2014年10大科學重大突破（上）

• 作者／顯微觀點
• 本文轉載自顯微觀點《顯微技術與流感解密》

2025年初知名藝人大S因流感過世，震驚社會；隨著冬季氣溫下降，流感疫情又將蠢蠢欲動。所幸得益於顯微技術的進步，科學家們在百年前「看見」流感病毒，現在進而拆解流感病毒進入細胞的動態過程，希望能進一步研發更有效的抗病毒療法。

流感是感染人類流感病毒所引發的急性病毒性呼吸道疾病，常引起發燒、咳嗽、頭痛、肌肉痠痛、疲倦、流鼻水、喉嚨痛等，多數國家每年均會發生週期性流行。

看不見的敵人，橫掃全球

除了週期性的地區流行，流感也曾出現大規模疫情，造成世界性大流行。其中1918年流感大流行（又稱西班牙流感）最為嚴重，導致全球數千萬人死亡。

1918年正值第一次世界大戰，美軍在主要入境港口之一，法國的布列斯特（Brest）首次出現流感疫情；4月中旬，波爾多軍醫院也出現了疫情。這些疫情持續時間短暫且無害，死亡人數很少，士兵們很快就從所謂的「三日熱」（the three-day fever）中恢復。

之後，法國和英國部隊也陸續出現流感病例，位於法國聖納澤爾（Saint-Nazaire）的年輕士兵成群感染。1918年5月疫情擴散至索姆河前線（Somme）和洛林地區（Lorraine），前線每天報告新增1500至2000名病例。巴黎於6月受到影響，疫情持續蔓延至英國、德國、義大利，西班牙也未能倖免。

但當時第一次世界大戰的主要參戰國家，如德、英、法、美等國為了避免影響士氣，嚴格管制媒體報導疫情。然而保持中立而未參戰的西班牙，因為沒有實施戰時審查制度，西班牙媒體自由報導著流感相關新聞，甚至連西班牙國王阿方索十三世（King Alfonso XIII）感染重症的消息也被廣泛報導，造成西班牙疫情特別嚴重的錯覺，也因此被命名為「西班牙流感」。

經由戰爭和海運，疫情擴散至全球，西班牙流感出現三波疫情高峰。第一波發生於1918年春季；到了1918年秋季，出現第二波疫情，是死亡率最高的一波；第三波則發生於1919年冬季至1920年春季，死亡率介於第一波和第二波之間。1918到1920年，估計西班牙流感造成全球約5000萬人死亡。

雖然流感造成的死亡人數更甚於一戰死亡人數，但人們還不清楚流行性感冒是由什麼病原體造成。許多科學家開始積極投入假定病原體的研究，大量患者體內存在流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae，前稱費弗氏桿菌Pfeiffer’s bacillus），但也有些病患體內無法分離出病菌，無法滿足柯霍式法則的條件。不過當時流感嗜血桿菌仍被認定是流感的病原體。

柯霍氏法則（Koch’s postulates）：

1. 病體罹病部位經常可以找到大量的病原體，而在健康活體中找不到這些病原體。
2. 病原體可被分離並在培養基中進行培養，並記錄各項特徵。
3. 純粹培養的病原體應該接種至與病株相同品種的健康植株，並產生與病株相同的病徵。
4. 從接種的病株上以相同的分離方法應能再分離出病原體，且其特徵與由原病株分離者應完全相同。

直到1933年，英國科學家史密斯（Wilson Smith）、安德魯（Christopher Andrewes）和萊德勞（Patrick Laidlaw）在倫敦國家醫學研究所（NIMR）分離並鑑定出人類A型流感病毒。他們在流感患者身上收集鼻涕和喉嚨漱口液，過濾後滴入雪貂體內。之後雪貂開始打噴嚏並出現類似流感的症狀，並且傳染給同一籠的雪貂。他們證明了這種感染是可重複的，顯示該病原具感染性，而不是偶然。

1936年，一名年輕的倫敦國家醫學研究所研究員意外接觸到已感染流感病毒的雪貂的噴嚏分泌物。兩天後，他也出現流感症狀，並在喉嚨分離出病毒，血清出現特定抗體。這次意外完成的傳播鏈，實現了柯霍氏法則第三條。之後，B型和C型流感病毒也分別在1940年、1947年被陸續分離出來。

揭開奈米級真實樣貌

儘管此時人們已經知道流感的病原體是可過濾、體積比細菌小的病毒，但一直沒有「見到本尊」。

1931年德國科學家克諾爾（Max Knoll）與魯斯卡（Ernst Ruska）合力製作並發表了史上第一台電子顯微鏡。電子顯微鏡以電子束取代光來觀察物體，由於電子波長短於可見光，解析度提升到奈米等級，也使得病毒得以現形。

用電子顯微鏡觀察，流感病毒呈現球形或絲狀；球形病毒的直徑約100奈米，絲狀病毒的長度則通常超過300奈米。

在電子顯微鏡下，其實很難僅靠外觀分辨A型和B型流感病毒。A型流感病毒的最外層是一層來自宿主細胞的脂質膜，就像穿上「外套」一樣。套膜外則有明顯的尖釘（spikes）構造，就像佈滿尖刺的球體。這些「尖刺」主要由兩種醣蛋白組成：血凝素（HA）和神經胺酸酶（NA），是流感病毒感染能力的關鍵，也正是H1N1、H3N2等亞型命名的由來。

病毒外殼上還零星分布M2離子通道蛋白（M2 ion channel protein），但數量非常少，平均每100至200個HA，才有一個M2。套膜下則有M1基質蛋白（matrix protein M1）支撐病毒結構，維持病毒穩定。B型流感病毒的整體結構和A型非常類似，只是膜蛋白組成略有不同，除了HA和NA之外，另有兩種B型流感獨有的NB和BM2蛋白。至於C型流感病毒，外型就和A、B型明顯不同，它們在感染細胞表面時，能形成長達數百微米的「繩索狀結構」。

然而，電子顯微鏡有其限制：樣本必須固定、脫水，只能看到「結果」，而非「過程」。雖然隨著螢光標記與活細胞顯微術的進步，研究者也開始追蹤流感病毒在細胞內的移動路徑。但螢光顯微鏡看到的是標記訊號，而非病毒的真實形貌；病毒如何與細胞膜互動、是否造成結構變形，仍多半停留在推測層次。

以「病毒視角」看流感病毒互動

蘇黎世聯邦理工學院分子醫學教授山內洋平（Yohei Yamauchi）帶領的研究團隊，使用改良的「病毒視角」原子力顯微鏡（virus-view atomic force microscopy），首次在活細胞表面即時觀察到單顆A型流感病毒進入細胞的過程。

原子力顯微鏡是以奈米探針，在樣本表面掃描，透過感測微小的力學變化來重建樣本形貌。研究團隊將原子力顯微鏡與共軛焦螢光顯微鏡整合，一邊確認顆粒的「身分」，一邊記錄其造成的細胞膜變形。

他們看到流感病毒在細胞表面並非立刻被吞噬，而是先停留一段時間，並在接觸處誘導細胞膜產生局部下陷。慢慢地病毒被細胞膜包覆，最終完成內吞。結果顯示病毒不是「自行闖入」，細胞也「主動」參與反應。細胞將對內吞作用重要的網格蛋白（clathrin protein）聚集到病毒所在的位置，細胞表面也會在病毒所在位置隆起，把病毒「往內拉」。如果病毒遠離細胞表面，這種波浪狀的膜運動也會增強，彷彿細胞要把病毒「抓回來」一般。

從光學顯微鏡的「看不見」，到電子顯微鏡的「看見結構」，再到原子力顯微鏡的「看見動態互動」，顯微技術的演進不只是解析度的提升，更不斷改變人們對流感病毒的理解，進一步為疾病研究和防治開啟新的可能。

參考資料：

• Bouvier, N. M., & Palese, P. (2008). The biology of influenza viruses. Vaccine, 26 Suppl 4(Suppl 4), D49–D53.
• Berche P. (2022). The Spanish flu. Presse medicale (Paris, France : 1983), 51(3), 104127.
• Yoshida, A., Uekusa, Y., Suzuki, T., Bauer, M., Sakai, N., & Yamauchi, Y. (2025). Enhanced visualization of influenza A virus entry into living cells using virus-view atomic force microscopy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 122(38), e2500660122.
• A year-round disease affecting everyone. WHO

延伸閱讀：

• 用電子照亮世界──電子顯微鏡如何帶來科學革命(1)
• 用電子照亮世界──電子顯微鏡如何帶來科學革命(2)

Coronavirus disease 2019

COVID-19 is a contagious disease caused by the coronavirus SARS-CoV-2. In January 2020, the disease spread worldwide, resulting in the COVID-19 pandemic.

The symptoms of COVID‑19 can vary but often include fever,[7] fatigue, cough, breathing difficulties, loss of smell, and loss of taste.[8][9][10] Symptoms may begin one to fourteen days after exposure to the virus. At least a third of people who are infected do not develop noticeable symptoms.[11][12] Of those who develop symptoms noticeable enough to be classified as patients, most (81%) develop mild to moderate symptoms (up to mild pneumonia), while 14% develop severe symptoms (dyspnea, hypoxia, or more than 50% lung involvement on imaging), and 5% develop critical symptoms (respiratory failure, shock, or multiorgan dysfunction).[13] Older people have a higher risk of developing severe symptoms. Some complications result in death. Some people continue to experience a range of effects (long COVID) for months or years after infection, and damage to organs has been observed.[14] Multi-year studies on the long-term effects are ongoing.[15]

COVID‑19 transmission occurs when infectious particles are breathed in or come into contact with the eyes, nose, or mouth. The risk is highest when people are in close proximity, but small airborne particles containing the virus can remain suspended in the air and travel over longer distances, particularly indoors. Transmission can also occur when people touch their eyes, nose, or mouth after touching surfaces or objects that have been contaminated by the virus. People remain contagious for up to 20 days and can spread the virus even if they do not develop symptoms.[16]

Testing methods for COVID-19 to detect the virus’s nucleic acid include real-time reverse transcription polymerase chain reaction (RT‑PCR),[17][18] transcription-mediated amplification,[17][18][19] and reverse transcription loop-mediated isothermal amplification (RT‑LAMP)[17][18] from a nasopharyngeal swab.[20]

Several COVID-19 vaccines have been approved and distributed in various countries, many of which have initiated mass vaccination campaigns. Other preventive measures include physical or social distancing, quarantining, ventilation of indoor spaces, use of face masks or coverings in public, covering coughs and sneezes, hand washing, and keeping unwashed hands away from the face. While drugs have been developed to inhibit the virus, the primary treatment is still symptomatic, managing the disease through supportive care, isolation, and experimental measures.

• 作者／照護線上編輯部
• 本文轉載自 Care Online 照護線上《醫師說是纖維腺瘤，真的不用開刀嗎？一定不會變成乳癌嗎？乳房纖維腺瘤的處理全解析》，歡迎喜歡這篇文章的朋友訂閱支持 Care Online 喔
• 加入照護線上 LINE 官方帳號，健康資訊不漏接

15歲的小吉在洗澡時注意到右邊乳房有一顆硬硬的，被帶到乳房門診檢查。超音波結果顯示這是一顆1.7公分，邊界圓滑的腫塊。媽媽很擔心地問：「這個是不是該開刀拿掉呢？」

28歲的小伊跟著朋友去做了第一次的乳房超音波檢查，意外發現兩邊乳房共有七顆腫塊，各自都在1公分的大小附近，小伊很煩惱地問：「我這樣是不是很不正常？」

44歲的小卡一向都有定期乳房檢查的習慣，但因為疫情關係有三年沒做檢查了。雖然過去乳房超音波結果都是正常的，這次乳房超音波檢查卻出現了一顆2.3公分的新腫塊。小卡慌張地問：「我接下來該怎麼辦？」

以上三個狀況，都是很常見的乳房門診情境題，也是大家最關心的自身困擾。畢竟，乳房檢查時出現問題總是讓人很不安，因此當醫師告訴患者超音波結果有出現腫塊的時候，患者通常會在「什麼？我需要開刀？」及「為什麼不用開刀？這樣真的沒問題嗎？」之間擺盪著。這一次，我們先試著用幾個患者常見的疑惑切入，讓大家更能了解自己的狀況，再一起回頭看看這三個情境題。

醫師說這是纖維腺瘤，這樣沒關係嗎？

乳房纖維腺瘤非常常見。從女性十幾歲進入青春期開始，到三四十歲之間，若發現乳房出現硬塊，最可能的就是良性的乳房纖維腺瘤。雖然檢查方式與檢查盛行率的不同讓我們無法確認真正的發生率，但一般說來，可能大約四、五個女生之間就有一個人會出現乳房纖維腺瘤。

纖維腺瘤是由上皮組織與基質組織組成的扁球型結節，是增生性的乳房良性病變，通常不具惡性特徵，部分特殊類型如複雜性纖維腺瘤，可能帶有異常組織學表現，可能會有較高的乳癌風險。目前醫療共識並不建議移除所有的纖維腺瘤。

哪些時候追蹤就好？

如果患者年齡在40歲以下，通常檢查首選是乳房超音波。假使在乳房超音波下發現低回音，邊界清楚的結節，很有可能是纖維腺瘤。醫師會看結節的大小、型態、性質、與長大速度做出建議。如果是個邊界圓滑清楚的小結節，通常追蹤即可。

開不開刀和自身症狀有關係嗎？

很多人聽到有一顆乳房良性腫瘤「不用開刀但要追蹤」，會覺得很緊張。於是會問：如果我會痛、摸得到這一顆，或是有其他症狀，真的也不用開刀嗎？

假使這顆腫塊隨著月經週期的時間不同，會發現很明顯的腫塊大小改變，反而不用太緊張。如果一個硬塊在月經來之前變大，甚至變痛，但當月經結束時，硬塊就變小許多，甚至摸不太到，通常是好事。代表這個硬塊裡面的成分並不是實實在在的乳腺基質，而是液體狀的，較有機會是乳房囊腫，而非纖維腺瘤，因為纖維腺瘤的大小通常較穩定。

至於痛這一點，纖維腺瘤通常不會導致疼痛，且疼痛本身不是手術指標，仍須根據腫塊的大小、形態、邊界特徵來決定是否手術。

如果伴隨的症狀是皮膚出現變化，變得像橘皮一樣；腫瘤長大的速度很快，在一個月內突然出現；或是乳頭有分泌物，尤其是血色、咖啡色、或清清如水的；就是讓人較為緊張的乳癌症狀，務必要提醒醫師。

自身症狀是臨床判別時很有用的資訊，在與醫師討論是否開刀時，一定要說出自己的疑慮。

哪些狀況下會建議移除纖維腺瘤？

若超音波發現，腫塊小於兩公分、邊界清楚圓滑，不需要常規性移除。

比較恰當的做法是在發現的前一兩年內，每六個月就做一次超音波檢查，確認這顆腫塊的大小、型態有沒有變化，也能了解其長大的速度。

假使超音波檢查時，腫瘤大於2-2.5公分，邊界較不規則，或生長速度快，就會建議開刀移除這顆腫瘤。

另外一個可以考量的是患者的年齡，如果超音波檢查結果界在可開或不開之間，但患者年齡大於35歲（有些指引是40歲）的話，還是建議開刀移除確保安全。

如果我想知道這顆是不是真的是纖維腺瘤，該怎麼辦？

影像檢查有一定的極限，如果要確認腫瘤的性質，需要抽取檢體直接在顯微鏡下化驗。抽吸檢體可以用細針或粗針，粗針抽吸會比較準確，能較清楚地分辨纖維腺瘤與葉狀瘤。

現在，也可以考慮乳房真空輔助微創手術，不僅進行乳房腫瘤切片，也可以進行腫瘤切除。

回頭看看三個情境題，想想該怎麼辦？

• 15歲的小吉在洗澡時注意到右邊乳房有一顆硬硬的，被帶到乳房門診檢查。超音波結果顯示這是一顆1.7公分，邊界圓滑的腫塊。媽媽很擔心地問：「這個是不是該開刀拿掉呢？」

→年輕人，第一次發現1.7公分，邊界圓滑的乳房腫塊，最有機會是良性的纖維腺瘤，建議半年追蹤一次乳房超音波，兩年後若沒有變化，改為一年追蹤一次。萬一有變化則根據變化狀況決定是否開刀。

• 28歲的小伊跟著朋友去做了第一次的乳房超音波檢查，意外發現兩邊乳房共有七顆腫塊，各自都在1公分的大小附近，小伊很煩惱地問：「我這樣是不是很不正常？」

→二十多歲的女性長了多顆乳房結節，但都小小的，其實是常見的狀況，建議超音波半年追蹤即可。

• 44歲的小卡一向都有定期乳房檢查的習慣，但因為疫情關係有三年沒做檢查了。雖然過去乳房超音波結果都是正常的，這次乳房超音波檢查卻出現了一顆2.3公分的新腫塊。小卡慌張地問：「我接下來該怎麼辦？」

→過去超音波結果正常，在四十幾歲時突然有新的腫塊，建議安排乳房攝影與考慮接受切片檢查，確認腫塊的性質。

面對纖維腺瘤，我該怎麼辦？

來看最後的結論，決定是否要動乳房手術，我們會在超音波下確認腫瘤大小、腫瘤形狀、成長速度。若有以下發現，建議手術移除腫瘤：

◎腫瘤大於2-2.5公分

◎邊界不規則，或影像顯示可疑特徵

◎生長速度快，短期內增大超過 50%

◎患者年齡超過35-40歲，且腫瘤邊界或影像特徵介於良性與惡性之間

如果屬於不需要開刀的患者，也別忘了定期半年至一年就要做一次乳房超音波檢查，持續確認乳房腫瘤是否出現變化！