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不要拿精神疾病來開玩笑

林希陶_96
・2015/03/13 ・1253字 ・閱讀時間約 2 分鐘 ・SR值 508 ・六年級

先前蔡正元先生拿亞斯伯格症這個疾病來開對手玩笑,遭到相關家長抗議之後,匆忙道歉。但傷害已經造成,之後輕描淡寫的道歉能不能挽救家屬們的心情,似乎不再是新聞焦點。

在臨床界工作時間夠久的醫療人員都知道,很多時候疾病是無法選擇的,尤其是精神相關疾病,都是得了就是跟著這個人一輩子。這種無奈與傷痛,不是說風涼話的人可以理解的。

source:wiki
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若真的以自閉症類群為例(註),光是從小的持續求醫歷程,就讓家屬疲憊不已。這裡面不是只有金錢的支出而已,要照顧這樣的孩子,耗費的體力、心力肯定比一般小孩多上好幾倍。接著,後續治療漫漫長路,很多家庭常常心力交瘁,甚至夫妻失和者所在多有。上了幼稚園或小學之後,開始會面臨學校適應問題,同學老師可能都不理解這樣的疾病,因而對個案有不同程度的誤解。誤解久了,學校一不積極處理,自然就會產生霸凌。長期下來,對於小孩產生極大的心理傷痛。運氣差一點的話,每天求學路就等於是陸戰隊的天堂路。悲慘的狀況,肯定不是開玩笑的人可以想像得到。

漸漸長大之後,慢慢需要面對是否要到社會上工作。多數個案可能都無法單獨求職,好一些的只能在庇護性工廠中工作,狀況不好的甚至連自我照顧都有問題,只能選擇繼續待在家裡,消耗家屬所剩不多的時間與精力。在這群個案中,即使是狀態較佳的、可以單獨在外工作的,其求職歷程也不太順利。大部分的雇主,一得知個案有精神方面的狀況,經常連面試都省略,直接刷掉不予錄用。光求職這一項,其碰壁頻繁的程度,就遠遠高過其他人,更不用說其他社會適應落差。這樣的情狀,絕非不是單純的「自己的一生充滿了挫折」一句話就能輕易帶過。

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「世界上有一半的人,不知道另一半的人如何生活。」這是二十世紀初英國一位精神病患自傳的辛酸開頭。拿疾病來開玩笑的人,肯定不知道背後有這麼多傷痛存在。台灣部分政治人物動輒嬉笑怒罵,遭人抗議之後又不情不願的道了歉。不知這些歧視、嘲諷的言語,已經深深傷害這些個案與家屬,也暴露出個人對於基本人權的漠視與無知。這若是在國外,可不是辭職就可以了事的,政治生命因而結束的所在多有。因此,嚴肅的看待精神疾病,遠離窺探、恐懼、開玩笑的心態,才有可能對於此一族群,多一分理解與同理。

註:自閉症類群是什麼疾病,可先參考此篇:「自閉症」到底是什麼?

而亞斯伯格症為自閉症類群中的一個分支,但是在最新版的精神疾病診斷準則(DSM-5)中,整個次分類被取消了。取消的理由很簡單,因為這個疾病診斷敏感度太低,常被錯誤診斷。也就是說,十個被診斷成亞斯伯格症的小孩,被另外一個團隊進行診斷的話,得到同一疾病的機率很低,有的人會變成自閉症,有的人變成高功能自閉症,有的人變成不典型自閉症。因此,認真看來,用亞斯伯格症來取笑他人,已經不具有任何實質意義了。

本文轉載自作者部落格暗夜浮動月黃昏

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林希陶_96
80 篇文章 ・ 53 位粉絲
作者為臨床心理師,專長為臨床兒童心理病理、臨床兒童心理衡鑑、臨床兒童心理治療與親子教養諮詢。近來因生養雙胞胎,致力於嬰幼兒相關教養研究,並將科學育兒的經驗,集結為《心理師爸爸的心手育嬰筆記》。與許正典醫師合著有《125遊戲,提升孩子專注力》(1)~(6)、《99連連看遊戲,把專心變有趣》、《99迷宮遊戲,把專心變有趣》。並主持FB專頁:林希陶臨床心理師及部落格:暗香浮動月黃昏。

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【從中國經典認識大腦系列】「風聲鶴唳,草木皆兵」——戰爭與創傷壓力造成的精神傷害
YTC_96
・2023/11/24 ・3921字 ・閱讀時間約 8 分鐘

「風聲鶴唳」、「草木皆兵」可能與創傷後壓力症候群有關?圖/GIPHY

「風聲鶴唳,草木皆兵」形容疑神疑鬼、驚恐不安,典故來自歷史上著名的「肥水之戰」。當時的慘烈狀況,前秦苻堅甚至可能出現與戰爭有關的創傷後壓力症候群 PTSD 的症狀。

根據《晉書·卷一一四.苻堅載記下》和《晉書.卷七九.謝安列傳》的記載,東晉時期野心勃勃的前秦苻堅意圖征服中原,東晉太元八年(前秦建元十九年)(西元 383 年),他率領龐大的八十萬大軍逼近肥水,準備進攻東晉。

東晉派出大將謝玄和謝石帶領八萬精兵抵抗。苻堅錯誤地認為東晉兵力不足,自以為佔有優勢,計劃迅速擊敗晉軍。然而未料到謝玄巧妙運用奇襲戰術,使苻堅損失了許多重要將領和士兵。

在肥水戰前,苻堅登上壽陽城觀察晉軍的情勢,卻發現晉軍部隊整齊有序,士氣高昂,戰鬥力十分強大。他遙望八公山,發現山上長滿無數草木,隨著風吹過,那些草木地晃動就像無數士兵在移動,於是他轉身對弟弟苻融說:「你看那山上,還有那麼多實力強大的軍隊,誰說晉軍很少呢?」這顯示出他內心的憂慮和恐慌,也是「草木皆兵」的由來。

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後來苻堅的軍隊在淝水一戰中遭受重大失敗,苻融壯烈戰死;苻堅本人中箭受傷,只能率領殘兵拼命逃回北方。當他們逃亡的過程中,只要聽到風聲呼嘯、飛鶴的鳴叫聲,他們都以為晉軍仍然緊追不捨,他們日夜奔逃,飢寒交迫。然而,當他們最終回到北方時,龐大的百萬大軍已經損失了七八成。逃亡的過程他們疑神疑鬼,恐懼不安,也是成語「風聲鶴唳」的由來。

看不見的敵人——戰爭壓力造成的心理創傷

我們對於 PTSD 的了解,是建立在數百萬歸來士兵們的真實體驗。圖/GIPHY

我們對於 PTSD 的了解,並非一朝一夕就在醫學上產生了共識,從誤解到了解,是數百萬歸來士兵們的真實體驗。

1914 年,第一次世界大戰發生的早期, 英國遠征軍(British Expeditionary Force)發現多達 10% 的英國軍官和 4% 的士兵在戰鬥後出現一些醫學上的症狀,包括耳鳴、健忘症、頭痛、頭暈、震顫和對噪音過敏,甚至有人表現出恐慌、恐懼、逃跑,或是嚴重到無法思考推理、睡眠、行走或說話。由於這些症狀和腦部神經直接受傷類似,當時被認為是一種因中樞神經受傷而導致的精神疾病,但奇怪的是那些士兵們的頭部其實並未發現任何的外傷。

1915 年,英國醫生查爾斯·邁爾斯(Charles Myers)首次在醫學期刊柳葉刀(The Lancet)使用「彈震症」(shellshock)一詞,用來形容因為爆震衝擊而造成生理以及心理受損的士兵。

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第二次世界大戰( 1939 年至 1945 年)後,隨著對士兵出現的壓力症狀有很多的認識,醫師的診斷上開始使用戰鬥反應壓力(Combat Stress Reaction (CSR))取代彈震症。雖然比起彈震症有了更多的了解,但醫學界們對於該症狀的出現仍不清楚。

1955 年,越戰爆發,美國總共派出 270 萬人前往越南作戰,最後高達 70 萬人需要某種形式的心理治療。

美國海軍陸戰隊列兵西奧多・J・米勒(Theodore J. Miller)表現出「千碼凝視」(thousand-yard stare),是「戰鬥反應壓力」的常見表現,包含注意力不集中、沮喪和疲倦的凝視。圖/Wikipedia

戰爭後的第二次創傷

創傷後壓力症候群 PTSD 被發現以前,已遭受精神創傷的士兵們可能需要面對社會歧視所造成的二次傷害。當時由於對彈震症的成因了解極少,有士兵因此被指控逃兵以及懦弱被送上軍事法庭,甚至因此被處決。越戰後雖然試圖重新融入社區的遭受創傷的退伍軍人數量相當驚人,但他們既無法獲得適當的治療,也無法從退伍軍人管理局獲得殘疾撫卹金,導致美國產生極大的家庭以及社會問題,也催生許多描述退伍士兵因戰爭創傷導致無法正常回歸社會的經典影視作品,如電影《越戰獵鹿人 The Deer Hunter 》(1978),以及《第一滴血 First Blood 》(1982)。

電影《第一滴血 》的藍波是有 PTSD 的越戰退伍士兵,在重返社會時遭受不合理待遇。圖/imdb

創傷後壓力症候群 PTSD

在 1970 年代,臨床上醫師開始使用創傷後壓力症候群(posttraumatic stress disorder),簡稱 PTSD 一詞來診斷越戰回來的退伍軍人出現的症狀。一直到 1980 年代,美國精神學會(American Psychiatric Association)才將 PTSD 納入精神疾病診斷與統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition (DSM-III))。雖然 PTSD 被正式承認為精神疾病,但診斷上仍面臨許多挑戰。最大的困難就是 PTSD 的症狀與太多的精神疾病相似,如強迫症(Obsessive Compulsive Disorder)和廣泛性焦慮症(Generalized Anxiety Disorder)。這也使得 PTSD 的歸類和診斷需要不斷的精進修正,在 DSM-IV 時 PTSD 歸類在焦慮症(Anxiety Disorder)的範疇,但在最新版本的 DSM-V,PTSD 已經和焦慮症分開來,有著自己的分類——創傷及壓力相關疾患(Trauma- and Stressor-related Disorders)。這也有助於醫界以及學界提高對 PTSD 的重視,能更了解 PTSD 對神經的影響以及治療方式。

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中醫如何治療受戰爭創傷的軍人

根據《晉書.卷一一四.苻堅載記下》和《晉書.卷七九.謝安列傳》的描述,苻堅和許多他隊伍中的士兵已經出現 PTSD 的症狀,但西方國家一直到西元 1970 年代才對 PTSD 有更多醫學上的見解,那究竟古代中國是如何治療那些精神上受到創傷的軍人們呢?

中國傳統醫學的奠基之作,也是現存最早的中醫理論經典著作——《黃帝內經》,成書於戰國至秦漢時期,並在東漢至隋唐時期經過多次的修訂和補充。PTSD 出現的症狀,可能接近中醫所說的「驚悸」、「健忘」、「情志病」的範疇。在《黃帝內經》中《素問》的《舉痛論》就記載「百病生於氣也,怒則氣上,喜則氣緩,悲則氣消,恐則氣下,寒則氣收,炅則氣泄,驚則氣亂,勞則氣耗,思則氣結」,說明人的七情(喜、怒、憂、思、悲、恐、驚)傷人先造成氣的變化﹐然後才有各式疾病的產生。七情分別屬於五臟(心、肝、脾、肺、腎),以喜、怒、思、悲、恐為代表,稱為五志。五志與五臟的對應關係為心志為喜,肝志為怒,脾志為思,肺志為憂(悲),腎志為恐,所以說怒傷肝、思傷脾、喜傷心、憂傷肺、恐傷腎。

雖然 PTSD 涵蓋中醫許多症狀的描述,但古代中國並未有明確文獻指出治療的方式,透過現代醫學診斷以及中醫的結合,有研究認為 PTSD 最可能是熱、火或體虛引起的心神失調;肝氣鬱結;及腎虛。次要的模式是長期肝氣鬱結(肝主脾胃、肝火、痰火、痰濕和心火)以及心、腎和脾器官系統體質缺陷的結果(Sinclair-Lian et al., 2006)。如此治療上就可以根據中醫師的評估來進行各臟器的調節。

結論

我們無法透過經典文學和改編真實事件的影視作品,就完全理解親臨戰場帶來的創傷。圖/pixabay

我們能從許多經典文學和改編真實歷史事件的影視作品認識到戰爭的殘酷,但這遠遠比不上親身面臨戰場上的恐怖和帶來的創傷。戰爭奪取無數人的性命,存活者面臨的巨大的壓力也將改變一個人的一生。

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參考文獻

YTC_96
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從大學部到博士班,在神經科學界打滾超過十年,研究過果蠅、小鼠以及大鼠。在美國取得神經科學博士學位之後,決定先沉澱思考未來的下一步。現在於加勒比海擔任志工進行精神健康知識以及大腦科學教育推廣。有任何問題,歡迎來信討論 ytc329@gmail.com。

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研究自閉症成因的新思路:環狀 RNA——專訪中研院基因體研究中心莊樹諄研究員
研之有物│中央研究院_96
・2023/09/22 ・5439字 ・閱讀時間約 11 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文|寒波
  • 責任編輯|簡克志
  • 美術設計|蔡宛潔

自閉症研究的新方向

臺灣民眾大概都聽說過「自閉症」這個名詞,自閉症是腦部發育障礙導致的複雜疾病,同時受到先天遺傳以及後天環境因素的影響,具體成因依然是個謎,科學家須對遺傳調控方面有更多了解。中央研究院「研之有物」專訪院內基因體研究中心的莊樹諄研究員,他的團隊結合生物學、資訊學以及統計學方法,發現自閉症的風險基因與 RNA 之間有複雜的交互作用,在自閉症患者與非患者的腦部有很大差異。如果持續研究 RNA 的調控機制,或能開闢新的方向進一步理解自閉症。

遺傳性疾病成因——致病基因

根據衛生福利部 2023 年統計數據,我國自閉症患者超過一萬九千人。自閉症的全稱為「自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder,簡稱 ASD)」,常見症狀是溝通、表達、社交上有困難,經常出現反復固定的狹窄行為,目前尚無有效的治療藥物。雖然經典電影《雨人》的主角雷蒙或是韓劇《非常律師禹英禑》的禹英禑都令人印象深刻,不過天才或高智商的自閉症患者只是極少數,而且不同患者的症狀輕重差異很大,故稱之為「譜系」(spectrum)。

理解遺傳性疾病,可利用遺傳學與基因體學的研究方法,比較患者與非患者之間的遺傳差異,便有機會尋獲致病的遺傳成因。過往研究得知,有些遺傳性疾病只取決於單一或少數基因的強力影響,例如亨廷頓舞蹈症(Huntington’s disease)、纖維性囊腫(cystic fibrosis)等,致病原因較為單純。

自閉症自然也受到先天遺傳基因影響,然而,它涉及許多影響力不明顯的基因,而且影響每名患者的基因又不盡相同,讓遺傳與症狀的關係更加複雜。如果從 RNA 研究路徑出發呢?RNA 是核糖核酸,具有承載 DNA 訊息和調控基因等功能,相比於其他疾病,在 RNA 層次研究自閉症的另一挑戰是取樣極為困難,自閉症患者的病因位於大腦內部,通常無法直接從人腦取樣分析。所幸的是,若檢視去世者捐贈的大腦樣本,仍有機會一窺自閉症的腦內奧秘。

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莊樹諄分析的數據來自公共存取的 Synapse 資料庫,包括上百位自閉症患者與非自閉症者的資料。人數乍看不多,卻已是當今想同時探討同一個人的基因體(DNA 層次)與轉錄體(RNA 層次)間因果關係的最佳的選擇。藉由此一資料庫蒐集的人類腦部組織轉錄體資料,可全面探討各式各樣的 RNA,包含信使 RNA(messenger RNA,簡稱 mRNA)、小分子 RNA(microRNA,簡稱 miRNA),以及莊樹諄鎖定的研究目標:環狀 RNA(circular RNA)

自閉症成因不明,目前尚無治療用藥物。有自閉症的人需要社會與家人的支持及陪伴,透過療育和行為輔導的協助,慢慢活出自我。
圖|iStock

不能轉譯,但似乎會互相影響?非編碼 RNA

莊樹諄的教育背景是資訊學博士,博士後研究的階段投入生物資訊學,之前主要從事 RNA 與靈長類演化方面的研究,探討多樣性切割、RNA 編輯(RNA editing)等議題,環狀 RNA 則是他近年來特別感興趣的題材。

根據生物資訊學的預測,環狀 RNA 這類長鍊的 RNA 分子有數萬個,但實際上有多少仍不清楚。它們在大腦神經系統特別常見,似乎涉及許多基因調控的工作。莊樹諄目前最關注環狀 RNA 對自閉症的影響,不過他指出這番思路不限於自閉症,阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症(schizophrenia)等疾病也能用同樣的方法探索。

不過,什麼是環狀 RNA 呢?按照序列長度、作用,可以將 RNA 分為很多種類。DNA 轉錄出的 RNA 經過處理,有些形成 20 多個核苷酸長的短鏈 RNA,如 miRNA 屬於此類。一些較長鏈的 mRNA 又會轉譯成氨基酸,產生各式蛋白質。還有些長鍊的 RNA 不會轉譯,仍然維持長鍊 RNA 的形式發揮作用,統稱為長鍊非編碼 RNA(long noncoding RNA,lncRNA),莊樹諄研究的主角環狀 RNA 大致上被歸屬於一種非編碼 RNA。這麼多種類的 RNA 彼此會互相影響,導致複雜的基因調控。

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長鍊非編碼 RNA(lncRNA)是 Pre-mRNA 選擇性剪接的產物,根據不同的生成方式,產生各種類型的環狀 RNA。
圖|研之有物(資料來源|International Journal of Oncology

由 DNA 轉錄而成的 RNA 是線形,至於「環狀」RNA 一如其名,是 RNA 長鏈首尾相接後形成的環形結構,相比線形 RNA 更加穩定,不容易遭到分解。這些長期存在的圈圈,假如序列可以和短鏈的 miRNA 互補,兩者便有機會結合在一起,讀者可以想像為類似「海綿」(sponge)的吸附作用。

miRNA 原本的工作是結合 mRNA,使其無法轉錄為蛋白質,抑制基因表現。可想而知,一旦 miRNA 被環狀 RNA 吸附,便無法再干擾 mRNA 作用,失去抑制基因表現的效果。因此環狀 RNA 能透過直接影響 miRNA,來間接參與調控其他的下游基因。這便是環狀 RNA 的許多種調控功能中,最常被研究的一種。

左圖是 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的一般流程。右圖是環狀 RNA 像海綿一樣吸附 miRNA,讓 miRNA 原本抑制 mRNA 轉譯的「剎車」功能失去作用。因此環狀 RNA 透過直接影響 miRNA,就能間接參與調控其他的下游基因。
圖|研之有物(資料來源|Frontiers in Cardiovascular Medicine

自閉症的成因要往腦部深究,環狀 RNA 又在腦部表現最多,使得莊樹諄好奇當中的奧秘。然而儘管如今 RNA 定序已經很發達,環狀 RNA 由於結構的關係,一般的 RNA 定序方法無法抓到這類環形分子。莊樹諄指出這也是 Synapse 資料庫的一大優點,此一資料庫罕見地包含能找出環狀 RNA 的 RNA 定序資料,配合 miRNA、mRNA 與基因體等資料交叉分析,才有機會闡明環狀 RNA 的角色。

尋找環狀 RNA 和自閉症的關聯

莊樹諄率領的團隊已經發表 2 篇環狀 RNA 與自閉症的研究論文,第一篇論文著重於尋找哪些環狀 RNA 和自閉症有關,研究假設是環狀 RNA 透過 miRNA 間接影響自閉症風險基因 mRNA 的表現。由於環狀 RNA、miRNA 和 mRNA 都多達數萬個,需要統計分析的幫忙。

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首先,將樣本分為有自閉症/無自閉症。要注意每個自閉症患者的基因表現仍有差異,納入夠多樣本一起比較,才有機會看出端倪。

接著,尋找環狀 RNA 和風險基因有顯著相關的搭配組合。例如:高比例自閉症的人,某個環狀 RNA 含量較高時,某個風險基因的 mRNA 表達量也較高,那這組環狀 RNA 和基因就存在正相關;反之則為負相關。

不過相關性很可能只是巧合,所以莊樹諄團隊比對序列,找到符合上述相關性的中介因子「miRNA」。最後再觀察「當排除 miRNA 影響時,環狀 RNA 與風險基因的顯著關係即消失」的組合,這些消失的組合,就是真正共同參與基因調控的「三人組」(環狀 RNA、miRNA、mRNA)。

一番分析後,篩選出的環狀 RNA 共有 60 個,其中涉及與 miRNA、mRNA 的組合總共 8,170 組。人類一共 2 萬個基因,與自閉症有關的調控網路就有 8,000 組之多,數字相當可觀,顯示環狀 RNA 的重要性。莊樹諄用統計手法找出的自閉症風險基因,和過去科學家已知的部分風險基因相符合,未來可以繼續探究在這 8,000 組調控網路中,有哪幾組是真的作用在生物上。

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在資訊與統計分析之外,莊樹諄的團隊也有人進行分子生物學實驗,驗證 RNA 調控網路的相互影響。以體外培養的人類細胞為材料,人為誘導遺傳突變,精確分析特定環狀 RNA 在細胞內分子層次的作用。實驗證實選取的環狀 RNA,確實會結合 miRNA,又影響 mRNA 的表現。

環狀 RNA 會取消原本 miRNA 抑制 mRNA 轉譯的「煞車功能」,進而影響自閉症風險基因的表現。
圖|研之有物(資料來源|中研院基因體研究中心

基因調控是什麼?

莊樹諄強調,使用資料庫的公開資料,好處是經過多方檢視,避免資料品質不一致的問題,缺點是大家都能取得數據,必須要跳脫既有的思考模式才能發現新的結果。他在環狀 RNA 議題的新思路,成為第二篇論文的內容:探討環狀 RNA 的遠端調控(trans-regulation)對自閉症的影響

基因的表達會受到基因調控元件(regulatory element,一段非編碼 DNA 序列)的影響,若調控元件就在基因附近,稱為近端調控(cis-regulation);如果調控元件不在附近,甚至位於另一條染色體上,則為遠端調控。

研究基因調控,通常近端比遠端調控容易,因為近端調控元件(cis-regulatory element)的位置就在基因旁邊,不難尋找;但遠端調控卻沒那麼直觀,作用機制也比較難以想像。實際上常常能發現一個基因的表現,受到多處近端調控,加上多處遠端調控的影響。如果想全方位認識一個基因的表現與調控,最好能都能得知近端與遠端的影響,否則難以掌握調控的全貌。

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莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 參與?具體說來就是某個調控位置,先近端調控其周圍的環狀 RNA 基因,再藉由環狀 RNA 影響基因體上其他位置的基因表現,發揮遠端調控的效果。

如圖顯示,環狀 RNA 表達數量性狀基因座(circQTL)近端調控了環狀 RNA,遠端調控其他基因。莊樹諄的想法是,某些基因被遠端調控的過程,是否有環狀 RNA 的參與?
圖|研之有物(資料來源|Molecular Psychiatry

為了避免用語誤解,有必要先解釋一下什麼是「基因」。基因的概念隨著生物學發展持續改變,如今一般人熟悉的定義,基因是由 DNA 編碼序列構成,能轉錄出 mRNA,再轉譯為蛋白質的訊息載體。不過若將基因定義為會轉錄出 RNA 的 DNA 序列,那麼即使沒有對應的蛋白質產物,只要其衍生的 RNA 產物有所作用,也能視為「基因」,如 miRNA 基因、mRNA 或長鏈非編碼 RNA 基因。既然是有 DNA 編碼的基因,便會受到近端、遠端調控位置影響。

探索遠端調控機制有很多想法,莊樹諄可以說又打開了一條新思路。遠端調控位置不在基因旁邊,亦即基因體任何地方都有機會。假如直接挑戰基因與遠端調控位置的關聯性,可能相關的數量可謂天文數字,而且缺乏生物性的理由支持,找到的目標往往令人半信半疑。

莊樹諄引進環狀 RNA 涉及其中的可能性,尋找「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,大幅縮小了搜索範圍。

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莊樹諄透過「環狀 RNA 基因的近端調控位置」與「目標基因的遠端調控」之交集,找到環狀 RNA 參與遠端調控的證據。
圖|研之有物(資料來源|莊樹諄

一番分析後,研究團隊從自閉症患者的基因體上,定位出 3,619 個近端調控的 circQTLs,這些表達數量性狀基因座相當特殊,可能藉由直接或間接遠端調控兩種模式來調控遠端基因(如上圖)。而這 3,619 個 circQTLs,與環狀 RNA、遠端基因三者形成了八萬六千多組的遠端調控網路。接著團隊使用了不同的統計方法,其中 8,103 組通過多重統計測試,顯示較高的機率是屬於間接遠端調控模式。

莊樹諄團隊透過統計手法,找到相當多基因和調控路徑,雖然目前仍不清楚它們影響自閉症的具體細節,卻無疑讓我們新增一分對自閉症的認識。

莊樹諄指出,這套統計方法或可應用至人類的其他複雜疾病(如思覺失調症),找出基因調控的多個可能路徑,提供臨床醫藥研發更多線索。

生物與資訊的跨領域結合

訪談中問到:為何會從資訊科學跨入到生物領域?莊樹諄回憶,1998 他博士班畢業那年才第一次聽到「生物資訊」這個詞,他基於對生命科學的興趣,以及因為內在性格想往學術轉型的想法,引領他到了中研院。

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莊樹諄接著說,2003 年李文雄院士延攬他進入基因體研究中心,之前他們不曾認識。他感謝李院士帶他進入了分子演化的世界,就此打開了研究視野。在剛開始成立自己的實驗室時,缺少人力,李院士讓當時的博後陳豐奇博士(現為國衛院群體健康科學研究所研究員兼任副所長)與他共同工作。莊樹諄強調,他所有分子演化的觀念與基礎,都是陳博士幫他建立的,如果說陳博士是他的師父,那李院士就是師父的師父了。

如今,莊樹諄在中研院的研究生涯邁入第 25 年,從資訊學背景投入生物學研究,大量使用統計工具,他經常需要持續整合不同領域的觀念與工具,推動自己的新研究。在訪談中,他也感謝諸多研究同儕的協助,特別是幾年前建立分生實驗室時,蕭宏昇研究員及其團隊成員的鼎力相助。

莊樹諄的團隊包含資訊、統計、分子生物三個領域的同仁,來自不同領域,傾聽他人意見自然也特別重要,這是他們實驗室的核心價值之一。莊樹諄認為在科學面前,人是很渺小的,需要互相尊重和理解,方能一起解開科學之謎。

最後,莊樹諄特別強調他個人在相關領域的研究,仍有極巨大的進步空間,感謝研之有物的主動邀訪,期望將來能與更多先進交流學習,也企盼年輕新血加入這個生物資訊的跨領域團隊。

莊樹諄期望在環狀 RNA 與基因調控網路的研究基礎之上,可以對自閉症這個複雜疾病的調控機制,提供更多科學線索,幫助臨床上的診斷和治療。
圖|研之有物
研之有物│中央研究院_96
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「腦部圖譜」定位精神疾患的病變
胡中行_96
・2023/08/24 ・1950字 ・閱讀時間約 4 分鐘

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「曉得澳大利亞國民平均身高 1.7 米,[註]我還是不會知道隔壁鄰居有多高。」澳洲蒙納許大學(Monash Univeristy)的博士生 Ashlea Segal,以此比喻精神科學的困境,表示研究「大多都聚焦於群體的平均值,很難瞭解個體的腦部變化」。[1]於是,她帶領以該校特納腦部暨心理衛生機構(Turner Institute for Brain and Mental Health)為主的跨國團隊,掃描普通人和 6 種精神疾病患者的腦部,並加以比較。他們的研究結果,發表於 2023 年 8 月 14 日的《自然神經科學》(Nature Neuroscience)期刊。[2]

腦部圖譜

研究團隊總共招募了 3,746 人,從中篩選出 18 至 64 歲,涵蓋注意力不足過動症泛自閉症障礙雙極性情感疾患憂鬱症強迫症思覺失調症的 1,294 名精神病患;以及 1,465 名一般人當作對照組。用核磁共振掃描每一個受測者,製作腦部圖譜(brain mapping),並分析 1,032 個區域的灰質體積(gray matter volume)於個體之間的異同。[2]

規範模型

有別於病例對照研究(case–control researches),將相同診斷的病患視為單一群體,以其平均值,與一般人組成的對照組比較;有些研究採取規範模型(normative modeling),考量年齡和性別等多種因素,定義出灰質體積等觀察重點的變異範圍,再分析個體的偏離情形。[2]後者的作法較不會被臨床標籤所限制。[3]過往規範模型的文獻,已經指出精神病患者的腦部與普通人極為不同;然而各個患者之間,即使診斷相同,腦部異常的地方也差別甚大。科學家無法解釋為何腦部病變的位置不一樣,結果卻殊途同歸。[2]

不過,既然腦部是一個網絡,如果出事的點都接在同一個功能的迴路上,或許就會造成相同的問題。此前有些神經科學研究,已經證實有同樣運動、感知或認知症狀的病患,腦部病灶的位置可能互異,但都連結到共同的區塊。研究團隊受到啟發,使用規範模型,探索精神病患的腦部迴路及延伸網絡,並預期得到雷同的答案。[2]

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正常(藍色)與偏差(紅色)的迴路(橙色)和網絡(黃色)示意圖。圖/參考資料2,Figure 1(CC BY 4.0)

迴路/網絡

果不其然,在具有相同診斷的精神病患中,腦部灰質體積的明顯偏差,出現於同個位置的比例不超過7%;然而從迴路或網絡的層級來看,便可能有高達 56% 的重疊。同一診斷下,個體的額葉、頂葉、島葉和顳葉皮質等連結樞紐,在迴路層次高度相似;而各種精神疾患之間則迥異。比方說,注意力不足過動症患者的灰質體積偏差,僅限於某些範圍;而思覺失調症的病人,則是幾乎囊括全腦。這個發現挑戰了傳統上,認為單一精神診斷,只對應特定迴路障礙的想法。[2]

功能迴路異質性:g 圖顯示注意力不足過動症(ADHD)和思覺失調症(SCZ)的範圍差距。圖/參考資料 2,Figure 3(CC BY 4.0)

此外,在網絡的層級,掌管認知控制、內感受覺察,以及內外在注意力轉換的警覺/腹側注意力網絡(salience/ventral attention network),與此處 6 種精神疾患裡的 5 種都有關聯。其病變顯然在多種精神疾患的發展中,扮演重要角色。[2]

多數精神疾患都與警覺/腹側注意力網絡(淺紫色;SAL/VA)有關。圖/參考資料 2,Figure 4(CC BY 4.0)

治療的目標

經由腦部圖譜,研究團隊得以推論治療目標:憂鬱症雙極性情感疾患,分別為前額葉皮質的右邊與左邊;思覺失調症患者的警覺/腹側注意力網絡;以及注意力不足過動症病人的背側注意力網絡(dorsal attention network)與內側顳葉網絡(medial temporal network)。[2]然而,Ashlea Sega l以憂鬱症患者的前額葉為例,說明目前非侵入性腦刺激術(non-invasive brain stimulation)所針對的迴路,可能「只適用於部份患者」。[1]畢竟根據論文,單一診斷中,個體在這些目標上的重疊率,僅有一至五成不等。[2]

因此,將來的研究或許該跳脫傳統診斷的框架,不執著於尋找一體適用的解方;而是繼續擴充數據,掌握腦部變化與精神疾患的關係,以便發展為病患量身訂做的客製化療法。[2, 4]

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備註

根據澳洲統計局 2017-2018 年度的資料,該國成年男性平均身高為 174.5 公分;女性則是 161.2 公分。[5]

參考資料

  1. White R. (14 AUG 2023) ‘Scientists Map How Mental Illness Changes Your Brain’. Newsweek, U.S.
  2. Segal A, Parkes L, Aquino K, et al. (2023) ‘Regional, circuit and network heterogeneity of brain abnormalities in psychiatric disorders’. Nature Neuroscience.
  3. Rutherford S, Kia SM, Wolfers T, et al. (2022) ‘The normative modeling framework for computational psychiatry’. Nature Protocols, 17, 1711–1734.
  4. Brain Network Mapping Study Challenges Basis for Psychiatric Distinctions’. (14 AUG 2023) Genetic Engineering & Biotechnology News, U.S.
  5. National Health Survey: First results’. (12 DEC 2018) Australian Bureau of Statistics.
胡中行_96
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曾任澳洲臨床試驗研究護理師,以及臺、澳劇場工作者。 西澳大學護理碩士、國立台北藝術大學戲劇學士(主修編劇)。邀稿請洽臉書「荒誕遊牧」,謝謝。