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圖片來源：northeastern.edu
文 / 駱宛琳
今年一剛開始，開發新抗生素的研究就傳來振奮人心的好消息。位於波士頓的Northeastern University、由Lewis博士領導的研究團隊，在篩檢超過五萬種土壤微生物菌株之後，發現大約二十五種新的抗生素。而在這些新發現的抗生素中，以一種被稱為teixobactin的抗生素最受矚目1,2。
在抗生素抗藥性堪稱醫療最頭痛問題之一的現今，此新抗生素teixobactin的發現，就好像一個從天上掉下來的禮物。那Lewis團隊是如何找到這個新抗生素，把這個大好禮物捧到世人面前的呢？
1928年青黴素（Penicillin）與1943年鏈黴素（Streptomycin）的發現，領航了抗生素發展的輝煌歷史，更讓人類對抗細菌感染的醫學治療向前邁了一大步。然而，到了1960之後，發現新抗生素的腳步漸漸緩慢下來，並且出現後繼乏力的疲態；抗藥性細菌的產生，更是讓這個問題更為雪上加霜3。至此，開發新抗生素的迫切已經不單是研究人員探索微生物新世界的熱情冒險，更是醫療上的燃眉之急。
目前臨床上使用的抗生素，最先多半透過研究土壤中微生物，繼而將其分離出來。但這樣的策略有個先天的局限性：可以在研究室培養基上生長的細菌畢竟只占土壤菌種的極少一部份（約百分之一）。於是，大部份還沒被研究的未知菌叢，因為無法在實驗室被輕易培養，就成了現成的新藥開發新大陸，等待著二十一世紀的哥倫布。而Lewis博士所領導的團隊，在研發出新的技術來培養先前無法被培養的土壤菌叢之後1，也成功幫我們在那新大陸的探險上搭起橋樑。
Lewis團隊所研發出來的新培養技術，是一個叫做「iChip」的小培養設備。他們所盤算的是，既然現有的培養技術無法對這些未知細菌建立完善、量身訂製的培養方法，那何不在把這些細菌一個一個分離成單一菌株之後，想辦法把他們放回原生的土壤環境去大量繁殖。等這些單一菌落繁殖到足夠的菌量之後，再透過實驗來篩檢各個菌株是不是可以分離出具有潛力的新抗生素候選藥。
而iChip所扮演的角色，就是可以把土壤裡的細菌群落分離成一個一個的單一菌落，並且讓每一個單一菌落在各自的培養空間裡面生長繁殖。又因為iChip「培養器」兩側邊是具有通透性的薄膜，因此在把細菌採樣分離成單一菌落之後，只要再把iChip放回之前採樣的土壤裡，無論菌株需要什麼特別的生長營養素，那些生長必備的養料都可以從土壤內擴散回iChip裡面而被該細菌所利用。
iChip實驗示意圖 製圖/駱宛琳 參考資料：Northwestern University
透過iChip培養方法，Lewis博士的團隊成功分離並大量培養了採樣裡約一半的菌種。他們接著分析這些菌叢的萃取物，看是不是能夠抑制革藍氏陽性的金黃色葡萄球菌生長（S. aureus），最終成功的發現了teixobactin！
在基因定序之後，Lewis博士的團隊確定了能夠分泌teixobactin的菌株身世。teixobactin是由Eleftheria terra所產生，隸屬於革藍氏陰性菌裡的變形菌門（Proteobacteria）。變形菌門是細菌裡最大的一門，許多病原菌都屬於此類（像是大腸桿菌屬、沙門桿菌屬等），又可以分成α、β、γ、δ與ε五個綱。Eleftheria terra屬於β-變形菌門，算在新被發現的Aquabacteria屬，這屬的細菌之前並沒有被發現有抗生素的特性。
Teixobactin雖對革藍氏陰性菌沒轍，但可以抑制許多革藍氏陽性菌的生長，殺死金黃色葡萄球菌的能力甚至比萬古黴素還要厲害，對具有抗藥性的金黃色葡萄黴菌也攻無不克，對結核菌，與臨床上常成為院內感染麻煩製造者的腸球菌，也都有很好的抑制生長效果。
更令人鼓舞的是，以往低劑量抗生素會誘使菌株突變而產生抗藥性。但在低劑量的teixobactin生長環境下，即使經過長達一個月的監控，研究人員並沒有發現抗藥性菌株的出現。剛開始時，研究人員擔心是因為teixobactin的作用原理不具有專一性。如果真是這樣的話，teixobactin的毒性將成為日後運用在動物或人體上的最大絆腳石。
幸運的是，teixobactin的廣效抗生素特性，以及難以產生抗藥性菌株的特點，並不是來自於「濫殺」。相反的，teixobactin聰明地以細胞壁合成必須物質之一的脂質前驅物為攻擊目標，而不是蛋白質。製造teixobactin的Eleftheria terra屬於革藍氏陰性菌，在產生teixobactin之後，會把它運輸到細胞外膜的外頭。被分泌出來的teixobactin會和肽聚醣與壁磷酸的前驅物結合，繼而抑制了細胞壁的合成。而革藍氏陽性菌因為不像陰性菌有厚厚的細胞外模保護，自然兵敗如山倒的哀鴻遍野。這也解釋了為什麼teixobactin對革藍氏陰性菌沒有什麼效果，對革藍氏陽性菌卻特別有效。而也因為teixobactin攻擊的是脂質類，而不是蛋白質，因此細菌很難可以透過基因突變來獲取抗藥性基因產生抗藥性。
Teixobactin作用機轉示意圖 圖/駱宛琳
類似於teixobactin的作用機制還有萬古黴素（vancomycin），而萬古黴素自1953年被發現以來，足足在快四十年之後才在臨床上觀察到抗藥性菌株的出現。也因為如此，雖然teixobactin被用於臨床還有一段不小的路要走，但科學家們可是對它寄與厚望呢！Teixobactin的未來發展，讓我們一起拭目以待吧！
參考資料：
- Ling LL. et al. (2015) A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature. doi: 10.1038/nature14098.
- Wright G. et al. (2015) Antibiotics: An irresistible newcomer. Nature. doi: 10.1038/nature14193.
- Lewis K. (2013) Platforms for antibiotic discovery. Nature Reviews Drug Discovery. 12, 371–387. doi:10.1038/nrd3975
- Martin G. (2015) Newly discovered antibiotic kills pathogens without resistance. News@Northeastern
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