像《星際效應》讓人進入冬眠

本文與 TRPMA 台灣研發型生技新藥發展協會合作，泛科學企劃執行

如果把癌細胞比喻成身體裡的頭號通緝犯，那誰來負責逮捕？

許多人第一時間想到的，可能是化療、放療這些外來的「賞金獵人」。但其實，我們體內早就駐紮著一支最強的警察部隊「免疫系統」。

既然「免疫系統」的警力這麼堅強，為什麼癌症還是屢屢得逞？關鍵就在於：癌細胞是偽裝高手。有的會偽造「良民證」，騙過免疫系統的菁英部隊；更厲害的，甚至能直接掛上「免查通行證」，讓負責巡邏的免疫細胞直接視而不見，大搖大擺地溜過。

過去，免疫檢查點抑制劑的問世，為癌症治療帶來突破性的進展，成功撕下癌細胞的偽裝，也讓不少患者重燃希望。不過，目前在某些癌症中，反應率仍只有兩到三成，顯示這條路還有優化的空間。

今天，我們要來聊的，就是科學家如何另闢蹊徑，找出那些連「通緝令」都發不出去的癌細胞。這個全新的免疫策略，會是破解癌症偽裝的新關鍵嗎？

免疫療法登場：從殺敵一千到精準出擊

在回答問題之前，我們先從人類對抗癌症的「治療演變」說起。

最早的「傳統化療」，就像威力強大的「七傷拳」，殺傷力高，但不分敵我，往往是殺敵一千、自損八百，副作用極大。接著出現的「標靶藥物」，則像能精準出招的「一陽指」，能直接點中癌細胞的「穴位」，大幅減少對健康細胞的傷害，副作用也小多了。但麻煩的是，癌細胞很會突變，用藥一段時間就容易產生抗藥性，這套點穴功夫也就漸漸失靈。

直到這個世紀，人類才終於領悟到：最強的武功，是驅動體內的「原力」，也就是「重新喚醒免疫系統」來對付癌症。這場關鍵轉折，也開啟了「癌症免疫療法」的新時代。

你可能不知道，就算在健康狀態下，平均每天還是會產生數千個癌細胞。而我們之所以安然無恙，全靠體內那套日夜巡邏的「免疫監測 (immunosurveillance)」機制，看到癌細胞就立刻清除。但，癌細胞之所以難纏，就在於它會發展出各種「免疫逃脫」策略。

免疫系統中，有一批受過嚴格訓練的菁英，叫做「T細胞」，他們是執行最終擊殺任務的霹靂小組。狡猾的癌細胞為了躲過追殺，會在自己身上掛出一張「偽良民證」，這個偽裝的學名，「程序性細胞死亡蛋白配體-1 (programmed death-ligand 1, PD-L1) 」，縮寫PD-L1。

當T細胞來盤查時，T細胞身上帶有一個具備煞車功能的「讀卡機」，叫做「程序性細胞死亡蛋白受體-1 (programmed cell death protein 1, PD-1) 」，簡稱 PD-1。當癌細胞的 PD-L1 跟 T細胞的 PD-1 對上時，就等於是在說：「嘿，自己人啦！別查我」，也就是腫瘤癌細胞會表現很多可抑制免疫 T 細胞活性的分子，這些分子能通過免疫 T 細胞的檢查哨，等於是通知免疫系統無需攻擊的訊號，因此 T 細胞就真的會被唬住，轉身離開且放棄攻擊。

這種免疫系統控制的樞紐機制就稱為「免疫檢查點 （immune checkpoints）」。而我們熟知的「免疫檢查點抑制劑」，作用就像是把那張「偽良民證」直接撕掉的藥物。良民證一失效，T細胞就能識破騙局、發現這是大壞蛋，重新發動攻擊！

目前免疫療法已成為晚期癌症患者心目中最後一根救命稻草，理由是他們的體能可能無法負荷化療帶來的副作用；標靶藥物雖然有效，不過在用藥一段期間後，終究會出現抗藥性；而「免疫檢查點抑制劑」卻有機會讓癌症獲得長期的控制。

由於免疫檢查點抑制劑是借著免疫系統的刀來殺死腫瘤，所以有著毒性較低並且治療耐受性較佳的優勢。對免疫檢查點抑制劑有治療反應的患者，也能獲得比起化療更長的存活期，以及較好的生活品質。

不過，儘管免疫檢查點抑制劑改寫了治癌戰局，這些年下來，卻仍有些問題。

CD47來救？揭開癌細胞的「免死金牌」機制

「免疫檢查點抑制劑」雖然帶來治療突破，但還是有不少挑戰。

首先，是藥費昂貴。 雖然在台灣，健保於 2019 年後已有條件給付，但對多數人仍是沉重負擔。 第二，也是最關鍵的，單獨使用時，它的治療反應率並不高。在許多情況下，大約只有 2成到3成的患者有效。

換句話說，仍有七到八成的患者可能看不到預期的效果，而且治療反應又比較慢，必須等 2 至 3 個月才能看出端倪。對患者來說，這種「沒把握、又得等」的療程，心理壓力自然不小。

為什麼會這樣？很簡單，因為這個方法的前提是，癌細胞得用「偽良民證」這一招才有效。但如果癌細胞根本不屑玩這一套呢？

想像一下，整套免疫系統抓壞人的流程，其實是這樣運作的：當癌細胞自然死亡，或被初步攻擊後，會留下些許「屍塊渣渣」——也就是抗原。這時，體內負責巡邏兼清理的「巨噬細胞」就會出動，把這些渣渣撿起來、分析特徵。比方說，它發現犯人都戴著一頂「大草帽」。

接著，巨噬細胞會把這個特徵，發布成「通緝令」，交給其他免疫細胞，並進一步訓練剛剛提到的菁英霹靂小組─T細胞。T細胞學會辨認「大草帽」，就能出發去精準獵殺所有戴著草帽的癌細胞。

而PD-1/PD-L1 的偽裝術，是發生在最後一步：T 細胞正準備動手時，癌細胞突然高喊：「我是好人啊！」，來騙過 T 細胞。

但問題若出在第一步呢？如果第一關，巡邏的警察「巨噬細胞」就完全沒有察覺這些屍塊有問題，根本沒發通緝令呢？

這正是更高竿的癌細胞採用的策略：它們在細胞表面大量表現一種叫做「 CD47 」的蛋白質。這個 CD47 分子，就像一張寫著「自己人，別吃我！」的免死金牌，它會跟巨噬細胞上的接收器─訊號調節蛋白α (Signal regulatory protein α，SIRPα) 結合。當巨噬細胞一看到這訊號，大腦就會自動判斷：「喔，這是正常細胞，跳過。」

結果會怎樣？巨噬細胞從頭到尾毫無動作，癌細胞就大搖大擺地走過警察面前，連罪犯「戴草帽」的通緝令都沒被發布，T 細胞自然也就毫無頭緒要出動！

這就是為什麼只阻斷 PD-L1 的藥物反應率有限。因為在許多案例中，癌細胞連進到「被追殺」的階段都沒有！

為了解決這個問題，科學家把目標轉向了這面「免死金牌」，開始開發能阻斷 CD47 的生物藥。但開發 CD47 藥物的這條路，可說是一波三折。

不只精準殺敵，更不能誤傷友軍

研發抗癌新藥，就像打造一把神兵利器，太強、太弱都不行！

第一代 CD47 藥物，就是威力太強的例子。第一代藥物是強效的「單株抗體」，你可以想像是超強力膠帶，直接把癌細胞表面的「免死金牌」CD47 封死。同時，這個膠帶尾端還有一段蛋白質IgG-Fc，這段蛋白質可以和免疫細胞上的Fc受體結合。就像插上一面「快來吃我」的小旗子，吸引巨噬細胞前來吞噬。

問題來了！CD47 不只存在於癌細胞，全身上下的正常細胞，尤其是紅血球，也有 CD47 作為自我保護的訊號。結果，第一代藥物這種「見 CD47 就封」的策略，完全不分敵我，導致巨噬細胞連紅血球也一起攻擊，造成嚴重的貧血問題。

這問題影響可不小，導致一些備受矚目的藥物，例如美國製藥公司吉立亞醫藥（Gilead）的明星藥物 magrolimab，在2024年2月宣布停止開發。它原本是預期用來治療急性骨髓性白血病（AML）的單株抗體藥物。

太猛不行，那第二代藥物就改弱一點。科學家不再用強效抗體，而是改用「融合蛋白」，也就是巨噬細胞身上接收器 SIRPα 的一部分。它一樣會去佔住 CD47 的位置，但結合力比較弱，特別是跟紅血球的 CD47 結合力，只有 1% 左右，安全性明顯提升。

像是輝瑞在 2021 年就砸下 22.6 億美元，收購生技公司 Trillium Therapeutics 來開發這類藥物。Trillium 使用的是名為 TTI-621 和 TTI-622 的兩種融合蛋白，可以阻斷 CD47 的反應位置。但在輝瑞2025年4月29號公布最新的研發進度報告上，TTI-621 已經悄悄消失。已經進到二期研究的TTI-622，則是在6月29號，研究狀態被改為「已終止」。原因是「無法招募到計畫數量的受試者」。

但第二代也有個弱點：為了安全，它對癌細胞 CD47 的結合力，也跟著變弱了，導致藥效不如預期。

於是，第三代藥物的目標誕生了：能不能打造一個只對癌細胞有超強結合力，但對紅血球幾乎沒反應的「完美武器」？

為了找出這種神兵利器，科學家們搬出了超炫的篩選工具：噬菌體（Phage），一種專門感染細菌的病毒。別緊張，不是要把病毒打進體內！而是把它當成一個龐大的「鑰匙資料庫」。

科學家可以透過基因改造，再加上AI的協助，就可以快速製造出數億、數十億種表面蛋白質結構都略有不同的噬菌體模型。然後，就開始配對流程：

1. 先把這些長像各異的「鑰匙」全部拿去試開「紅血球」這把鎖，能打開的通通淘汰！
   
2. 剩下的再去試開「癌細胞」的鎖，從中挑出結合最強、最精準的那一把「神鑰」！

接著，就是把這把「神鑰」的結構複製下來，大量生產。可能會從噬菌體上切下來，或是定序入選噬菌體的基因，找出最佳序列。再將這段序列，放入其他表達載體中，例如細菌或是哺乳動物細胞中來生產蛋白質。最後再接上一段能號召免疫系統來攻擊的「標籤蛋白 IgG-Fc」，就大功告成了！

目前這領域的領頭羊之一，是美國的 ALX Oncology，他們的產品 Evorpacept 已完成二期臨床試驗。但他們的標籤蛋白使用的是 IgG1，對巨噬細胞的吸引力較弱，需要搭配其他藥物聯合使用。

而另一個值得關注的，是總部在台北的漢康生技。他們利用噬菌體平台，從上億個可能性中，篩選出了理想的融合蛋白 HCB101。同時，他們選擇的標籤蛋白 IgG4，是巨噬細胞比較「感興趣」的類型，理論上能更有效地觸發吞噬作用。在臨床一期試驗中，就展現了單獨用藥也能讓腫瘤顯著縮小的效果以及高劑量對腫瘤產生腫瘤顯著部分縮小效果。因為它結合了前幾代藥物的優點，有人稱之為「第 3.5 代」藥物。

除此之外，還有漢康生技的FBDB平台技術，這項技術可以將多個融合蛋白「串」在一起。例如，把能攻擊 CD47、PD-L1、甚至能調整腫瘤微環境、活化巨噬細胞與T細胞的融合蛋白接在一起。讓這些武器達成 1+1+1 遠大於 3 的超倍攻擊效果，多管齊下攻擊腫瘤細胞。

結語

從撕掉「偽良民證」的 PD-L1 抑制劑，到破解「免死金牌」的 CD47 藥物，再到利用 AI 和噬菌體平台，設計出越來越精準的千里追魂香。 

對我們來說，最棒的好消息，莫過於這些免疫療法，從沒有停下改進的腳步。科學家們正一步步克服反應率不足、副作用等等的缺點。這些努力，都為癌症的「長期控制」甚至「治癒」，帶來了更多的希望。

孿生子弔詭

這難道不是一個讓人活得年輕的方法嗎？的確是，而且後面講到廣義相對論的時候還會介紹另一個讓時間變慢的機制。科幻作品經常使用這種素材，比如電影《星際效應》（Interstellar）裡，太空人去黑洞附近執行任務，回來的時候還挺年輕的，可是自己的女兒卻已經很老了。

正所謂「山中方七日，世上已千年」。我想提醒你的是，這裡說的時間變慢只是不同座標系對比的結果。對於參加星際旅行的你來說，你實實在在活過的時間還是正常的壽命。在相對性原理之下，你根本感覺不到自己多出來什麼時間，如果你在地面上一輩子能讀一萬本書，在太空船上過這一輩子也只能讀一萬本書；你在山中過的這七天，也是一日三餐，共吃二十一頓飯。

但是你的確比地面上的人老得慢。說到這裡，有個著名的問題，叫「孿生子弔詭」。

假設你有一個雙胞胎妹妹，在你們二十歲這一年，你乘坐接近光速的太空船前往遠方執行任務，你的妹妹留在地球上。在你妹妹眼中看來，你這一走就是五十年，你回來的時候她已經七十歲了。可是因為相對論效應，你在太空船座標系下體會到的這段旅程只有三十年，你回來的時候才五十歲。

你離開的時候，兩人一樣大，回來的時候妹妹比你老了二十年。這個事實是沒問題，但人們會有一個疑問。相對於你的妹妹，你在太空船上是高速運動，所以會有時間變慢的效應，所以你比你妹妹年輕。可是反過來說，相對於你，你妹妹在地球上難道不也是在高速運動嗎？為什麼不是她比你年輕呢？

這個問題的答案是你和你妹妹所在的座標系並不是等價的。你妹妹一直待在地球上，可以近似為一個等速直線運動的座標系。而你離開地球必須首先加速到接近光速，到達目的地要減速、掉頭、再加速，回到地球還要再減速，你經歷的並不是等速直線運動。你在加減速的過程中得使用力量，你會有「貼背感」，而你的妹妹沒有。

考慮到這些，精確計算你在每個階段相對於你妹妹是什麼年齡就比較麻煩了，這裡先不講，在本書番外篇會專門進行一點技術性的討論。

確定的是，這個效應是真實的，你真的比你妹妹年輕了二十歲。孿生子的效應已經有實驗證實。

驗證這個效應不需要真的進行星際旅行，你只需要一種精度非常高的原子鐘。先將兩個原子鐘對時，然後將一個放在地面不動，把另一個帶上一般的民航機的國際航班飛一圈。飛回來後，再把這兩個原子鐘放在一起，就會發現它們的時間有一個極其微小的差異——這個差異是實實在在地存在的。參加了飛行的那個原子鐘，現在確實比留在地面的那個「年輕」一點。

如此說來，那些經常在天上飛的飛行員和空服員都比一般同齡人要年輕一點！但是他們參與飛行的速度不夠快，一輩子也差不了一秒。而如果你能把自己的速度提高到接近光速，那麼你的一天是地面上人的一年，甚至一千年，在理論上都是可能的。你就等於穿越到了未來。

時空是相對的

與時間膨脹相對應的一個效應是「長度收縮」。

還是以太空人為例。同樣一段距離，我們在地面看他應該飛二十五年才能到，在他自己看來，飛十五年就到了。而且請注意，不管是哪一方看來，太空船相對於這段距離的飛行速度是一樣的。

這就意味著，太空人看到的這段距離，比我們看到的要短。

如同時間，長度也是個相對的概念。一個物體的長度在相對於它靜止的座標系中是最大的，如果你和它有一個相對的運動，你會覺得它比靜止的時候短一些。這就是長度收縮。

我還記得小時候看過一個日本動畫片，裡面用極其誇張的手法描寫了這個現象：幾個孩子騎自行車，其他人感覺他們都變瘦了。

其實嚴格地說，有人透過計算，得出三維物體的長度收縮效應是你「觀察」到的，而不是你「看」到的。考慮到物體各個部分的光到達你眼睛的距離不一樣，你的眼睛實際看到的感覺，只是這個物體旋轉了一個角度而已，在視覺上不會覺得它變短了；但是如果你考慮到光速是有限的，物體不同部分的光線到達你的眼睛有個時間差，你根據這個時間差做一番計算，即會得到長度收縮的結果。

時間膨脹和長度收縮這兩個效應告訴我們：空間的長短也好，時間的快慢也好，都與座標系有關，不同座標系中的觀測者所看到的時間和空間是不一樣的。時空並不是一個客觀不變的、一視同仁的大舞臺，每個座標系都有自己的時空數字。當不同的座標系要想交流，得先做「座標變換」，把對方的時空數字轉換成自己的。

但是，在每個等速直線運動的座標系內部，你所用的物理公式，都是一模一樣的。

如果永遠不聯繫，你在太空船的生活和我在地面的生活就沒有任何差別。可是一旦要聯繫，我們的數字則會非常不一樣。而這些不一樣，又恰恰是因為光速在所有座標系下都一樣。

相對論是如此讓人不好接受，卻又是如此簡單。

相對性原理是一個信念，但物理學家從來都沒有把相對論當作「信仰」——科學的精神是實驗結果說了算。物理學家始終對相對論保持開放的態度。二○一一年，物理學家一度以為微中子的速度能超過光速，但是後來發現那是一個烏龍，是實驗設備有問題。

現在，我們只能說愛因斯坦完全正確。

• 撰文／劉詠鯤

本文轉載自 CASE 科學報《黑洞旅行團，出發！（上）——彎曲的光與重力透鏡》

在嚴峻的疫情下，雖然我們無法親自外出旅遊，但是想像力可不會被輕易束縛。今天讓我們一起前往廣袤的宇宙中，在那裡散布著無數龐大的天體，它們扭曲從旁擦身而過的光線，形成各式獨特的景象。在本篇文章中，我們將帶領各位讀者一起了解光線是如何被彎曲。

電影《星際效應》中，一幅令人印象深刻的畫面是主角們乘著太空梭在黑洞附近時，所看到的黑洞景象（如圖一）。但是以人類目前的太空實力，尚無法脫離太陽系，抵達巨型黑洞附近更是無法實現。那這幅景象只是純粹虛構的嗎？並不是，它是藉由物理理論將我們的認知延伸到遙遠的宇宙彼端，讓我們也有能力推測，遙遠的未來，黑洞旅行團會看到的景象！

黑洞附近獨特景象的原因，是因為它極為龐大的重力。因此，在討論黑洞景象之前，我們要先來認識描述重力的理論，那便是鼎鼎有名的廣義相對論。廣義相對論使得人們有能力理解宇宙中發生的各種現象，其中一個重要的洞見是：「重力的本質是時空的彎曲」。這句話看起來十分抽象，以下我們舉個例子試著讓各位讀者體會，力與時空彎曲這兩件看來毫無相關的事情是如何扯上關係的。

力與彎曲空間

假設有兩位螞蟻探險家，在他們眼中，地球是一個巨大的平面。有一天，他們相約從赤道上兩個不同的位置出發，拿著指北針，約好一起向正北方，以相同速度前進。在他們心中，地球是一個平面，因此兩人同時向北走，路徑會互相平行，應該永遠不會相遇（圖二a）。但經過了數個月，他們在北極點碰到了彼此，感到驚訝無比。為了解釋此結果，他們推斷：「由於地球是平的，我們會碰在一起，代表我們之間有某種吸引力，將我們越拉越近（圖二b）」。但是我們站在第三人稱的視角便會明白，他們倆最後會碰在一起，並非因為彼此之間有吸引力，而是他們所在的地球是個曲面而非平面。力與空間的彎曲似乎沒有我們想像的那麼毫無關係！

愛因斯坦偉大的洞見，便是他了解到：我們時刻感受到的重力，其實本質上是具有質量的物體造成附近時空的彎曲；我們因為認為時空是平坦的，因此把他詮釋為一種「力」，就如同兩位螞蟻探險家。細心的讀者可能留意到，我們在此使用了「時空」，而非「空間」。相對論中，時間與空間不再互相獨立，而可以互相影響。

讀者可能會疑惑：重力是一種力或是時空的彎曲，這聽起來只是詮釋角度的不同，有實質上的差別嗎？其中一個主要的差別在於對「光」的影響。古典描述重力的理論：牛頓力學，對於光通過一個大質量天體附近時，路徑會如何改變的預測，和廣義相對論的結果並不一致。1919 年，艾丁頓爵士在日蝕發生時，向太陽的方向觀測，發現竟然能夠看到理應被太陽擋住的星光。其原因便是太陽的重力造成附近的時空彎曲，遙遠的星光在通過該區域時發生路徑的偏折，使我們有機會在地球上看到它。

一個物體附近時空彎曲的程度，會和其質量大小有關。因此當光線通過愈大質量的天體附近時，路徑的改變就會越大。這個效果就如同光線通過一個透鏡時會發生偏折（如圖三）。天文學中，人們會使用由透鏡、反射鏡等組成的望遠鏡來觀察遙遠的天體。那我們是否可以使用這些天體形成的「透鏡」，來觀察宇宙呢？答案是肯定的，這便是在當前天文與宇宙學領域中，一個正蓬勃發展的觀測方式：重力透鏡。

重力透鏡

根據光線彎曲的程度（也代表著透鏡天體的質量大小），重力透鏡可以被分為：微重力透鏡、弱重力透鏡以及強重力透鏡。其中強重力透鏡，由於光線的彎曲程度較大，在地球上的觀察者可以看到十分有趣的圖像。例如愛因斯坦十字、愛因斯坦環。對此議題有興趣的讀者，可以參考^[3]，該文章有深入淺出的解釋。

由於光線偏折的程度，與通過的天體質量有關。因此，如果我們對於光源的性質十分了解，重力透鏡可以反過來提供給我們透鏡天體的質量資訊。這特別適合拿來進行暗物質的分布量測。由於暗物質只透過重力和其他物質作用，它並不會放出任何的電磁波，要「看」到它，只能透過重力的效應。若是我們在宇宙中，發現某一個區域具有非常大的質量，造成通過的光軌跡有所偏移，但是我們又無法在該區域中，利用各種電磁波望遠鏡，看到可識別的天體，那很可能那裏有緻密的暗物質；再透過分析光線的彎曲情形，科學家們便可以推測出其中的暗物質質量分布。

在本篇文章中，我們向各位讀者介紹了光是如何受到重力的彎曲，以及相關的應用。這個效應在黑洞附近會更為劇烈，在下一篇文章中，我們將會介紹該如何「模擬」黑洞附近的景象。

延伸閱讀

本系列文章：
黑洞為什麼不黑？彎曲的光與重力透鏡——黑洞旅行團，出發！（上）
巨大的黑洞反而不危險？——黑洞旅行團，出發！（中）
怎麼模擬出真實的黑洞樣貌？光線追蹤技術——黑洞旅行團，出發！（下）

• [1] 廣義相對論之鏡─重力透鏡
• [2] Wiki-Gravitational lens
• [3]人類也能擁有上帝視角，宇宙中的天然放大鏡：重力透鏡