哪來的狡兔有三窟？

修長的雙耳、無辜的眼神、強勁的後肢、柔順的絨毛、蓬鬆的短尾，以及鼓起的腮幫子…他都沒有。但是止不住的口部運動，仍使他像極了嚼草的兔子。^[1]他不可愛，應該說現在可愛不起來。這不全然基於中年大叔的外型，更因為那藥物副作用所帶來的無奈。

雙極性疾患

還是個 20 歲青春少年兄的時候，他有陣子心情緊張，睡眠需求銳減，出現視聽幻覺以及關係妄想（referential delusions）。^[1]深信一些隨機遇上的事物，跟自己有特定關係。^[2]當時的醫師診斷他處於雙極性疾患（舊稱「躁鬱症」；bipolar disorder）的躁期（manic episode）。從此他屢次住院，接受各式治療。二十年來，總共經歷 8 次躁期；與 2 次狀況相反，情緒低落的鬱期（depressive episodes），更在墜至谷底時試圖自殺。^[1]

40 歲那年，他又陷入躁期：具攻擊性、亢奮少睡、躁動不寧、被害妄想，並且無法控制心中怒火。住進土耳其科尼亞研究暨訓練醫院（Konya Research and Training Hospital）前，他理應每日服用情緒穩定劑lamotrigine和valproic acid，以及抗精神病藥物risperidone。然而最末項，卻被他自行停藥。醫師決定保留前二者，再加上口服的抗精神病藥物aripiprazole，稍後又將其改為同成份的長效型肌肉注射。^[1]

Aripiprazole

Aripiprazole（阿立哌唑；商品名：Abilify、安立復）是第二代抗精神病藥物，主要用於思覺失調症（schizophrenia）與雙極性疾患；也能治療泛自閉症障礙（autistic spectrum disorder）、重度憂鬱症（major depressive disorder）以及妥瑞症（Tourette syndrome）。^{[3, 4]}療效來自對多巴胺和血清素受器的作用，能降低精神科住院機率。比起第一代以及其他第二代的抗精神病藥物，aripiprazole比較不會在運動和代謝方面，造成副作用；^[4]也不容易因為阻斷多巴胺受器，而導致肢體不受控制的錐體外症狀（extrapyramidal symptoms，簡稱EPS）。^{[4, 5]}

在採用肌肉注射前，必須先口服同成份的藥物，建立耐受性（tolerability）。^[4]確保病患於可容忍的副作用範圍內，安全地獲得療效。這對將來長期使用此藥的成功與否至關重要。^[6]從口服轉換至注射的頭14天，仍得持續使用口服藥物。在施打第一劑aripiprazole後，約 5 至 7 日左右，藥物會達到最高血漿濃度。 ^[4]

兔子症候群

打完那劑aripiprazole的一個月後，男子的嘴巴不由自主，又開又閉，速度之快，猶如忙碌進食的兔子。^[1]

兔子症候群（rabbit syndrome）首見於 1972 年，是一種罕見的錐體外症狀。^{[1, 7]}通常是第一代抗精神病藥物所致；不過偶有第二代的案例出現。^{[1, 8]}整體來說，影響約 1.5 至 4.4% 的抗精神病藥物使用者。^[9]病患嘴巴的肌肉會以每秒 4 到 6 次，也就是平均 5 赫茲（Hz）的頻率，規律地垂直運動，神似兔子咀嚼。^{[1, 7, 9, 10]}嘴唇開闔時，多少會發出「啵、啵」聲。^[10]此症不涉及舌頭，^{[8, 10]}亦不妨礙口語溝通，甚至在講話時會暫時消失。（請見下方影片。）^[9]

治療雙極性疾患固然重要，也不能放任惱人的副作用不管。醫師逐漸減少男子 aripiprazole 的劑量，直到完全停用。^[1]同時，開立對付動作障礙疾病的抗膽鹼藥物 biperiden，以及能鎮靜神經的苯二氮平類藥物 diazepam，讓他每日服用。^{[1, 11, 12]}花了二個月的時間，兔子症候群的症狀才完全消失。

參考資料

1. ‘11th International Congress on Psychopharmacology & 7th International Symposium on Child and Adolescent Psychopharmacology’. (2019) Psychiatry and Clinical Psychopharmacology, 29:sup1, 129-263.
2. Startup M, Startup S. (2005) ‘On two kinds of delusion of reference’. Psychiatry Research, 15;137(1-2):87-92.
3. ‘Aripiprazole’. (15 JAN 2022) MedlinePlus.
4. Gettu N, Saadabadi A. (21 MAY 2022) ‘Aripiprazole’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
5. D’Souza RS, Hooten WM. (01 AUG 2022) ‘Extrapyramidal Symptoms’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
6. Stanulović V, Hodolic M, Mitsikostas DD, et al. (2022) ‘Drug tolerability: How much ambiguity can be tolerated? A systematic review of the assessment of tolerability in clinical studies’. British Journal of Clinical Pharmacology, 88(2):551-565.
7. Rissardo JP, Caprara ALF. (2020) ‘Cinnarizine- and flunarizine-associated movement disorder: a literature review’. The Egyptian Journal of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery, 56, 61.
8. Gundogmus I, Tekin S, Tasdelen Kul A, et al. (2022). ‘Amisulpride-induced late-onset rabbit syndrome: Case report and literature review’. European Psychiatry, 65(S1), S712-S712.
9. Aniello MS, Altomare S, Difazio P, et al. (2021) ‘Functional Rabbit Syndrome: A Case Report’. Tremor and Other Hyperkinetic Movements, 11(1):56.
10. Catena Dell’Osso M, Fagiolini A, Ducci F, et al. (2007) ‘Newer antipsychotics and the rabbit syndrome’. Clinical Practice and Epidemiology in Mental Health, 3, 6.
11. U.S. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (20 JUL 2017) ‘Biperiden’. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury.
12. Dhaliwal JS, Rosani A, Saadabadi A. (03 SEP 2022) ‘Diazepam’. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.

大部分的哺乳動物可以隨意地轉換不同的姿態，例如步行、跑步、小跑及奔跑，有利於改變移動的速度，並且可以適應地形的改變。協調的肢體運動對於動物的生存及繁殖相當重要，位處於脊髓的中樞神經網絡則是負責調控四肢運動的能力，例如：左右腿的協調。不同動物會使用不一樣的運動方式。兔子可以跳躍，當他們進行跳躍運動（saltatorial locomotion）時，前肢會有節奏地向前移動，後肢則協調的雙側運動（bilateral movement），後肢的肌肉會同時收縮，產生移動的力量，袋鼠及其他齧齒類動物也會使用類似的動作跳躍。

會倒立的兔子「sauteur d’Alfort」

研究團隊觀察到某些馴化的家兔不能正常地用四肢跳耀，而是將後腳抬離地面僅用前腿來行走移動，看起來就像是「倒立」一樣。而這個會「倒立」的兔子，就名為 sauteur d’Alfort（後續簡稱為 sauteur）。相較於野生型（wild-type）兔子的跳躍運動，他們的運動行為很不尋常。他們經常僅使用兩隻前腳來移動，而不是使用四隻腳跳躍。在緩慢運動時，sauteur 兔子會將後肢大幅度地舉起且離開地面，來進行擺動。在高速運動時，牠們的後肢並不會和前肢協調地同步移動，而是後肢會產生偏移。這前肢與後肢不一致、不協調的擺動造成 sauteur 兔子無法有效率進行跳躍運動，因此他們在快速或長距離運動時僅會由前肢支持身體，看起來就像是人類倒立或是耍雜技。

不但不能正常跳躍，還有盲眼的缺陷

sauteur 兔子除了無法正常跳躍之外，同時擁有視網膜缺陷的問題，牠們的眼睛天生雙盲，並且在出生的第一年就會罹患白內障。研究團隊藉由將公的 sauteur 與母個野生種兔子進行雜交。sauteur 和野兔皆為同型合子^[註1]。sauteur 為（sam/sam），野生兔子則為紐西蘭白種兔（+/+），並將其產下的後代進行基因比對。進一步地，藉由基因圖譜（genetic mapping）分析，並將 sauteur 兔子與野生型的紐西蘭白兔進行雜交來了解可能突變的基因區域。進而了解之所以發育缺陷，是因為 RORB 基因突變。

倒立兔子的外表型，與基因突變相關

從基因圖譜分析中，發現 sauteur 兔子特別的行為及外表特徵，可能與 RORB 基因有關。RORB 基因為 NR1 核激素受體家族的成員之一，先前已報導 RORB 基因缺陷的老鼠，具有視網膜退化並有運動障礙，走路的型態會像一隻鴨子般。在 RORB 基因的剪切位置（splice site）突變，會影響 RORB 正常剪切。因此，RORB 基因可作為最好的候選名單，來解釋 sauteur 兔子不正常的運動行為，及視網膜缺陷。

RORB 基因無法正常轉錄

僅發現倒立兔子們不正常運動的基因，當然無法滿足研究人員的好奇心。他們進一步想了解的是，RORB 基因剪接位的突變，會對於 sauteur 兔子有什麼樣的影響？

研究團隊藉由 PCR 的方式，將野生型以及 sauteur 兔子脊髓及視網膜的 RORB 序列片段放大，並比較在野生型、sauteur 兔子及野生型和 sauteur 交配後所產生的後代，其體內的 RORB mRNA 片段，藉此可了解 sauteur 兔子 RORB 基因剪接位的突變對於體內生成 mRNA（信使核糖核酸）的影響。從下圖結果可發現野生型的兔子，其 RORB mRNA 不管在脊髓或視網膜都是屬於剪接位點未突變第一型（isoform 1）。不過，若是在 sauteur 兔子的 RORB mRNA，則會同時具有四種異構型（isoform 1 到 isoform 4）。因此可知，在 sauteur 兔子中，大部分的 RORB 是不正常轉錄，這也顯示與 RORB 剪切位點突變有因果關係。

基因突變讓脊髓中的神經元數目大幅減少

一般來說，RORB 蛋白質會出現在兔子的神經系統，但若是 RORB 基因突變，則會導致在兔子脊髓中產生 RORB 蛋白質的神經元顯著減少。並且，sauteur 兔子在脊髓的不正常轉錄，就是因為 RORB-positive 神經元大幅減少，這個缺陷進一步導致兔子運動異常。

藉由免疫組織化學染色法（immunohistochemistry, IHC）可觀察到，相較於野生種（Wild-type），野生種與 sauteur 雜交，帶有異型合子（+/s^am）的兔子後代，可以發現其表達 RORB 的神經元數量明顯下降，少了約 25%。相對地，帶有同型合子（s^am/s^am） 的 sauteur 兔子則無法偵測到會表現 RORB 的神經元。這顯示高比例 RORB 基因不正常轉錄會導致會表現 RORB 的神經元劇烈減少，且這樣的缺陷會導致 sauteur 兔子有著異常的外表型。

綜括上述，我們可知造成 sauteur 兔子有如此的外表型，是因為轉錄因子 RORB 基因中第 9 個內插子（intron）的第一個核甘酸（nucleotide）突變。RORB 基因突變不僅倒致兔子無法跳耀，更會使得表現 RORB 的神經元大幅減少，並導致脊髓分化有缺陷，中間神經元異常分化，表達 RORB 的神經元減少，引起四肢失調，轉譯出的蛋白質也會影響脊髓正常運作。除此之外，RORB 基因所突變的核甘酸位置，在 70 個歐亞哺乳類中都是呈現保守性的。此研究結果，也與先前報導 Rorb 老鼠（RORB 基因突變的老鼠）有著退化的視網膜以及像鴨子般走路型態相以佐證。在老鼠的脊髓中，會表現 RORB 的神經元會對於把關內感感覺器（proprioceptive sensors）的資訊相當重要，可以確認突觸前抑制。在兔子的脊髓中也可能有著相似的運作機制，並導致如 sauteur 兔子的特別運動型態。RORB 除了會表現在脊髓，也會表現在腦部的許多區域，例如：主要體感覺皮質區、聽覺皮質區、運動皮質及下視丘等。因此，RORB 於腦部的功能改變於進而影響 sauteur 兔子的運動型態亦是不能被忽視的。

所以日後，我們看到兔子運動的樣子，可能就不再只是一般的跳躍模式，還可能看到如馬戲團般倒立走路兔子，而造成這種兔子運動方式的改變，是源自於基因變異。

註解

1. 同型合子：個體內組成基因型的兩個基因相同，如：TT 或 tt。

參考文獻

• Carneiro, M., Vieillard, J., Andrade, P., Boucher, S., Afonso, S., Blanco-Aguiar, J. A., … & Andersson, L. (2021). A loss-of-function mutation in RORB disrupts saltatorial locomotion in rabbits. PLoS genetics, 17(3), e1009429.
• Rossignol, S., Dubuc, R., & Gossard, J. P. (2006). Dynamic sensorimotor interactions in locomotion. Physiological reviews, 86(1), 89-154.
• Grillner, S. (1985). Neurobiological bases of rhythmic motor acts in vertebrates. Science, 228(4696), 143-149.
• Ten Cate, J. (1964). Locomotory movements of the hind limbs in rabbits after isolation of the lumbosacral cord. Journal of Experimental Biology, 41(2), 359-362.
• Boucher, S., Renard, J. P., & Joly, T. (1996, July). The’Alfort Jumper rabbit: historic, description and characterization. In 6th World Rabbit Congress, Toulouse (pp. 9-12).
• Koch, S. C., Del Barrio, M. G., Dalet, A., Gatto, G., Günther, T., Zhang, J., … & Goulding, M. (2017). RORβ spinal interneurons gate sensory transmission during locomotion to secure a fluid walking gait. Neuron, 96(6), 1419-1431.
• Carneiro, M., Rubin, C. J., Di Palma, F., Albert, F. W., Alföldi, J., Barrio, A. M., … & Andersson, L. (2014). Rabbit genome analysis reveals a polygenic basis for phenotypic change during domestication. Science, 345(6200), 1074-1079.
• Schaeren‐Wierners, N., André, E., Kapfhammer, J. P., & Becker‐André, M. (1997). The ExDression pattern of the orphan nuclear receptor RORβ in the developing and adult rat nervous system suggests a role in the processing of sensory information and in circadian rhythm. European Journal of Neuroscience, 9(12), 2687-2701.

義大利數學家 Leonardo Bonacci，1170 年出生於比薩，人稱「比薩的李奧納多」，從 1838 年以後才被數學史家叫作費波那契（Leonardo Fibonacci），沿用至今[1]。他在 13 世紀初寫了一本給商業用的算術、代數與解題的百科全書——《計算之書》，花了很多篇幅討論國際貿易中使用不同度量衡以及幣值交易時的有效計算方法，可以說是當時的阿拉伯數字演算大師[2]。

書中提出了一個關於皮卡丘（X）兔子（O）繁殖的有趣問題，這個問題包含三個假設：

1. 小兔出生後兩個月就能長成大兔，可以生小兔。

2. 可生育的大兔子都不會累，每個月可以生一對小兔，而且剛好是雄雌各一。

3. 兔子永生不死。

如果現在有一對剛生下來的小兔子，一年之後總共會有幾對兔子？

為了讓大家更清楚，在這裡把剛生下來的兔子叫作幼年兔、一個月大還不能生育的叫作少年兔，兩個月大已具備生育能力的叫作成年兔。我用下表統整兔子的生長狀況，一個 O 代表一對兔子：

同一個月份，有幾對成年兔便會生下幼年兔，隔月這些幼年兔變成少年兔，再下一個月少年兔變成成年兔，同時生下新的一對幼年兔。不同月份兔子總對數的變化是 1, 1, 2, 3, 5, 8, 13…，看出這數列的規律了嗎？從第三個數字 2 開始，每一項的值是前兩項的和，所以接續的數字是 21, 34, 55, 89, 144, 233，一年以後總共會有 233 對兔子！這麼多兔子都要漫出來了。

而這就是有名的費波那契數列（或稱費氏數列）以及它的由來。其實費氏數列還有第 0 項，其值是 0，第 1 項是 1，從第 2 項以後的值就是前兩項的和。可以用以下的遞迴式表示：

F₀=0
F₁=1
F_n = F_n–1 + F_n–2 (n ≧ 2)

另外有個小插曲，文藝復興後期鼎鼎有名的天文學家克卜勒（Johannes Kepler, 1571─1630）發現，隨著費氏數列的增加，後一項除以前一項的值 1/1=1, 2/1=2, 3/2=1.5, 5/3≒1.67, 8/5=1.6, 13/8=1.625，會趨近於黃金比例 ϕ= (1+√5) /2，近似值為 1.618。

用位數根「玩」費氏數列

除了用後一項除以前一項的玩法外，在這篇文章中我想要跟大家介紹的是用「位數根」重新認識費氏數列。

位數根的概念是把一個正整數各個位數的數字加總，若其和大於 9，則再將所得數的數字再加總一次，如此反覆這個步驟直到所得新數介於 1 至 9 之間，稱此新數為原數的位數根。

在此 D(n) 表示正整數 n 的位數根，例如要計算 9527 的位數根，就把這個數字的每一個位數的數字加總，D(9527) = D(9+5+2+7) = D(23) = D(2+3) = D(5) = 5，發現其位數根為 5。而位數根也可以用來檢測一個數字是否為 3 或 9 的倍數，以 9527 為例，D(9527) 不是 9 的倍數也不是 3 的倍數，因此 9527 並非 3 或 9 的倍數。

說了這麼多，還沒講到位數根和他的快樂夥伴費波那契數列的關係呢！一起拿起筆來試算費波那契數列的位數根吧！

1, 1, 2, 3, 5, 8, 13, 21, 34, 55, 89, 144, 233, 377, 610, 987, 1597, 2584, 4181, 6765, 10946, 17711, 28657, 46368, 75025, 121393, 196418, 317811, 514229, 832040, 1346269, 2178309, 3524578, 5702887, 9227465, 14930352, 24157817, 39088169,…

快速計算位數根

看到這麼多數字已經開始暈了嗎？那先教大家一個快速計算位數根的小訣竅，看到數字有 9 或者是組合為 9 的就可以忽略那幾個位數，例如說 4181 這個數字呢，可以把中間的 1 和 8 省略不看，所以位數根 D(4181) 可以變成 1+4=5，不信的話我們可以慢慢算一遍，D(4181) = D(4+1+8+1) = D(14) = D(1+4) = D(5) = 5，答案是一樣的。

為什麼可以這樣做呢？因為一個數字加上 9 或減去 9 的倍數，其位數根不變。這概念與 9 的同餘（mod）非常類似，像是 25 除以 9 的餘數是 7，而 61 是 25 加上 9 的倍數，61 除以 9 的餘數也是 7，與這兩個數字的位數根相同。但是同餘的世界裡頭會出現 0；位數根只有 1 到 9，不會進入零的領域，例如說 144 和 270 除以 9 的餘數都是 0，可實際上 144 和 270 的位數根是 9，不是 0。

你覺得運用了小訣竅的計算速度還不夠快嗎？那就打開試算表軟體幫你進行計算吧，都長大了讓計算機和電腦幫我們計算是再正當也不過了！先在這裡偷偷透露，這串費波那契數列進行位數根運算後，新的數列也有規律性！而這個規律讀者可以藉由手動計算發現，也可以從試算表裡頭發現。不太確定要怎樣輸入公式嗎？這裡幫大家做好一個線上表格，大家可以直接點進去看結果。

這串新數列的規律性是數列會重複出現：1, 1, 2, 3, 5, 8, 4, 3, 7, 1, 8, 9, 8, 8, 7, 6, 4, 1, 5, 6, 2, 8, 1, 9，在第 25 項又回到了開頭的 1, 1, 2, 3,…，就這樣 24 個一數重複。

另外大家有沒有發現在這個線上表格中，我用來計算位數根的方式是餘數（mod）公式，但有些小修改呢？前面提過同餘可能會出現 0 的情況而位數根沒有，為了正確的位數根計算所以修正了 mod 公式。例如說要計算正整數 X 的位數根，我們可以輸入公式 mod(X-1,9)+1，也就是 (X-1) 除以 9 的餘數再加 1，如此一來前面提到計算 9 的倍數的位數根時就不會是 0 了。

大兔子與小兔子

聊完數學以後再回到一開始的大兔子和小兔子，小兔子長大變成大兔子以後，又會生下小兔子，牠們互相出題猜猜我有多愛你？小兔子把手臂張開張到不能再開，說：「我愛你這麼多」；可大兔子的手臂更長，張開一比說 ：「可是小兔，我愛你有這麼多哎」。如果手臂張開畫一個圓是愛的範圍，這範圍就會和手臂的長度平方成正比。

說到平方，下回來聊聊位數根與他的第二位快樂數列夥伴，數字的自戀組合團體——乘方開方表的故事。

• 此文作者本系列文章獲得臺北市政府文化局藝文補助

參考資料

1. 蘇意雯，斐波那契(Fibonacci)及其兔子，2011
2. 理查．曼奇維茲，數學的故事，台北縣新店市：世潮，2004