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掌聲歡迎新的抗生素teixobactin!

活躍星系核_96
・2015/01/22 ・2104字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 543 ・八年級

LEWIS-K_FINAL
圖片來源:northeastern.edu

 

文 / 駱宛琳

今年一剛開始,開發新抗生素的研究就傳來振奮人心的好消息。位於波士頓的Northeastern University、由Lewis博士領導的研究團隊,在篩檢超過五萬種土壤微生物菌株之後,發現大約二十五種新的抗生素。而在這些新發現的抗生素中,以一種被稱為teixobactin的抗生素最受矚目1,2

在抗生素抗藥性堪稱醫療最頭痛問題之一的現今,此新抗生素teixobactin的發現,就好像一個從天上掉下來的禮物。那Lewis團隊是如何找到這個新抗生素,把這個大好禮物捧到世人面前的呢?

1928年青黴素(Penicillin)與1943年鏈黴素(Streptomycin)的發現,領航了抗生素發展的輝煌歷史,更讓人類對抗細菌感染的醫學治療向前邁了一大步。然而,到了1960之後,發現新抗生素的腳步漸漸緩慢下來,並且出現後繼乏力的疲態;抗藥性細菌的產生,更是讓這個問題更為雪上加霜3。至此,開發新抗生素的迫切已經不單是研究人員探索微生物新世界的熱情冒險,更是醫療上的燃眉之急。

目前臨床上使用的抗生素,最先多半透過研究土壤中微生物,繼而將其分離出來。但這樣的策略有個先天的局限性:可以在研究室培養基上生長的細菌畢竟只占土壤菌種的極少一部份(約百分之一)。於是,大部份還沒被研究的未知菌叢,因為無法在實驗室被輕易培養,就成了現成的新藥開發新大陸,等待著二十一世紀的哥倫布。而Lewis博士所領導的團隊,在研發出新的技術來培養先前無法被培養的土壤菌叢之後1,也成功幫我們在那新大陸的探險上搭起橋樑。

Lewis團隊所研發出來的新培養技術,是一個叫做「iChip」的小培養設備。他們所盤算的是,既然現有的培養技術無法對這些未知細菌建立完善、量身訂製的培養方法,那何不在把這些細菌一個一個分離成單一菌株之後,想辦法把他們放回原生的土壤環境去大量繁殖。等這些單一菌落繁殖到足夠的菌量之後,再透過實驗來篩檢各個菌株是不是可以分離出具有潛力的新抗生素候選藥。

而iChip所扮演的角色,就是可以把土壤裡的細菌群落分離成一個一個的單一菌落,並且讓每一個單一菌落在各自的培養空間裡面生長繁殖。又因為iChip「培養器」兩側邊是具有通透性的薄膜,因此在把細菌採樣分離成單一菌落之後,只要再把iChip放回之前採樣的土壤裡,無論菌株需要什麼特別的生長營養素,那些生長必備的養料都可以從土壤內擴散回iChip裡面而被該細菌所利用。

ichip
iChip實驗示意圖     製圖/駱宛琳     參考資料:Northwestern University

透過iChip培養方法,Lewis博士的團隊成功分離並大量培養了採樣裡約一半的菌種。他們接著分析這些菌叢的萃取物,看是不是能夠抑制革藍氏陽性的金黃色葡萄球菌生長(S. aureus),最終成功的發現了teixobactin!

在基因定序之後,Lewis博士的團隊確定了能夠分泌teixobactin的菌株身世。teixobactin是由Eleftheria terra所產生,隸屬於革藍氏陰性菌裡的變形菌門(Proteobacteria)。變形菌門是細菌裡最大的一門,許多病原菌都屬於此類(像是大腸桿菌屬、沙門桿菌屬等),又可以分成α、β、γ、δ與ε五個綱。Eleftheria terra屬於β-變形菌門,算在新被發現的Aquabacteria屬,這屬的細菌之前並沒有被發現有抗生素的特性。

Teixobactin雖對革藍氏陰性菌沒轍,但可以抑制許多革藍氏陽性菌的生長,殺死金黃色葡萄球菌的能力甚至比萬古黴素還要厲害,對具有抗藥性的金黃色葡萄黴菌也攻無不克,對結核菌,與臨床上常成為院內感染麻煩製造者的腸球菌,也都有很好的抑制生長效果。

更令人鼓舞的是,以往低劑量抗生素會誘使菌株突變而產生抗藥性。但在低劑量的teixobactin生長環境下,即使經過長達一個月的監控,研究人員並沒有發現抗藥性菌株的出現。剛開始時,研究人員擔心是因為teixobactin的作用原理不具有專一性。如果真是這樣的話,teixobactin的毒性將成為日後運用在動物或人體上的最大絆腳石。

幸運的是,teixobactin的廣效抗生素特性,以及難以產生抗藥性菌株的特點,並不是來自於「濫殺」。相反的,teixobactin聰明地以細胞壁合成必須物質之一的脂質前驅物為攻擊目標,而不是蛋白質。製造teixobactin的Eleftheria terra屬於革藍氏陰性菌,在產生teixobactin之後,會把它運輸到細胞外膜的外頭。被分泌出來的teixobactin會和肽聚醣與壁磷酸的前驅物結合,繼而抑制了細胞壁的合成。而革藍氏陽性菌因為不像陰性菌有厚厚的細胞外模保護,自然兵敗如山倒的哀鴻遍野。這也解釋了為什麼teixobactin對革藍氏陰性菌沒有什麼效果,對革藍氏陽性菌卻特別有效。而也因為teixobactin攻擊的是脂質類,而不是蛋白質,因此細菌很難可以透過基因突變來獲取抗藥性基因產生抗藥性。

teixobactin
Teixobactin作用機轉示意圖 圖/駱宛琳

類似於teixobactin的作用機制還有萬古黴素(vancomycin),而萬古黴素自1953年被發現以來,足足在快四十年之後才在臨床上觀察到抗藥性菌株的出現。也因為如此,雖然teixobactin被用於臨床還有一段不小的路要走,但科學家們可是對它寄與厚望呢!Teixobactin的未來發展,讓我們一起拭目以待吧!

參考資料:

  1. Ling LL. et al. (2015) A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature. doi: 10.1038/nature14098.
  2. Wright G. et al. (2015) Antibiotics: An irresistible newcomer. Nature. doi: 10.1038/nature14193.
  3. Lewis K. (2013) Platforms for antibiotic discovery. Nature Reviews Drug Discovery. 12, 371–387. doi:10.1038/nrd3975
  4. Martin G. (2015) Newly discovered antibiotic kills pathogens without resistance. News@Northeastern
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活躍星系核_96
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活躍星系核(active galactic nucleus, AGN)是一類中央核區活動性很強的河外星系。這些星系比普通星系活躍,在從無線電波到伽瑪射線的全波段裡都發出很強的電磁輻射。 本帳號發表來自各方的投稿。附有資料出處的科學好文,都歡迎你來投稿喔。 Email: contact@pansci.asia

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蓋房子高手?建築業的未來新星:科氏芽孢桿菌——《細菌群像》
麥田出版_96
・2023/03/12 ・1528字 ・閱讀時間約 3 分鐘

  • Bacillus cohnii   
  • 科氏芽孢桿菌
  • 形狀:圓
  • 直徑:0.6 至 0.7 微米
  • 前進:使用布滿細胞表面的鞭毛
科氏芽孢桿菌。圖/《細菌群像》。

會產生石灰的細菌

細菌不僅可以用於生產食物或提煉金屬,還可以用來建造橋樑和房屋。

例如科氏芽孢桿菌,這是一種一點都不起眼,但會產生石灰的細菌。它喜歡鹼性的生活環境,像是酸鹼值可達八的馬糞裡。但它也生活在鹼性更強的環境,全世界都有其蹤跡,甚至在歐洲、非洲、南美、土耳其的鹼湖裡,它會利用溶在湖裡的碳酸鹽產生石灰。

此細菌最初是在一九九○年代初期,德國微生物及細胞培養保藏中心的細菌學家在尋找偏好鹼性環境的新菌種時所發現,當時的土壤樣本來自一個鹼性土壤的牧場,裡面還殘留著馬糞。

科氏芽孢桿菌除了能夠忍受酸鹼值超過十二的強鹼,相當於氣味刺鼻的氨水的酸鹼值,還能形成孢子渡過長時間的乾旱期。細菌孢子的特性是具有極強的抵抗力,可以存活數十年或數百年,在特定的條件下甚至超過數百萬年(球形離胺酸芽孢桿菌(→ 78頁)還有發芽的能力。

科氏芽孢桿菌的名字源自於德國細菌學家費迪南.尤利烏斯.科恩(Ferdinand Julius Cohn),細菌學的奠基者,也是一八七二年第一個鑑識出芽孢桿菌屬這種小桿形細菌的學者。

研發能「自行修復」的混凝土

科氏芽孢桿菌能生活在鹼性環境中,能產生石灰,孢子經過長時間還具有發芽能力。結合這三種特性,令建築業對之產生興趣。一位荷蘭微生物學家專門研究會產生石灰的細菌,並嘗試研發出一種能自行修復的混凝土。

科學家試圖利用科氏芽孢桿菌研發出能自行修復的混凝土。圖/envatoelements

他的做法是將細菌孢子與銨鹽、磷酸鹽及養分混合在一起,封裝於黏土球裡,然後將這粒只有幾公厘大小的顆粒加入強鹼性的混凝土中。混凝土硬化後若一直保持緊密,便無事發生。但如果出現裂縫,開始長時間滲水,細菌孢子就會開始萌發。當細菌繁殖分裂,會消耗添加進去的物質,並不斷產生碳酸鈣填補裂縫。一道幾公釐寬的裂縫,只需數天時間即可修補完畢。

如此一來,科氏芽孢桿菌就可以解決混凝土結構出現裂縫的難題,否則定期必須進行的繁複維修,造成的損失可高達數十億歐元。除此之外,此細菌也能用在保護現存的建築物,在噴塗混凝土或修復液中皆已測試添加此細菌,用在已出現細微裂縫的建築構件上。

不過,此項產品至今尚未成熟,黏土顆粒仍然占據太多空間,進而影響混凝土的穩定性。還有載體材質、養分及混凝土之間的交互作用,以及孢子平均分布與釋放,與石灰形成的速度及過程等等,都還在改良中。如今,研究人員也測試其他能形成石灰的細菌是否適用。不過無論如何,科氏芽孢桿菌可說是混凝土生物修復劑的先鋒。

科氏芽孢桿菌這類會產生石灰的細菌,現在也運用在其他目的上。一家德國公司利用它來黏走採礦產生的灰塵。方法是將細菌加入培養液裡,灑在布滿灰塵的泥土上,六至四十八小時內就會產生石灰,將灰塵顆粒黏在一起形成砂岩,即固化灰塵。從前為了抑制灰塵,礦業公司必須使用大量的水,如今,藉由細菌的幫忙,就可以省下這些水了。

——本文摘自《細菌群像:50種微小又頑強,帶領人類探索生命奧祕,推動科學前進的迷人生物》,2023 年 3 月,麥田出版,未經同意請勿轉載。

麥田出版_96
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1992,麥田裡播下了種籽…… 耕耘多年,麥田在摸索中成長,然後努力使自己成為一個以人文精神為主軸的出版體。從第一本文學小說到人文、歷史、軍事、生活。麥田繼續生存、繼續成長,希圖得到眾多讀者對麥田出版的堅持認同,並成為讀者閱讀生活裡的一個重要部分。

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高效率生存!生物界的空間利用大師:遍在遠洋桿菌——《細菌群像》
麥田出版_96
・2023/03/11 ・1874字 ・閱讀時間約 3 分鐘

  • Candidatus Pelagibacter ubique 
  • 遍在遠洋桿菌
  • 外觀:通常如月牙般略彎之小桿 
  • 長:0.37 至 0.89 微米 寬: 0.12 微米至 0.20 微米
遍在遠洋桿菌。圖/《細菌群像》。

高效率利用生存空間

假使將我們肚裡大腸桿菌的體型比作兔子,遍在遠洋桿菌的體型就如同小老鼠。這種無所不在的海洋細菌不只是能獨立生存的細菌中體積最小的[1],可能也是全世界最有效率也最成功的生物。每公升的海水裡,就有數以百萬計這種細菌,據推測,遠洋桿菌屬的總菌量在地球上高達 1027 至 1028,這個數目是宇宙中目前可觀測到之恆星數量的十萬至一百萬倍。

但這種細菌所創下的紀錄不只這項: 海水所含養分非常貧乏,微生物要生存,就必須主動將所需養分分子輸送進細胞內部。這會消耗能量,最後也一定會有所剩餘。遍在遠洋桿菌則生活在極限邊緣:擁有正好足夠其吸收養分及生長繁殖所需的能量,剛剛好,不多也不少。

遍在遠洋桿菌可說是生物界的空間利用大師,其用來維持新陳代謝和繁殖的胞內空間,少到令人難以想像。細胞內三分之二的空間用於新陳代謝,剩下的三分之一被遺傳物質占滿。在小小的空間裡備有感應系統,能偵測含碳、氫、鐵化合物及光線的位置,擁有必要的運輸系統,以及一切所需的酵素,能自行生產二十種維持生命不可或缺的胺基酸。

體積若是再小,就只能放棄全部或部分的新陳代謝。例如,更小的病毒基本上就是壓縮緊密的基因,會侵入其他生物的細胞中,將別人的新陳代謝系統據為己用。

如果養分充足,細胞內無須再具備持家基因,生活在這種環境的細菌或古菌的確可以小過遍在遠洋桿菌。例如生殖道黴漿菌(Mycoplasma genitalium),這是一種對人類致病的病原體,會在尿道、子宮等黏膜造成感染,體積僅有三百乘以六百奈米左右,但無法獨立生存[2]。二○一五年有學者聲稱在地下水裡發現更小的細菌,但直至今日為止尚未能成功培養,因此學界相當懷疑是否真實存在。

精簡而高效的演化結果

此外,遍在遠洋桿菌的維生機制,效率也出奇地高。它只有一百三十萬組鹼基對,共含約一千四百個基因,是至今已知可獨立生存的物種中最少的。沒有任何多餘的東西,只有必要的配置。甚至連遺傳密碼,也似乎為了減少能量消耗而有過最佳化的調整。

一如其他生物,遠洋桿菌的遺傳密碼由四種鹼基 A(腺嘌呤)、C(胞嘧啶)、G(鳥嘌呤)、T(胸腺嘧啶)所組成。但比起其他細菌,遠洋桿菌裡 A 與 T 出現較為頻繁,此點便是出於效能,因為 C 與 G 含有較多的氮(而這在海水中是稀有元素),製造起來較為困難,如同人們以盡可能節省墨水的方式寫作一樣。

遍在遠洋桿菌在其所屬的立克次體目裡,算是特異獨行的一支。因為除了它之外,所有立克次體目的細菌,都必須在其他生物細胞內才能存活,其中也有不少病原菌,例如普氏立克次體菌,流行性斑疹傷寒的病原菌,透過蝨子傳染。

生物學家研究遍在遠洋桿菌並不只因為其驚人的能源效能和基因體的構造,對生態而言,它也相當重要。因為所有遠洋桿菌加起來的重量,比全球海洋魚類總重量還要多,且占有海洋細菌生物量的四分之一;在溫暖的夏季,甚至可能高達二分之一。由於它的主要食物來自死亡生物殘留下來的可溶性有機物,因此在地球的碳循環上,也扮演一個重要的角色。

遍在遠洋桿菌加起來的重量,比全球海洋魚類總重量還要多。圖/envatoelements。

由於數量實在太龐大,因此也容易引起敵人的覬覦:至今已知有數種病毒,會侵占並消滅此種細菌。

遲至二○○二年,人們才知道遍在遠洋桿菌的存在。在那之前,人們只認得它的 rRNA(核糖體核糖核酸)序列,是一九九○年研究人員在北大西洋馬尾藻海的海水樣本裡所發現。這也是首批運用當時最新的序列鑑定方法檢測到的細菌之一,但當時無法成功地培養出來。最後研究人員用了養分很低的培養基,以及高度稀釋的樣本,並添加一種能附著在核糖體上的染劑用以判別才成功。

註解

  • [1] 審定注:一些寄生型細菌和古菌更小。
  • [2] 審定注:該菌倚賴人類細胞裡的現成養分存活。

——本文摘自《細菌群像:50種微小又頑強,帶領人類探索生命奧祕,推動科學前進的迷人生物》,2023 年 3 月,麥田出版,未經同意請勿轉載。

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征服極端低溫!具有超強耐寒能力的細菌:冷紅科爾韋氏菌——《細菌群像》
麥田出版_96
・2023/03/10 ・1718字 ・閱讀時間約 3 分鐘

  • Colwellia psychrerythraea 
  • 冷紅科爾韋氏菌
  • 形狀:小桿狀
  • 顏色:淺紅色
  • 長:2.5 至 3.5 微米
  • 直徑:0.5 微米
  • 前進:使用鞭毛
冷紅科爾韋氏菌。圖/《細菌群像》。

攝氏 –196 度的世界

據當今研究結果所知,在生命出現的早期,地球上炎熱期與冰凍期交互出現,前者平均溫度可達攝氏五十度,後者溫度可低至地表完全凍結。火山爆發及隕石和小行星的撞擊,使地球溫度升高,經由化學反應及後來出現的生物反應消耗大氣層中的二氧化碳,又使地表變冷凍結。

對大多數的生物來說,今日地球是個既濕又冷的家。地表面積超過百分之七十全是海洋,其中三分之二又是寒冷的深海帶,終年溫度只有攝氏二至三度。地表上所有水域裡,淡水僅占百分之二點五,溫度卻也沒有太大差別:百分之九十的淡水,都儲存在極地冰塊及散布地球各處的冰河裡。

自人類開始定時測量並記錄溫度後,最低溫的紀錄是在南極測得的攝氏零下八十九點二度,不過那裡的溫度也從未上升到比結冰點還高。比較重要的是,有些地方雖有溫暖期,但在夜間或冬天會變得異常寒冷,像亞洲一些地方最高溫可達攝氏四十九度,但低溫時也會降到零下五十度。因此不難想像,為何這麼多的細菌都具有高溫差環境的適應力。

所有在低溫環境仍然活躍的細菌中,冷紅科爾韋氏菌特別引人注目:這種微生物在攝氏零下十度還可四處遊走,在攝氏零下二十度還能繼續生長分裂繁殖。甚至在攝氏零下一百九十六度超低溫環境,研究人員還可觀察到其新陳代謝的運作。

冷紅科爾韋氏菌能在液態氮(這可是能將花朵瞬間凍成易碎玻璃的物質)中將胺基酸吸收並用來組成自己的細胞。此特性要歸功於它的保暖聚合物及在細胞外作用的酵素,讓它被包覆在網狀的分子結構裡,就像穿了一件毛衣,保護其免於水分形成整齊的冰晶結構。耐寒細菌的細胞壁結構類似液晶,在極冷和高壓下仍然可以保持液態,這也解釋了為何它同時也耐高壓。

掌握低溫生物技術

科爾韋氏菌屬發現於一九八八年,發表研究結果的作者建議以美國微生物學家麗塔.科爾韋(Rita Colwell)之名來命名,以示敬意。科爾韋生於一九三四年,在一九六○年代發現沿海水域有霍亂弧菌,而且常寄生在以藻類為食的浮游性橈腳類[1]動物上。

在氣候溫暖或養分過剩導致藻類大量繁殖時,就會吸引這些細小的甲殼類動物前來,細菌也就隨之而來。科爾韋發現這項事實後,立即成立安全用水供應網,設法以盡可能簡單的工具,例如自造的過濾器,防止因飲用水造成的傳播感染。

此後,她還與其他伙伴一起創立 CosmosID 公司,以期快速檢驗出環境樣本中的細菌。為了向她致敬,南極一座山塊[2]就以她的名字命名。冷紅科爾韋氏菌的種小名 psychrerythraea,則由希臘文 psychros(冷)及拉丁文 erythraeus(紅色)組成,因這個細菌嗜寒並含有紅色色素。

科爾韋氏菌被應用於許多生物技術上。圖/envatoelements

冷紅科爾韋氏菌也可以在無氧的環境中存活,還可利用各種結構簡單或結構複雜的有機化合物做為養分。由於這種細菌能分解很多種含氮化合物,甚至還能利用硫來產能,因此相當適合利用它在寒冷地區處理環境污染問題。

除此之外,此種細菌也可能促進新疫苗的發明。科學家將病原菌重要的代謝基因替換成冷紅科爾韋氏菌的代謝基因,得到以下結果:病原菌在低溫下正常生長,但在常溫時停止生長,細胞逐漸死亡。這種弱化後的病原菌可用在活體疫苗,使身體在不受危害的狀況下產生足夠的免疫力。此法已在動物實驗中證實可行。

註解

  • [1] Copepoda,橈腳類或譯橈足類,海洋中數量眾多的一群甲殼動物。
  • [2] massif,又稱地塊,地質學中的一個結構單元,比構造板塊要小。

——本文摘自《細菌群像:50種微小又頑強,帶領人類探索生命奧祕,推動科學前進的迷人生物》,2023 年 3 月,麥田出版,未經同意請勿轉載。

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