興大發現幼兒遺傳智能障礙疾病之關鍵性基因結構

X染色體易脆症是相當常見的性聯遺傳智能障礙疾病，也是造成幼兒智能障礙的重大元凶。X染色體易脆症除了會造成智能障礙以外，患者成長過程可能產生咬合不正、自閉症、面部下顎向前突出、耳朵較大、臉長、高弓狀硬顎等症狀。此疾病為家族X染色體性聯隱性遺傳疾病，根據調查；對於幼兒而言，約1250 位男性會有一位患者，女生發病機率則稍低。重要的是，此類疾病遺傳到下一代的機率相當高。到目前為止、沒有任何臨床藥物可以治療此類遺傳疾病，因此全世界相當重視對於X染色體易脆症發生的相關研究。

一般而言，正常人體X染色體上的FMR1基因（Freagile X mental retardation 1:染色體易碎智能遲緩基因）之CCG或CGG三核苷酸重覆約5至44次。當人體X染色體上的FMR1基因中三核苷酸超過200次的重複序列時，則會造成X染色體易脆症之發病。中興大學基因體暨生物資訊學研究所侯明宏教授研究團隊發現；有別於一般正常核酸是雙螺旋結構；此致病之三核苷酸重複序列在DNA複製期間非常容易形成非典型之核酸四股螺旋的基因結構。此結構的形成主要導致了雙股核酸螺旋不正常滑動，因而造成三核苷酸重覆序列過度擴增之基因突變。此研究結果首度揭開了X染色體易脆症在致病過程中機制的奧秘，此成果於今（2014）年9月獲得國際頂尖專業期刊《應用化學》（Angewandte Chemie- International Edition）刊載。

該研究團隊進一步指出，X染色體易脆症幼兒早期外觀症狀是不明顯的，但通常會有過動、注意力不集中、或類似自閉症和心智發展異常等情況發生。若能找到藥物專一性作用在這些三核苷酸重覆序列的基因結構上，則可以作為初期診斷或治療此疾病之用，實驗室也正朝這方面在發展當中。因此在實驗室先前研究也發現三核苷酸重覆之基因結構可與先今抗癌臨床藥物Actinomycin D發生專一性結合，這樣的研究成果對於此類疾病的治療、藥物開發及診斷上提供重要的前景和希望，這項研究成果當時也刊載於英國牛津出版社所出版之《核酸研究》（Nucleic Acids Research），同時獲得當期期刊封面故事。

該研究主題，由興大基資所侯明宏教授所領導研究團隊，包含博士生陳譽文同學以及碩士生詹瓊如、羅羽昇、曾文萱和莊千瑩同學之共同研究，而研究經費由科技部專題研究計畫以及興大共同支持完成，亦感謝英國倫敦大學學院Steven Neidle教授之協助和指導。

資料來源：國立中興大學新聞稿

研究文獻：

• Chen, Y. W., Jhan, C. R., Neidle, S., & Hou, M. H. (2014). Structural Basis for the Identification of an i‐Motif Tetraplex Core with a Parallel‐Duplex Junction as a Structural Motif in CCG Triplet Repeats. Angewandte Chemie International Edition, 53(40), 10682-10686.
• Lo, Y. S., Tseng, W. H., Chuang, C. Y., & Hou, M. H. (2013). The structural basis of actinomycin D–binding induces nucleotide flipping out, a sharp bend and a left-handed twist in CGG triplet repeats. Nucleic acids research, gkt084.