文 / 駱宛琳

今年一剛開始，開發新抗生素的研究就傳來振奮人心的好消息。位於波士頓的Northeastern University、由Lewis博士領導的研究團隊，在篩檢超過五萬種土壤微生物菌株之後，發現大約二十五種新的抗生素。而在這些新發現的抗生素中，以一種被稱為teixobactin的抗生素最受矚目^1,2。

在抗生素抗藥性堪稱醫療最頭痛問題之一的現今，此新抗生素teixobactin的發現，就好像一個從天上掉下來的禮物。那Lewis團隊是如何找到這個新抗生素，把這個大好禮物捧到世人面前的呢？

1928年青黴素（Penicillin）與1943年鏈黴素（Streptomycin）的發現，領航了抗生素發展的輝煌歷史，更讓人類對抗細菌感染的醫學治療向前邁了一大步。然而，到了1960之後，發現新抗生素的腳步漸漸緩慢下來，並且出現後繼乏力的疲態；抗藥性細菌的產生，更是讓這個問題更為雪上加霜³。至此，開發新抗生素的迫切已經不單是研究人員探索微生物新世界的熱情冒險，更是醫療上的燃眉之急。

目前臨床上使用的抗生素，最先多半透過研究土壤中微生物，繼而將其分離出來。但這樣的策略有個先天的局限性：可以在研究室培養基上生長的細菌畢竟只占土壤菌種的極少一部份（約百分之一）。於是，大部份還沒被研究的未知菌叢，因為無法在實驗室被輕易培養，就成了現成的新藥開發新大陸，等待著二十一世紀的哥倫布。而Lewis博士所領導的團隊，在研發出新的技術來培養先前無法被培養的土壤菌叢之後¹，也成功幫我們在那新大陸的探險上搭起橋樑。

Lewis團隊所研發出來的新培養技術，是一個叫做「iChip」的小培養設備。他們所盤算的是，既然現有的培養技術無法對這些未知細菌建立完善、量身訂製的培養方法，那何不在把這些細菌一個一個分離成單一菌株之後，想辦法把他們放回原生的土壤環境去大量繁殖。等這些單一菌落繁殖到足夠的菌量之後，再透過實驗來篩檢各個菌株是不是可以分離出具有潛力的新抗生素候選藥。

而iChip所扮演的角色，就是可以把土壤裡的細菌群落分離成一個一個的單一菌落，並且讓每一個單一菌落在各自的培養空間裡面生長繁殖。又因為iChip「培養器」兩側邊是具有通透性的薄膜，因此在把細菌採樣分離成單一菌落之後，只要再把iChip放回之前採樣的土壤裡，無論菌株需要什麼特別的生長營養素，那些生長必備的養料都可以從土壤內擴散回iChip裡面而被該細菌所利用。

透過iChip培養方法，Lewis博士的團隊成功分離並大量培養了採樣裡約一半的菌種。他們接著分析這些菌叢的萃取物，看是不是能夠抑制革藍氏陽性的金黃色葡萄球菌生長（S. aureus），最終成功的發現了teixobactin！

在基因定序之後，Lewis博士的團隊確定了能夠分泌teixobactin的菌株身世。teixobactin是由Eleftheria terra所產生，隸屬於革藍氏陰性菌裡的變形菌門（Proteobacteria）。變形菌門是細菌裡最大的一門，許多病原菌都屬於此類（像是大腸桿菌屬、沙門桿菌屬等），又可以分成α、β、γ、δ與ε五個綱。Eleftheria terra屬於β-變形菌門，算在新被發現的Aquabacteria屬，這屬的細菌之前並沒有被發現有抗生素的特性。

Teixobactin雖對革藍氏陰性菌沒轍，但可以抑制許多革藍氏陽性菌的生長，殺死金黃色葡萄球菌的能力甚至比萬古黴素還要厲害，對具有抗藥性的金黃色葡萄黴菌也攻無不克，對結核菌，與臨床上常成為院內感染麻煩製造者的腸球菌，也都有很好的抑制生長效果。

更令人鼓舞的是，以往低劑量抗生素會誘使菌株突變而產生抗藥性。但在低劑量的teixobactin生長環境下，即使經過長達一個月的監控，研究人員並沒有發現抗藥性菌株的出現。剛開始時，研究人員擔心是因為teixobactin的作用原理不具有專一性。如果真是這樣的話，teixobactin的毒性將成為日後運用在動物或人體上的最大絆腳石。

幸運的是，teixobactin的廣效抗生素特性，以及難以產生抗藥性菌株的特點，並不是來自於「濫殺」。相反的，teixobactin聰明地以細胞壁合成必須物質之一的脂質前驅物為攻擊目標，而不是蛋白質。製造teixobactin的Eleftheria terra屬於革藍氏陰性菌，在產生teixobactin之後，會把它運輸到細胞外膜的外頭。被分泌出來的teixobactin會和肽聚醣與壁磷酸的前驅物結合，繼而抑制了細胞壁的合成。而革藍氏陽性菌因為不像陰性菌有厚厚的細胞外模保護，自然兵敗如山倒的哀鴻遍野。這也解釋了為什麼teixobactin對革藍氏陰性菌沒有什麼效果，對革藍氏陽性菌卻特別有效。而也因為teixobactin攻擊的是脂質類，而不是蛋白質，因此細菌很難可以透過基因突變來獲取抗藥性基因產生抗藥性。

類似於teixobactin的作用機制還有萬古黴素（vancomycin），而萬古黴素自1953年被發現以來，足足在快四十年之後才在臨床上觀察到抗藥性菌株的出現。也因為如此，雖然teixobactin被用於臨床還有一段不小的路要走，但科學家們可是對它寄與厚望呢！Teixobactin的未來發展，讓我們一起拭目以待吧！

參考資料：

1. Ling LL. et al. (2015) A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature. doi: 10.1038/nature14098.
2. Wright G. et al. (2015) Antibiotics: An irresistible newcomer. Nature. doi: 10.1038/nature14193.
3. Lewis K. (2013) Platforms for antibiotic discovery. Nature Reviews Drug Discovery. 12, 371–387. doi:10.1038/nrd3975
4. Martin G. (2015) Newly discovered antibiotic kills pathogens without resistance. News@Northeastern

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• 作者／伊丹．班—巴拉克
• 譯者／傅賀

你可能聽過這個說法：鯊魚不會得癌症。事實上，牠們的免疫系統接近完美，牠們幾乎不會得任何疾病，牠們的免疫系統在過去幾億年裡都沒多大變化。是不是很神奇？

可惜，這都是無稽之談。沒錯，鯊魚的免疫系統非常驚人，全身分布有許多有趣而且有效的抗菌和抗病毒分子，牠們患癌症的概率也的確比人們通常預計的更低，但是鯊魚仍然會患上各種疾病，包括腫瘤。除此之外，數百萬隻鯊魚每年死於愚蠢。不是牠們自己的愚蠢（就智力而言，鯊魚還行），而是人類的愚蠢，特別是那些認為鯊魚軟骨產品可以「提高免疫力」、抗發炎甚至抗癌的江湖郎中。那種認為「鯊魚有完美的免疫系統」的觀念是由那些想透過賣軟骨藥而大賺一筆的藥商推動的，這背後的研究也不可靠。真正的科學研究已經揭穿了這些騙人的鬼把戲，但是依然有人在獵殺鯊魚，依然把它們的骨骼碾碎，當成「神奇的藥方」。

所謂「鯊魚的免疫系統從未改變過」的說法也經不起推敲。根據化石證據，我們的確發現今天的鯊魚跟牠們幾億年前的祖先「看起來 」 沒什麼差別，顯然，這讓一些人認為，鯊魚在其他方面也沒有任何變化。但這裡有一個重要區別：鯊魚的體型解決的是在水中穿行的問題；鯊魚的免疫系統解決的則是對抗病原體的問題。水沒有發生演化，但是病原體卻一直在演化。想必你明白我的意思了。

鯊魚有適應性免疫系統，也有完整可辨認的 T 細胞、B 細胞、抗體，以及各種其他組成。鯊魚跟人類的適應性免疫系統有許多差異，畢竟，我們分開的時間已經很久了。不過，牠們在許多基本的細節上跟我們類似，我們可以自信地說，某種類似的適應性免疫系統在四億年前（我們分開的時候）就已經出現並且發揮功能了。

牠們選擇留在水裡，發育出可以替換的鋒利牙齒，追逐魚類，而我們（更準確地說，是那些不再是硬骨魚的我們）則爬到岸上，失去了鰓，發育出了四肢，又過了許多年，我們回到海裡，拍攝了多部關於鯊魚及其鋒利牙齒的驚悚電影。儘管如此，我們的免疫系統提醒我們，在不同的外表之下，鯊魚和我們其實是失散多年的兄弟。

但是，讓我們沿著演化史再往回走一步，來到所有的脊椎動物分成兩類—有頜與無頜脊椎動物—的時間點。你也許沒聽說過還有無頜脊椎動物；老實說，這一類生物後來活得不太好，只有兩個科的動物避免了滅絕的厄運，活到了今天：七鰓鰻和盲鰻。這兩種動物長得都比較搞笑，牠們看起來像是努力要長成魚，但是好像不太合格，直到最近，人們一直都認為牠們並沒有適應性免疫系統。

也許牠們不需要：第一批有頜脊椎動物可能是掠食者，而掠食者往往會活得更久，後代更少，而且一般更注重質而不是量。同樣可以推斷，牠們在演化過程中對感染的抵抗力更強。鯊魚、人類、其他魚類以及所有有頜脊椎動物都有一個胸腺和脾臟，而且在各個物種裡無論是形狀還是功能看起來都比較類似，但是七鰓鰻和盲鰻就沒有。研究人員仔細檢查了無頜脊椎動物的基因組，發現牠們也沒有 T 細胞、B 細胞或者抗原受體的重組基因。但是問題在於，牠們實際上是有適應性免疫系統的—只是跟我們的不一樣而已。

這一點其實意義重大。我們以為我們的適應性免疫系統相當特殊，但是我們現在看到，適應性免疫系統在脊椎動物中似乎出現了兩次，而且是獨立演化出來的。

這也許是一種經典的趨同演化（convergent evolution）：正如鳥類和蝙蝠各自以不同的方式演化出了翅膀，無頜脊椎動物使用一種和我們一樣的隨機重排機制，來增加抗原受體基因的多樣性，但是牠們使用的是跟我們這些有頜脊椎動物完全不同的一套基因，這種重排機制使用的是不同的酶，做著完全不同的事情。同樣地，牠們的淋巴球類型跟我們的也不一樣。不過，牠們的免疫系統看起來跟我們的一樣有效。

——本文摘自《我們為什麼還沒有死掉？》，2020 年 9 月，麥田出版。

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