保有部分免疫能力，源自人體的初代細胞須經多代培養，才能在牠們身上順利生長，但培養好幾代後，細胞特性會改變，無法原原本本的呈現初代腫瘤細胞的特性，且移植過程常出現未知變化，以致對動物有效的藥不見得對人體有效。第二個方式則有個老問題──沒有適合的免疫缺陷鼠讓初代腫瘤生長，小鼠的免疫系統會排斥，腫瘤可能長不起來。

ASID小鼠正能解決上述瓶頸，牠能輕易接受異種細胞移植，忠實反應患病組織在人體的實際狀態，讓醫師更精準地篩選用藥，對症下藥，此特點也是未來邁向「個人化醫療」、「精準醫療」的關鍵之一。

動物中心與成大醫學院合作，利用ASID小鼠測試移植多種腫瘤細胞株，肺癌、乳癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌等在ASID小鼠上皆能成功生長，成大醫院皮膚光療科主任王德華說，這是過去科學家使用一般免疫缺陷鼠無法達成的。

動物中心是國內供應裸鼠與NOD scid小鼠的主要機構，動物中心副研究員秦咸靜說，研究組織再生、傳染病、免疫系統等都需要使用免疫缺陷小鼠，兩者一年用量共約三萬隻。向國外購買NSG或NOG小鼠一隻約新台幣6000元，加上運費一箱十萬元（一箱最多可裝10隻小鼠左右），而動物中心一隻ASID小鼠約2000~3000元，此低價可望讓研究者普及使用ASID小鼠，甚至取代較低規格的裸鼠和NOD scid，牠們皆一千多元，與ASID價差不大。

余俊強說，培育免疫缺乏小鼠有幾個困難：育種時間長、小鼠因免疫缺陷而易受感染，需要高規格的環境與照護，一般機構或實驗室難以達成。動物中心現在第一代的ASID小鼠是培育擬人鼠的開端，目前產量約一個月100隻，中心正繼續開發第二代與第三代ASID小鼠。（註）

註：動物中心培育的ASID小鼠正式名稱為NOD.Cg-Prkdc^scidIl2rg^tm1Wjl/YckNarl，第一代小鼠由NOD scid和美國NSG品系的Il2rg^null以傳統育種方式經十次回交（backcross）而成，第二代ASID則採用基因改造。