0

0
0

文字

分享

0
0
0

動物中心自力培育「擬人小鼠」 人類疾病忠實替身

劉珈均
・2015/11/20 ・1634字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 518 ・六年級

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

IMG_0670
動物中心培育的ASID小鼠。圖/動物中心提供

探索疾病成因、開發治療方法或臨床用藥等研究工作,常需要將人類細胞移植到實驗動物身上,進行活體試驗。然而,動物的免疫系統會排斥這些移植來的異種細胞,導致研究難以進行或以失敗收場。

要成為影劇的替身演員必須身手靈活,表演危險動作;實驗小鼠要成為人類疾病的替身,關鍵則是得去除免疫能力,才能完美地「擬人」,這些被大幅削弱免疫功能的小鼠容易接受異種組織移植,是生醫研究的重要工具。國家實驗研究院動物中心成功孕育「高度免疫缺陷小鼠」,規格與目前國際公認最高等級的免疫缺陷鼠相同,可忠實「代言」人類疾病狀態、作試藥替身,也不受國際取得限制。

「免疫缺陷鼠」分三個等級品系:裸鼠、NOD scid、NSG或NOG

實驗小鼠
各種實驗小鼠免疫缺陷程度示意圖。免疫功能越差,接受人類異種初代細胞移植能力越高。圖/動物中心提供

美國NSG和日本NOG小鼠是國際公認免疫缺陷程度最高的小鼠品系,牠們對人源細胞和組織幾乎沒有排斥反應,但取得這些資源有重重困難:等待時間長;只限定申請的研究單位使用,不能移轉;若涉及商業運用,須付高額授權金。因此,科學家現今主要依賴規格較低、仍保有部分免疫能力的裸鼠或NOD scid小鼠做實驗。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

國家實驗研究院動物中心耗時兩年,成功自力孕育「高度免疫缺陷小鼠」(advanced severe immunodeficiency, 簡稱ASID),ASID小鼠規格與NSG和NOG品系相同,幾乎缺乏所有免疫細胞,對異種細胞或組織的排斥反應幾近於零。

一隻小老鼠 幫助醫生「對症下藥」

國研院動物中心主任余俊強解釋,現今腫瘤治療採取「試誤法」,醫師診斷後採用方法A治療,有效就繼續完成療程,但大部分情況不會如此順利,於是醫生得改用方法B或方法C,往往得經過漫長時間才能找到適合的治療方式,過程相當難熬,研究人員一直探討如何針對腫瘤對症下藥。

過去研發抗腫瘤藥物主要有兩種方式,一是取下病患檢體,經細胞培養成「腫瘤細胞株」,移植到免疫缺陷鼠身上讓腫瘤成長,再投藥測試;第二個方式是直接將初代腫瘤移植到小鼠身上成長,投藥測試。

科學家主要依賴的裸鼠和NOD scid小鼠都保有部分免疫能力,源自人體的初代細胞須經多代培養,才能在牠們身上順利生長,但培養好幾代後,細胞特性會改變,無法原原本本的呈現初代腫瘤細胞的特性,且移植過程常出現未知變化,以致對動物有效的藥不見得對人體有效。第二個方式則有個老問題──沒有適合的免疫缺陷鼠讓初代腫瘤生長,小鼠的免疫系統會排斥,腫瘤可能長不起來。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

ASID小鼠正能解決上述瓶頸,牠能輕易接受異種細胞移植,忠實反應患病組織在人體的實際狀態,讓醫師更精準地篩選用藥,對症下藥,此特點也是未來邁向「個人化醫療」、「精準醫療」的關鍵之一。

動物中心與成大醫學院合作,利用ASID小鼠測試移植多種腫瘤細胞株,肺癌、乳癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌等在ASID小鼠上皆能成功生長,成大醫院皮膚光療科主任王德華說,這是過去科學家使用一般免疫缺陷鼠無法達成的。

動物中心是國內供應裸鼠與NOD scid小鼠的主要機構,動物中心副研究員秦咸靜說,研究組織再生、傳染病、免疫系統等都需要使用免疫缺陷小鼠,兩者一年用量共約三萬隻。向國外購買NSG或NOG小鼠一隻約新台幣6000元,加上運費一箱十萬元(一箱最多可裝10隻小鼠左右),而動物中心一隻ASID小鼠約2000~3000元,此低價可望讓研究者普及使用ASID小鼠,甚至取代較低規格的裸鼠和NOD scid,牠們皆一千多元,與ASID價差不大。

余俊強說,培育免疫缺乏小鼠有幾個困難:育種時間長、小鼠因免疫缺陷而易受感染,需要高規格的環境與照護,一般機構或實驗室難以達成。動物中心現在第一代的ASID小鼠是培育擬人鼠的開端,目前產量約一個月100隻,中心正繼續開發第二代與第三代ASID小鼠。(註)

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

 

註:動物中心培育的ASID小鼠正式名稱為NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/YckNarl,第一代小鼠由NOD scid和美國NSG品系的Il2rgnull以傳統育種方式經十次回交(backcross)而成,第二代ASID則採用基因改造。

文章難易度
劉珈均
35 篇文章 ・ 1 位粉絲
PanSci 特約記者。大學時期主修新聞,嚮往能上山下海跑採訪,因緣際會接觸科學新聞後就不想離開了。生活總是在熬夜,不是趕稿就是在屋頂看星星,一邊想像是否有外星人也朝著地球方向看過來。

0

1
2

文字

分享

0
1
2
對腫瘤最終兵器!癌症療法新選擇,基改溶瘤病毒為何備受期待?
PanSci_96
・2023/09/04 ・5575字 ・閱讀時間約 11 分鐘

我們先前詳細介紹過用細菌以毒攻毒對付癌細胞的新進展,另一種我們也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物,現在居然也華麗轉身,成了抗癌新利器,那就是——病毒。

科學家已經製造出基因改造病毒,注射到癌症患者體內,讓病毒感染癌細胞,把惡性腫瘤像一坨冰淇淋般溶化。這些超微型對癌必殺兵器是怎麼打造出來的呢?而且這樣做,就像開大門放一群餓狼進來咬老虎,難道不會害死正常細胞嗎?

能殺死癌細胞的病毒是什麼?請叫我「溶瘤病毒」!

很多病毒能感染人體,造成各種不舒服和損害,舉個例子,疱疹病毒讓人長出一片又熱又痛的水泡,腺病毒害人發燒、眼睛佈滿血絲或腹瀉。更具體地說,病毒有鑽進活細胞的特殊能力,接著搶走細胞裡面製造各種生物分子的生產線,用來組裝和複製它自己,最後一窩蜂的病毒再一起打破或鑽出細胞,繼續向四面八方擄掠燒殺。經歷過 covid-19,大家應該都很清楚了。 

從另一個角度看,病毒就像是一群強行入侵人體的超微型機器人,準確鎖定攻擊目標,把細胞的物資掠奪個精光,臨走前還從內部爆破活細胞,手段可說相當的惡劣。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

然而病毒這種高效率的惡劣,就如同其他危險且糟糕的事物一樣,吸引了科學家的好奇心,激發了他們的創意,有科學家就問啦:那有沒有辦法挑選出病毒煉成新藥,去爆破癌細胞呢?打一針兇惡的病毒去獵殺狡詐的癌細胞,使腫瘤崩潰溶解,以毒攻毒,豈不是一等巧招。

而且,溶瘤病毒可以引發後續一連串針對癌細胞的免疫反應,繼續擴大戰果。也因為病毒會激發免疫反應,所以溶瘤病毒也歸類為癌症免疫治療的一種。

我們在之前介紹免疫新藥的影片,有說明過癌細胞躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫,這邊超快速回顧一下:第一招是癌細胞把身上的識別分子減少,使自己隱形;第二招是癌細胞戴上面具假裝成好細胞,矇騙過關;第三招是強行踩下免疫細胞的剎車板,中斷免疫攻擊。

癌細胞有躲過免疫系統偵查的三大詭異功夫。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒的根本原理,是只要癌細胞的細胞膜表面存在著病毒的受體,病毒就能強行突破防禦、攻進細胞,無視癌細胞的第一和第二招。這就好像癌細胞耍大刀耍得虎虎生風,病毒根本不管這些,直接先給它一槍就對了。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

2015 年,美國食品及藥物管理局(FDA)核准一款治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市,使用的素材是第一型單純疱疹病毒(HSV-1),被視為是這個領域的里程碑。這種病毒其實我們很熟悉,它就是唇疱疹的病原體,感染後容易在嘴唇、鼻子、下巴這一帶長出一片水泡或潰瘍。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中國 2005 年核准治療鼻咽癌的 H101,或是日本 2021 年核准治療腦部惡性腫瘤的 Delytact,取得的都只有本國或少數幾個國家的許可證。

T-VEC 是目前唯一一款世界多國普遍核可使用的溶瘤病毒。圖/PanSci YouTube

病毒連續技,打得癌細胞難以招架

病毒為什麼能溶解摧毀腫瘤?大致來說,溶瘤病毒能以三連發的連續技來攻擊癌細胞。

第一擊,經過基因改造的病毒先感染癌細胞,侵入細胞內,開始繁殖,然後破壞癌細胞。這些病毒先經過人工移除掉一些致病基因,降低危險性,同時放入能增加治療效果的基因,例如常用的一種基因是顆粒單核球群落刺激生長因子,簡稱 GM-CSF,這種因子能活化和吸引更多免疫細胞來圍攻癌細胞,這個功效就和病毒的第二擊有關係。

第二擊,癌細胞死掉後散落出大量抗原和分子訊號,會吸引免疫系統的注意,將樹突細胞、T 細胞等多種免疫細胞從身體各處召喚過來。還有,病毒一進到人體,很短時間內樹突細胞就會辨識出病毒,接著釋放第一型干擾素。第一型干擾素是一種能刺激免疫系統的細胞激素,經過一連串下游反應,可以直接造成腫瘤損傷。同時,第一型干擾素也會促使 T 細胞聚集到腫瘤所在地,一起圍剿癌細胞。

接著是第三擊,病毒殺掉癌細胞以後也有機會連帶引發遠端效應(abscopal effect)。什麼是遠端效應呢?破掉的癌細胞散出抗原,身體借由這些抗原當作教材,培育出一群擁有辨識癌細胞能力的免疫細胞。這些免疫細胞順著血液循環,跑到遠方沒有感染病毒的腫瘤位置,把這些癌細胞一併消滅掉,這就叫做遠端效應,可說是「犯我免疫者,雖遠必誅」。

看到這裡,你應該會好奇,病毒會感染癌細胞,難道健康細胞就不會一同遭殃嗎?這就要回到剛剛提到的干擾素下游反應。正常情況下,第一型干擾素能啟動人體細胞內建的清除入侵病毒的機制,但是大多數癌細胞的干擾素反應路徑有缺陷,換句話說,同樣都會被病毒感染,健康細胞有能力排除掉病毒,癌細胞卻沒辦法,到最後矜不住,傷重斃命。這種效應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
干擾素下游反應是溶瘤病毒能瓦解腫瘤,同時減少傷害患者身體的重要關鍵。圖/PanSci YouTube

但是,可不是每種病毒經過基因改造以後,都能像魔法少女般華麗變身。天底下病毒那麼多,怎麼樣才能找到合適的病毒來改造成抗癌的超微型機器人呢?

哪些「人選之毒」能變身對癌細胞特攻兵器?

病毒萬萬種,要從裡面挑到合適的素材,簡直像大海撈針。不過,以目前的醫療技術,還是有一些路徑可循。

一般來說,基因體比較大的病毒相對於基因體小的病毒,有更大的空間能加入其他基因來修飾病毒,因此在製造過程上,大病毒比小病毒容易操作。

除此之外,DNA 病毒比較容易透過重組 DNA 的分子工程技術來改造,例如治療黑色素細胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒,改造 RNA 病毒所需的技術相對比較困難。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

不過臨床上的真實需求比技術層面的考量複雜得多,像是基因體較大的病毒雖然容易操作,但是病毒的體積也大,很難通過血腦障壁。血腦障壁是一層包圍在腦部外面的緊密組織,就好像城牆一樣,是身體對腦的保護措施,只有小尺寸的物質才能通過牆上的孔隙。

大病毒過不去,小病毒卻有機會藉由一些特殊的生化機制潛入,因此想要治療腦部惡性腫瘤,或是其他血液或淋巴系統擴散到腦內落地生根的癌細胞,選擇小病毒就比較有利。

另一個臨床上的考量是,DNA 病毒雖然技術門檻相對低,但因為天然環境裡很多種 DNA 病毒容易感染人類,許多人的血液裡已經存在抗體,病毒注射進患者體內後很快被抗體中和,還來不及抵達腫瘤就沒力了。

在這種情況下,通常會考慮不把病毒輸注進靜脈血管,而是直接注射到病灶位置,避免病毒在血液循環過程中被清除。或者是,不使用 DNA 病毒,改用更容易在體內自行複製的 RNA 病毒,而且一般來說,人體帶著有效的 RNA 病毒抗體的機率比較低,就有機會減少這一類問題。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

還有最關鍵的一點,就是癌細胞表面一定要有病毒的受體,病毒才能鑽進癌細胞,否則就算病毒的殺傷力再厲害,也無用武之地,所以癌細胞的種類和性質會直接決定能選擇哪些病毒來製成藥物。

最後還有一些實務上的環節要克服,像是製作、儲存、搬運到醫院和注射的過程中,病毒必須能保持穩定,不因為熱、光線、酸鹼度等因素而分解。這難度可不低啊。

這樣一關一關篩選下來,目前只有少數的病毒能滿足這些需求。根據 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《訊息傳遞與標靶治療》的回顧性文章,現在用來開發溶瘤療法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

現在用來開發溶瘤療法的病毒中,疱疹病毒和腺病毒是 DNA 病毒,麻疹、克沙奇和水疱性口炎病毒是 RNA 病毒。圖/PanSci YouTube

溶瘤病毒還要突破哪些關卡?

溶瘤病毒雖然吸引全球許多的關注,一批批科學家和企業投入大筆時間金錢往這個方向衝刺,不過,擋在前面等待突破的難關一點也不比其他癌症新療法少。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

一個很骨感的現實是,雖然溶瘤病毒已經發展超過 20 年,截至 2023 年 6 月為止,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已,可見得把病毒煉成抗癌藥這條路並不好走。

截至 2023 年 6 月,各國核准的溶瘤病毒只有四款而已。圖/PanSci YouTube

大致來說,溶瘤病毒療法需要通過三關的考驗。第一個關卡是腫瘤異質性。腫瘤來自身體細胞突變誕生的壞細胞,腫瘤在長大過程中,內部各處的細胞也會繼續發生突變和複製,因此會演變成一顆腫瘤是由一小群一小群帶有不同基因突變的癌細胞聚集起來的情況,這種現象叫做異質性。

打一針病毒瓦解了一部分腫瘤,但其他帶有不同突變的癌細胞因此訓練出抗藥性,下一針再打同樣的病毒可能效果就變差了,這是臨床治療的一個難題。

可能的解套辦法之一,是注射了幾次病毒以後,換成其他病毒,就好比替換抗生素使感染身體的細菌來不及適應,因而遭到殲滅。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

第二個關卡是腫瘤微環境,腫瘤內部這個狹窄空間是一個大魔境,免疫細胞攻進來以後,面對的是一個會壓抑免疫活性的嚴苛環境。打個比方,就像是特種部隊好不容易攻進恐怖分子大本營,結果發現房間裡布滿催眠瓦斯和詭雷。病毒雖然能滲透進腫瘤內部進行破壞,但是接到消息趕來增援的免疫細胞很快變得疲軟無力,因此能獲得的戰果就少了。

結合不同免疫療法,多拳出擊!

現在科學家認為,結合溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor),是一種有希望的做法。我們先前詳細介紹過免疫檢查點抑制劑,這一群新藥能活化免疫系統,用病毒先打頭陣,摧毀一部分癌細胞,吸引免疫細胞參戰,接著藥物強化免疫細胞戰力,好像補師給戰士上 BUFF,一擁而上擊垮癌細胞。有興趣可以點這支影片來看。

像是 2023 年 5 月,一款使用腺病毒搭配免疫檢查點抑制劑 Pembrolizumab 的新療法,用來治療腦部膠質母細胞瘤,初步臨床試驗結果刊登在《Nature Medicine》,成功延長部分患者的存活時間。

另一方面,先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一項研究也顯示,溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 這類免疫 T 細胞療法,有機會產生加乘效果,甚至可能突破以往 CAR-T 只用於治療血液和淋巴癌症的侷限,讓 CAR-T 也能破壞實體腫瘤。

還沒大顯身手就衰弱了?溶瘤病毒護送計劃!

第三個關卡是病毒在長途行軍到病灶的過程中減弱。這是什麼意思呢?前面有說到,如果在注射前,患者血液裡已經有自然環境中同類病毒誘發產生的抗體,病毒部隊在還沒趕到目的地之前就潰敗了。再加上血管和器官的內皮細胞會擋住病毒,還有體內的其他多種免疫反應也會快速清除病毒,因此遞送病毒的效率低落,是現階段溶瘤療法的一個關鍵瓶頸。

雖然可以嘗試把病毒直接打進腫瘤病灶,但是如果腫瘤長在內臟,會需要特別的注射技術。要是患者已經到了晚期,癌細胞轉移到遠處器官,就還是必須把病毒輸注到靜脈血管,讓血液循環把病毒送到全身。

或是假如腫瘤分布在腦室、肋膜腔、膀胱或脊髓腔等腔室,也可以用特殊技術注射進這些位置。尤其是針對腦部惡性腫瘤和腦轉移的癌細胞,因為大多數病毒通不過血腦障壁,經常需要採用這種方式。

不過這些方法還是相對屬於高侵入性,對病人傷害可能比較大,因此科學家研發了另一種聰明的方法,那就是用活細胞當做載體,等於讓病毒搭便車兼提供一層保護殼,運送病毒抵達腫瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一項動物研究使用自然殺手細胞(natural killer cell)來搭載病毒,自然殺手細胞是免疫系統的一員,可以繞過身體的阻擋機制,好像一架漆著友軍識別標誌的運輸機穿過我方領土,把空降部隊載到敵人陣地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顧報告列出研發中的載體細胞,還包括了 T 細胞、巨噬細胞和樹突細胞等。

整體看來,溶瘤病毒正方興未艾,讓人類又多了一種剋制癌細胞的手段,不過擋在前面的困難也不少,確切會在何時變成一種真正普及的療法還很難說,但可能就在接下來幾年。也想問問你,如果用病毒煉成的神奇藥水、藥丸或針劑真的上市了,你會怎麼做呢?

  1.  什麼也不做,因為相信自己肯定用不著。
  2.  聯絡一下保險公司,看有沒有給付。
  3.  這都不重要,重要的是泛科學到底是不是保護傘公司的行銷部門。

歡迎訂閱 Pansci Youtube 頻道 獲取更多深入淺出的科學知識!

PanSci_96
1219 篇文章 ・ 2172 位粉絲
PanSci的編輯部帳號,會發自產內容跟各種消息喔。

0

1
2

文字

分享

0
1
2
對抗實體腫瘤癌症!新型免疫療法與 CAR-T 技術再升級
PanSci_96
・2023/03/12 ・3123字 ・閱讀時間約 6 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

治療血癌的醫療新科技 CAR-T,是一種把 T 細胞做成活的藥品,釋放到身體內治療癌症的新療法,能夠把血液和淋巴系統裡的癌細胞清理得乾乾淨淨。

2022 年 11 月出現了一種新的免疫療法,目前已通過人體臨床一期試驗。其能夠攻克肺癌、乳癌、大腸癌等會長出實體腫瘤的癌症,而這些實體癌就是目前 CAR-T 還難以突破的瓶頸。

究竟這是什麼樣的療法?有沒有副作用呢?又有哪些障礙等待突破?

可以治療哪些癌症

這次公開的新醫療技術還沒有全球一致的名稱,我們暫時先採用生醫領域對這類操控 T 細胞科技的俗稱:個人化 T 細胞受體 T 細胞療法(personalized TCR T-cell therapies;本文使用「TCR-T 療法」稱之),目前已通過人體臨床一期試驗,其結果發表於《Nature》期刊。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

TCR 為 T 細胞受體(T cell receptor)的縮寫,是位在細胞表面的一種蛋白質。T 細胞則是人體白血球的一種,可以將其比喻成一批 24 小時在體內巡邏的軍隊,T 細胞會使用 TCR 來分辨正常細胞和外來異物,一旦偵測到病毒、細菌或癌細胞,就會馬上發動攻擊,把它們殺掉。

接著,我們進一步來看《Nature》上的 TCR-T 人體試驗報告。結果表明,一期臨床試驗總共治療 16 位病人,其中 5 個人腫瘤大小維持不變或縮小了一點,11 個人的腫瘤還是繼續長大。

看到這結果你可能會想:效果明明很差啊!

TCR-T 療法目前已通過人體臨床一期試驗,受試者均為實體癌症病人。圖/Envato Elements

是這樣的,TCR-T 療法對於專業人士來說,有三大看點:

-----廣告,請繼續往下閱讀-----
  1. 這 16 名患者都是實體癌症的患者,實體腫瘤是目前各種細胞療法公認,最難攻克的敵人,而且佔了超過九成的所有癌症患者人數。
  2. 受試病人的癌症種類分散:11 人是大腸直腸癌、2 人是乳癌,肺癌、卵巢癌、皮膚惡性黑色素瘤各 1 人。
  3. 治療後的病理檢查證實,TCR-T 療法使用的改造 T 細胞有聚集在腫瘤組織,並且留下了發動攻擊的痕跡。也就是說,TCR-T 確實能向導向飛彈一樣,準確追蹤癌細胞,而且不只追得到,還能展開轟炸!

這次的人體臨床試驗是為了確定 TCR-T 療法的安全性,因此先使用較低的劑量來治療;試驗結果驗證了其可行性,副作用也在可接受範圍內。故接下來的目標為調整出最佳劑量和確認治療條件,且有機會成為泛用型的療法,可治療多種癌症,不侷限於只能針對單一癌種。

製作原理與方法

TCR-T 療法可謂「基因工程+數位科技」攜手合作的成果。

概略來說,TCR-T 是融合了兩股力量才能實現的:一為電腦的演算法,用來推測要怎樣修改 T 細胞裡的特定基因;另一個是基因剪刀 CRISPR-Cas9,按照計算出來的結果去編輯細胞基因。

CRISPR 是這幾年非常熱門的基因編輯技術,簡單來說,這項技術運用了一套特殊的蛋白質加上核酸標記,能夠準確的切下一小段 DNA 序列,然後嵌入人工設計的 DNA;在這裡,我們需要改寫的就是 TCR 的基因。

TCR-T 療法為基因工程與數位科技合作的成果。圖/Envato Elements

人體的細胞會把自己內部製造、或是外來入侵的蛋白質用酵素切碎成片段,接著把這些碎片搬運到細胞表面,放置在一種叫做「第一型主要組織相容性複合物」(Major Histocompatibility Complex class I;簡稱 MHC-I)的分子的頂端。T 細胞會用 TCR 去判讀 MHC-I,如果發現某個細胞表面出現異常的碎片,便會判斷這個細胞已經被病毒、細菌感染或發生病變,馬上出手清除。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

TCR-T 療法便是用人工去改寫 T 細胞裡的 TCR 基因,使轉譯出來的 TCR 蛋白質分子結構發生變化,讓 T 細胞變得能夠認出癌細胞碎片,消滅掉腫瘤細胞。

製造 TCR-T 和進行治療的過程相當繁複,可拆解成 8 個步驟:

  1. 從患者身上抽血,並切下一小部分腫瘤組織,利用 DNA 定序,比對人體細胞和癌細胞的 DNA,找出腫瘤細胞的突變。
  2. 建一個 DNA 資料庫收錄這些腫瘤細胞突變,接著設計演算法,來預測哪些突變產生的蛋白質碎片最可能「挑釁」到 T 細胞,激起免疫反應。
  3. 從患者的血液樣本裡篩選 T 細胞,目標是找出 T 細胞帶有、能對這些蛋白質碎片產生反應的 TCR。
  4. 截錄這些 TCR 的基因片段,加以微調、複製。
  5. 用 CRISPR-Cas9 來改造沒有攻擊癌細胞能力的 T 細胞,插進新的 TCR 基因片段。
  6. 把這批改造後的 T 細胞放進培養槽,分裂繁殖成更大的數量,接著冷凍儲存。
    這時製備作業就已經完成,相當於養了一批腫瘤特種部隊,專門去獵殺癌細胞,接下來就是治療患者的階段了。
  7. 先讓患者接受化療,減少體內免疫細胞的數量。
  8. 把改造過的 T 細胞解凍注射進患者體內,觀察破壞腫瘤的療效,同時也要留意 T 細胞可能引發的副作用。
TCR-T 療法的製造過程。圖/參考資料 1

而 TCR-T 有可能導致的副作用有:「細胞激素症候群」或「神經毒性症候群」,例如受試病人中就有人因為細胞激素上升而發燒,也有 1 人發生腦炎,走路和寫字都困難。

新 CAR-T 療法持續進化

若將 CAR-T 和 TCR-T 比較,可以把 CAR-T 想像成是 T 細胞直接加裝追蹤系統的外掛,提升命中機會;而 TCR-T 則像是精準育種後的 T 細胞,挑選出有效的基因,用來修飾 T 細胞,強化原本就有的火力,讓它發揮得更好。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

CAR-T 療法亦持續突破,不斷進化出新型態的技術。現在已經發展出一種新技術,把一批 CAR-T 細胞封裝在特製的水凝膠裡面,其內還摻著能提高細胞活性的細胞刺激因子,打進人體後會慢慢崩解融化,釋放出裡面的 CAR-T 細胞;該技術發表在 2022 年 4 月的《Science》。

CAR-T 療法原始的做法是:把 CAR-T 細胞用吊點滴的方式注射到靜脈血管裡,順著血液循環去攻擊癌細胞;但是這樣做,CAR-T 細胞可能在人體環境裡面不斷消耗掉活力,如果攻擊對象是實體腫瘤的話,很容易後繼無力,沒辦法消滅掉腫瘤。此外,實體腫瘤還有各種方法來武裝自己,例如:改變腫瘤微環境來抑制 CAR-T 細胞的活性。

有了水凝膠封裝的方式,就可以緩緩一直釋放出 CAR-T 細胞,把細胞濃度維持在一定的範圍內,並且不斷釋出刺激因子,提升細胞活性,等於和腫瘤打持久戰,一點一滴把實體腫瘤瓦解掉。

CAR-T 細胞封於含有細胞刺激因子的水凝膠中。圖/參考資料 2

還有一種對策:讓 CAR-T 細胞自帶興奮劑。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

在腫瘤微環境之中,除缺乏氧氣外,腫瘤本身還會分泌出許多化學物質,抑制了 CAR-T 細胞的活性。

解決方法就是:在 CAR-T 細胞中再插進一段基因,讓細胞表面多長出另一種蛋白質,一旦碰觸到癌細胞,就會啟動 T 細胞裡的細胞激素分泌機制,這種細胞激素對於 T 細胞來說就如同興奮劑,能夠提升活性。

也就是說,CAR-T 一邊在奮力廝殺的時候,一邊還自己分泌能夠刺激自己興奮的物質,強化攻擊力和延長續航力,使 CAR-T 能夠破壞實體腫瘤;這項研究也於 2022 年底發表在《Science》。

隨著醫學科技進步,不論是 CAR-T 還是 TCR-T,是否能達成剷除實體腫瘤的終極目標、治好疾病,二者的發展令人期待。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

歡迎訂閱 Pansci Youtube 頻道 獲取更多深入淺出的科學知識!

參考資料

  1. Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1
  2. Grosskopf, A. K. et al. Delivery of CAR-T Cells in a Transient Injectable Stimulatory Hydrogel Niche Improves Treatment of Solid Tumors. Science Advances (2022), 8(14). https://doi.org/10.1126/sciadv.abn8264
PanSci_96
1219 篇文章 ・ 2172 位粉絲
PanSci的編輯部帳號,會發自產內容跟各種消息喔。

1

3
0

文字

分享

1
3
0
骨頭疼痛、容易疲勞,年長者別輕忽!可能是多發性骨髓瘤
careonline_96
・2022/12/15 ・2133字 ・閱讀時間約 4 分鐘

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

「醫師,我父親常抱怨骨頭痠痛,本來都以為是年紀大,所以腰痠背痛。」王先生推著坐輪椅的老伯進到診間,「不過,在做完檢查後,骨科醫師請我們趕快到血液腫瘤科就診。」

進一步檢查發現,老伯罹患了多發性骨髓瘤,臺大醫院癌醫中心分院血液腫瘤部林耘曲醫師表示,多發性骨髓瘤可能讓患者骨頭疼痛、容易疲勞,常會被誤認為是老化的現象,而延誤治療時機。

多發性骨髓瘤是一種源自於骨髓漿細胞的惡性血液腫瘤,正常的漿細胞能夠分泌各種不同的免疫球蛋白,幫助人體對抗外來的病菌,此為後天免疫的一環。一旦漿細胞異常增生,會分泌過多的單一免疫球蛋白,俗稱為「M 蛋白」[1]

多發性骨髓瘤初期可能沒有症狀,林耘曲醫師說,隨著疾病進展,才漸漸出現症狀,常見表現有骨頭疼痛、骨折、貧血、腎功能缺損、高血鈣、疲倦等表現[2]。每個病患的表現不一,可能只有其中一兩項症狀。少數多發性骨隨瘤可能會有淋巴結或實體器官的侵犯,稱為髓外病變。也因為正常免疫球蛋白的低下,所以病人容易反覆感染。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

多發性骨髓瘤好發在中老年人,從 50 歲至 80 歲都有可能,男性略多於女性,比例大概 1.2 至 1.3:1[3]。林耘曲醫師說,台灣多發性骨髓瘤的發生率逐年上升,目前大概一年有超過 650 個新診斷個案[4]。隨著大家對於多發性骨髓瘤有越來越多的認識,能夠盡早到血液腫瘤科就診,儘早確定診斷並接受治療。

多發性骨髓瘤目前仍是不可治癒的疾病,因為大部分病人在治療後,可以達到疾病緩解,但是終究會復發。過去多發性骨髓瘤患者平均存活期大概只有 2 年[5];近年來,有越來越多藥物可以使用,平均存活期有機會延長到 5 年以上,也有部分患者的存活期可以達到 5 至 6 年以上[6]

林耘曲醫師說,大部分病人的疾病在經過適當的治療之下可以控制得很好,大幅減輕症狀及改善生活品質。

積極治療多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤的治療選擇多元,包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物、類固醇、單株抗體、化學治療等。林耘曲醫師說,目前常使用「三合一療法」作為引導治療,三合一療法包括一種蛋白酶體抑制劑,一種免疫調節藥物,以及類固醇[7]。臨床上會進行 3 至 4 個療程的引導治療,如果有達到部分緩解以上,且患者的年紀、身體狀況許可,就會讓病人接受自體幹細胞移植,然後再根據病人的情況,使用鞏固治療及維持治療。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

如果病人年紀較大或有一些慢性病,沒有辦法接受自體幹細胞移植,可能就會進行 8 個療程的引導治療,再接續維持治療。

另外,新一代單株抗體藥物能藉由與多發性骨髓瘤表面的特殊抗原結合,引發後續的免疫反應,刺激身體的其他免疫細胞,來攻擊骨髓瘤細胞[8]。為了加強治療深度,國外的治療準則中,有把單株抗體放入第一線治療選擇,或採用四合一療法。但每個病患治療的情況因人而異,需要經由診視醫師評估。

患者在定期回診追蹤期間,如果發現有復發的跡象,則需要考慮下一線治療。林耘曲醫師說,目前台灣健保可以使用的藥物包括單株抗體、第二代以及第三代免疫調節藥物及第二代蛋白酶體抑制劑,也有部分病患會進入臨床試驗或接受傳統化學治療。然而這些標靶藥物在健保給付方面有許多不同的限制,也有一定的使用期限。此外,患者身體狀況及藥物併發症也影響治療的選擇。

貼心小提醒

若出現不明原因貧血、骨頭疼痛、倦怠等症狀,應即早就醫檢查[9]。林耘曲醫師叮嚀,隨著藥物的發展,多發性骨髓瘤的治療成效已大幅提升,減緩症狀、改善生活品質並延長平均存活期,病患應抱持信心接受治療,並定期回診追蹤。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

參考資料

  1. 108 年癌症登記報告
  2. 台灣多發性骨髓瘤研究室-最新骨髓瘤整體治療架構
  3. 多發性骨髓瘤治療新進展_台大癌醫中心醫院 血液腫瘤部 林耘曲醫師
  4. Ther Adv Hematol 2016, Vol. 7(4) 187–195(Elotuzumab the first approved monoclonal antibody for multiple myeloma treatment)
  5. The Clinical Characteristics of Multiple Myeloma in the Acute Care Setting Case Presentation and Clinical Recommendations. Cureus. 2020;12(9)e10463. Published 2020 Sep 15. doi10.
  6. 台灣多發性骨髓瘤研究室—一分鐘看多發性骨髓瘤
  7. 骨髓瘤衛教。台灣多發性骨髓瘤研究室
  8. Second and Third Line Treatment Strategies in Multiple Myeloma a Referral-Center ExperienceHE-TW-2200037 (Nov-22)
所有討論 1
careonline_96
452 篇文章 ・ 271 位粉絲
台灣最大醫療入口網站

0

0
0

文字

分享

0
0
0
動物中心自力培育「擬人小鼠」 人類疾病忠實替身
劉珈均
・2015/11/20 ・1634字 ・閱讀時間約 3 分鐘 ・SR值 518 ・六年級

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

IMG_0670
動物中心培育的ASID小鼠。圖/動物中心提供

探索疾病成因、開發治療方法或臨床用藥等研究工作,常需要將人類細胞移植到實驗動物身上,進行活體試驗。然而,動物的免疫系統會排斥這些移植來的異種細胞,導致研究難以進行或以失敗收場。

要成為影劇的替身演員必須身手靈活,表演危險動作;實驗小鼠要成為人類疾病的替身,關鍵則是得去除免疫能力,才能完美地「擬人」,這些被大幅削弱免疫功能的小鼠容易接受異種組織移植,是生醫研究的重要工具。國家實驗研究院動物中心成功孕育「高度免疫缺陷小鼠」,規格與目前國際公認最高等級的免疫缺陷鼠相同,可忠實「代言」人類疾病狀態、作試藥替身,也不受國際取得限制。

「免疫缺陷鼠」分三個等級品系:裸鼠、NOD scid、NSG或NOG

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

實驗小鼠
各種實驗小鼠免疫缺陷程度示意圖。免疫功能越差,接受人類異種初代細胞移植能力越高。圖/動物中心提供

美國NSG和日本NOG小鼠是國際公認免疫缺陷程度最高的小鼠品系,牠們對人源細胞和組織幾乎沒有排斥反應,但取得這些資源有重重困難:等待時間長;只限定申請的研究單位使用,不能移轉;若涉及商業運用,須付高額授權金。因此,科學家現今主要依賴規格較低、仍保有部分免疫能力的裸鼠或NOD scid小鼠做實驗。

國家實驗研究院動物中心耗時兩年,成功自力孕育「高度免疫缺陷小鼠」(advanced severe immunodeficiency, 簡稱ASID),ASID小鼠規格與NSG和NOG品系相同,幾乎缺乏所有免疫細胞,對異種細胞或組織的排斥反應幾近於零。

一隻小老鼠 幫助醫生「對症下藥」

國研院動物中心主任余俊強解釋,現今腫瘤治療採取「試誤法」,醫師診斷後採用方法A治療,有效就繼續完成療程,但大部分情況不會如此順利,於是醫生得改用方法B或方法C,往往得經過漫長時間才能找到適合的治療方式,過程相當難熬,研究人員一直探討如何針對腫瘤對症下藥。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

過去研發抗腫瘤藥物主要有兩種方式,一是取下病患檢體,經細胞培養成「腫瘤細胞株」,移植到免疫缺陷鼠身上讓腫瘤成長,再投藥測試;第二個方式是直接將初代腫瘤移植到小鼠身上成長,投藥測試。

科學家主要依賴的裸鼠和NOD scid小鼠都保有部分免疫能力,源自人體的初代細胞須經多代培養,才能在牠們身上順利生長,但培養好幾代後,細胞特性會改變,無法原原本本的呈現初代腫瘤細胞的特性,且移植過程常出現未知變化,以致對動物有效的藥不見得對人體有效。第二個方式則有個老問題──沒有適合的免疫缺陷鼠讓初代腫瘤生長,小鼠的免疫系統會排斥,腫瘤可能長不起來。

ASID小鼠正能解決上述瓶頸,牠能輕易接受異種細胞移植,忠實反應患病組織在人體的實際狀態,讓醫師更精準地篩選用藥,對症下藥,此特點也是未來邁向「個人化醫療」、「精準醫療」的關鍵之一。

動物中心與成大醫學院合作,利用ASID小鼠測試移植多種腫瘤細胞株,肺癌、乳癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌等在ASID小鼠上皆能成功生長,成大醫院皮膚光療科主任王德華說,這是過去科學家使用一般免疫缺陷鼠無法達成的。

-----廣告,請繼續往下閱讀-----

動物中心是國內供應裸鼠與NOD scid小鼠的主要機構,動物中心副研究員秦咸靜說,研究組織再生、傳染病、免疫系統等都需要使用免疫缺陷小鼠,兩者一年用量共約三萬隻。向國外購買NSG或NOG小鼠一隻約新台幣6000元,加上運費一箱十萬元(一箱最多可裝10隻小鼠左右),而動物中心一隻ASID小鼠約2000~3000元,此低價可望讓研究者普及使用ASID小鼠,甚至取代較低規格的裸鼠和NOD scid,牠們皆一千多元,與ASID價差不大。

余俊強說,培育免疫缺乏小鼠有幾個困難:育種時間長、小鼠因免疫缺陷而易受感染,需要高規格的環境與照護,一般機構或實驗室難以達成。動物中心現在第一代的ASID小鼠是培育擬人鼠的開端,目前產量約一個月100隻,中心正繼續開發第二代與第三代ASID小鼠。(註)

 

註:動物中心培育的ASID小鼠正式名稱為NOD.Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/YckNarl,第一代小鼠由NOD scid和美國NSG品系的Il2rgnull以傳統育種方式經十次回交(backcross)而成,第二代ASID則採用基因改造。

文章難易度
劉珈均
35 篇文章 ・ 1 位粉絲
PanSci 特約記者。大學時期主修新聞,嚮往能上山下海跑採訪,因緣際會接觸科學新聞後就不想離開了。生活總是在熬夜,不是趕稿就是在屋頂看星星,一邊想像是否有外星人也朝著地球方向看過來。