興大發現幼兒遺傳智能障礙疾病之關鍵性基因結構

為了理解染色體異常細胞對鑲嵌型胚胎的影響，我們必須要創造出數百個小鼠胚胎，並研究數千個胚胎不同部位的細胞。這麼龐大的工作量需要有一位專職的科學家，也需要資金。

在匯整如何測試這個假設的思緒時，我在絨毛膜採樣檢查後又進行了另一個羊膜穿刺檢查，這個檢查一樣在超音波影像的引導下，將針插入包圍發育胎兒的羊膜囊中，以取得少量的透明羊水樣本來進行分析。保護胎兒的羊水會帶有胎兒細胞，可以用來確認是否具有染色體問題。這次的檢查結果是沒有問題的，我們都鬆了一口氣。不過，得要到我把孩子抱在手上那時，我才能百分之百地放心。

還有其他的好消息是，我有了資源可以進行了解我檢查結果的研究。我在發現懷孕那天所進行的面試，讓我獲得惠康基金會的資深研究補助金。這筆補助金原本打算用在另一個計畫上，不過他們給我足夠的自由度，可以直接挪用其中部分資金來為鑲嵌型胚胎建立模型。

如何製造染色體異常的細胞？

我們有一大堆事情要做。首先，我們得要找到一種可信的方式（最好不只一種）來製造染色體異常的細胞。然後我們還要找到一種方式來標記這些細胞，好讓它們在正常細胞旁發育時，我們可以追蹤到它們。製造異常細胞比我們原先所想得更加困難。海倫測試許多種不同的方法來干擾染色體分離的過程，我們最後用到一種名為逆轉素（reversine）的藥物，這是我們實驗室中另一個研究計畫使用過的藥物。

逆轉素是種小分子抑制劑。我們想要使用逆轉素來抑制染色體分離中的一個關鍵過程。那是一個分子檢查點，在正常情況下會暫停細胞分裂（有絲分裂），直到有正確數目的染色體（帶有 DNA）被拉開，並分離到兩個不同的子細胞間為止。逆轉素會阻斷名為單極紡錘體蛋白激酶（monopolar spindle 1 kinase）的酵素，而這種酵素會在細胞分裂時確保染色體公平分配。

為了確認逆轉素確實會造成染色體異常，我們經由標記隨機選出的三個染色體來分析有用藥及無用藥的胚胎。我們所使用的標記方法名為螢光原位雜合技術（fluorescence in situ hybridization, FISH），這種技術會外加一個探針（短 DNA 序列）及一個螢光標記。當探針在樣本中碰到類似的 DNA 片段時，就會在螢光顯微鏡下發光。經由螢光原位雜合技術的追蹤，確認了海倫使用逆轉素後，確實會增加染色體異常胚胎的數量。

逆轉素的效用是暫時性的，海倫一把藥劑洗掉，檢查點就恢復正常功能。這很重要，因為這表示我們可以將胚胎染色體異常的發生限制在特定的發育期間內。

染色體異常的胚胎能正常發育嗎？

確信可以製造出染色體異常的胚胎後，我們需要確定這些施用過逆轉素的胚胎是否會完全發育。海倫對四細胞胚胎施用逆轉素，並觀察到在發育 4 天後，它們的細胞數量比未施藥的胚胎要來得少。不過雖然細胞數量較少，還是可以形成三組基本的細胞世系。

為了找出施用內逆轉素的胚胎是否可以長成小鼠，我們將這些胚胎植入母體中。這個時間點是在我們創造出體外培養胚胎的技術之前。每 10 個正常胚胎有 7 個會著床，而這個比例在施藥後的胚胎上則降了一半。最重要的是，施用逆轉素的胚胎沒有一個能夠成長為活生生的老鼠。這個實驗顯示，當胚胎中大多數的細胞都出現染色體異常時，它們的發育最終會以失敗收場，即使它們著床了、也發育了一陣子。

製造同時有異常與正常細胞的胚胎

現在我們可以進一步來探討那個重要的問題：若是只有部分胚胎細胞帶有染色體異常，發育又會受到何種程度的影響？為了找出答案，我們必須製造出鑲嵌型胚胎，也就是混合了染色體異常細胞與染色體正常細胞的胚胎。因此我們決定經由製造嵌合體來達到這個目的。

因為我們無法在對同個胚胎施用逆轉素時只讓其中一些細胞出現染色體異常，所以無法經由這個方式製造出鑲嵌型胚胎，因此我們想到了運用嵌合體的作法，將來自不同胚胎的細胞結合建構成嵌合體（鑲嵌型胚胎是由單顆受精卵生長發育而成的）。創造嵌合體而非鑲嵌型胚胎的好處是，我們可以系統性地去研究要具有多少異常細胞才會干擾到發育。很幸運地，這個作法成功了。

海倫在小鼠胚胎從兩細胞階段分裂到四細胞階段時，經由口吸管的方式施用逆轉素，並在八細胞階段將細胞一個個地分開。然後她將來自正常胚胎的四個細胞與來自施藥胚胎的四個細胞結合創造出八細胞嵌合體胚胎。

我們要追蹤細胞的命運就需要標記。我朋友凱特．哈迪安東納基斯（Kat Hadjantonakis）與金妮．帕帕約安努在紐約對小鼠進行基因改良，讓牠們的細胞核具有綠色螢光蛋白，所以我們就採用了具有這種特性的小鼠。我們將這類小鼠胚胎施予逆轉素，施過藥的細胞會與未施過藥的細胞有不同的顏色，這樣我們就可以做出區別。具有綠色螢光蛋白的細胞讓我們可以明確看到新細胞是在何時與何處誕生以及新細胞的後續分裂，還有，若是細胞死亡了，我們也可以看到是在何時與何處死亡的。我們可用此種方式為個別細胞建立「譜系圖」。

染色體異常細胞在胚胎發育過程中會被清除嗎？

我們為這些鑲嵌型胚胎拍攝了影片，以精準追蹤每個細胞的命運。海倫在螢幕上看見，異常細胞數量的下降主要發生在產生新個體組織的那一部分胚胎，也就是上胚層。這些異常細胞會在凋亡的過程中死去，也就是經歷程序性的細胞死亡。在注定成為胚胎本體的那一部分胚胎中，施用過逆轉素的細胞經歷凋亡的頻率是未施藥細胞的兩倍以上。

這個結果表示，在注定成為胎兒的那一部分胚胎中，異常細胞有被清除的傾向。這支持了我的假設，也就是在這一部分的胚胎中，異常細胞競爭不過正常細胞，不過實際運用的機制跟我原來所想的不一樣。

我簡直不敢相信。這是我們真的會研究出重要成果的第一個徵兆，發育中的胚胎不僅可以自我建構，也同樣可以自我修復。幾年前當我懷著賽門那時，絨毛膜採樣檢查所檢測到的染色體異常細胞的後代，有沒有可能在成長為賽門的那部分胚胎中自我毀滅了呢？

——本文摘自《生命之舞》，2023 年 9 月，商周出版，未經同意請勿轉載。

族群間差很大？

要了解遺傳學家為何不再和人類學家手牽手，不再認為人類族群之間的差異小到微不足道，只要看看「基因組部落格主」（genome blogger）就可以知道。

在基因組革命開始之後，人們便在網際網路上熱烈討論關於人類變異的論文，有些基因組部落格主後來精通於分析網路上公開的基因組資料。

相較於絕大多數的學術界人員，基因組部落格主的政治態度往往偏向右派，拉茲布．可汗（Razib Khan）與迪奈可斯．彭迪可斯（Dienekes Pontikos）發表了各族群特徵的平均差異，其中包括了身體外貌和運動能力。

部落格「歐洲基因」（The Eurogenes）中，「哪個古代民族散播了印歐語系語言」這樣激起反應的標題，往往會有上千個留言灌爆。這個非常敏感的議題在第二部分中討論了，那些印歐語系者的擴張過程，被當成建立國家神話的基礎，有的時候受到濫用，如同納粹德國時期的狀況。

基因組部落格主的信念，有部分來自於在討論各族群之間生物性差異時，學術界人士並沒有保持科學家追求真實的精神。基因組部落格主很樂於指出一項矛盾：學術人士基於政治正確所傳遞的訊息，說族群之間的特徵無法區別，但是在他們發表的論文中得出的科學結果卻不是這樣的。

族群內的差異比族群間大

我們知道的實際差異有哪些？我們無法否認，各族群之間有顯著的平均遺傳差異，不只有膚色，還包括了體型、消化澱粉與乳糖的效率、在高海拔地區呼吸的難易程度，以及某些疾病的罹患率。這些還只是我們剛發現的差異而已。

我預料，不知道更多的人類族群之間的差異，是因為能夠找出這些差異的適當統計資源還沒有投入。人類大部分的特徵，一如呂文廷所說，在族群內的差異要大過族群之外。

這代表在任何的族群中，如身高等絕大部分的特徵，都有位於高低兩個極端的個體存在，例如很高與很矮的人。但是這並沒有排除各族群之間在特徵上有細微的平均差異存在。

幾乎每次回爭論，傳統教條都沒能站穩腳跟。二○一六年，我參加了一場約瑟夫．葛拉夫（Joseph L. Graves）在哈佛大學皮博迪考古與民族學博物館（Peabody Museum of Archaeology and Ethnography）的演講，主題是種族與遺傳學。在演講中，葛拉夫舉出五個能夠大幅影響皮膚色素沉積作用的突變，在不同族群中這五個突變出現的頻率差異很大。

他把這個五個突變和腦中上萬個會在腦中活動的基因比較。他指出，會在腦中活躍的基因和那五個和色素沉積的基因不同，會在許多部位活動。有些突變會推動認知和行為出現某個面向的特徵，但是另一些突變會推動的是別的面向，各種作用相加就平均掉了。

但他的論點其實並不可行，因為在實際的狀況下，如果天擇對兩個分開的族群施以不同的壓力，有許多突變所影響的特徵，會如同那些受到少數突變影響的特徵，讓兩個族群之間產生平均差異。事實上，已知有由許多突變所影響的特徵（可能如同行為和認知），如同膚色這種由幾個突變所影響的特徵，也受到天擇篩選。目前最佳的例子是身高。

身高是由基因組中數千個有變異的位置所決定的，二○一二年，喬爾．赫斯霍恩（Joel Hirschhorn）領導的分析研究指出，天擇對於那些位置的篩選結果，使得歐洲南部人的身高平均來說比歐洲北部人矮。

身高並不是唯一的例子，強納森．普瑞查德（Jonathan Pritchard）所帶領的研究指出，至少從兩千年前，天擇就作用在英國人許多特徵的遺傳變異之上，結果包括嬰兒頭部平均來說比較大，女性臀部也是（可能是為了要在生產時配合嬰兒頭部的增大）。

遺傳變異間接影響教育程度

人們很容易會想，遺傳影響體型是一回事，但是影響認知和行為特徵又是另一回事。不過這種界線已經打破了。如果你加入了某個疾病的遺傳研究，得填寫表格，註明自己的身高、體重和受教育時間長度。

丹尼爾．班傑明（Daniel Benjamin）和同事彙整了四十萬名有歐洲血統者的受教育資料，那些人提供自己的基因組資料，以供研究各種遺傳疾病。

班傑明等人找到了七十四個在受教育時間長的人中更為常見的遺傳變異，那些變異在受教育時間短的人中比較少見。這樣研究已經去除了受到研究族群中各種會造成影響的差異，結果很紮實。這些科學家還指出，雖然平均來說，社會影響力在這方面要大過遺傳，但是從遺傳去推測受教育時間長短的準確度不容忽視。

他們指出針對受到研究的歐洲血統族群，設計一個遺傳預測方式，計算出其中完成十二年教育的概率為百分之九十六，而最低的則為百分之三十七。

那些遺傳變異怎麼影響到教育程度？馬上浮現的猜想是它們會直接影響學業能力，但這可能是錯的。

一項包含了十萬多名冰島人的研究指出，那些遺傳變異也會讓女性生第一個小孩的年紀增加，而且造成影響的程度要遠大於對於受教育時間的影響。那些變異可能是以間接的方式發揮作用，讓人們比較晚有小孩，使得小孩必較容易接受完整的教育。

這個結果指出了，在我們發現控制行為的生物性差異時，這些差異發揮功用的方式往往和我們無知的猜想不同。

各族群間影響教育程度的突變在出現頻率上的平均差異，還沒有找出來。但是在冰島，從遺傳上預期年長者整體上受教育的時間要長過年輕人，這點讓我們警覺。

領導這項冰島研究的奧古斯丁．江（Augustine Kong）指出，這項結果代表了在上個世紀，天擇作用不利於預期受到有更多教育的人身上，就像是篩選出比較年輕就有孩子的狀況。

由於在單一族群中，影響受教育時間的遺傳成因顯然於一個世紀內因為受到了天擇壓力而產生明顯的改變，那麼這個特徵在各族群之間出現差異也是極有可能之事。

影響歐洲血統教育程度的遺傳變異，是否會對於非歐洲血統者的行為發生影響，或是對結構不同的社會系統發生影響？這些沒有人知道。不過，如果那些突變對於某一個族群的行為會發生影響，很可能對於其他族群也發生影響，縱使這些族群的社會狀況有所差異。

在遺傳所影響的行為特徵中，教育程度可能只是冰山一角。其他人也和班傑明一樣，發現了能夠預測行為特徵的遺傳因素，其中一項研究調查了七萬多人，發現到在二十多個基因中的突變適合用來預測在智力測驗中的表現。

——本文摘自《我們源自何方？：古代DNA革命解構人類的起源與未來》，2023 年 ３ 月，馬可孛羅出版，未經同意請勿轉載。

• 作者／蔡佳璇、葉品希

當生命之歌曲終時

前陣子有位 Podcast 聽眾問我一個很嚴肅的問題，他說他一直想跟家人討論自己如何死去，或是葬禮要如何進行的議題，可是很難鼓起勇氣開口，也不知道怎麼開始。看完他的提問後，我感觸很深，近年來從台鐵出軌到疫情爆發等事件，加上親朋好友也有家人無預警地離開，許多人都經歷著傷痛，正在復原的路上。生活中的事件，會令人感受到死亡其實離我們很近，想要更珍惜生命中看似平凡的每一天，甚至每一秒。

為了這個難解的問題，我特別找了以前的同事——商沛宇臨床心理師一起討論，由於她曾在醫學中心的安寧病房擔任心理師，現在也從事著心理腫瘤的工作，每天都很貼近生命的議題，便想聽聽她的看法與建議。

在我的臨床觀察和她的經驗裡，一般很少有人提前談論，甚至做好面對死亡的準備，但也有例外，一種是對於生死已經有自己的態度跟深切想法的人，例如已經八、九十歲高齡，人生經歷豐富，身邊很多人都已經離開了，所以對生死相對坦然的長者，可能就會提早跟晚輩們交代自己的對身後事的期待；另外一種，是他自己的親人好友曾罹患癌症或重症，由於經歷過臨終的陪伴，而開始思考自己在生命的最後一段路想要怎麼走，就可能會做出提前簽署 DNR 的決定。

DNR 的抉擇

DNR（Do Not Resuscitate）是病人本身或家屬簽署同意書，在病人臨終、瀕死或無生命徵象時， 不施予心肺復甦術（cardiopulmonary resuscitation, CPR），包含：氣管內插管、體外心臟按壓、急救藥物注射、心臟電擊、人工呼吸等其他救治行為，以較有尊嚴的方式自然離開人世，免受人工維生醫療拖延時日的痛苦。只要年滿二十歲就可事先簽署，並註記在健保卡內。

不過，大多數的臺灣人在病情還沒有進展到最後關頭時，很少人會預先做這樣的決定。通常是直到醫療團隊主動提起，家人們才會討論。而且大家似乎都誤以為 DNR 就是「不救了」，其實必須是無法治癒的程度，或醫師預期到目前多餘的醫療行為都只是傷害時，才會提出 DNR 的選項。

面對死亡真的不是那麼容易的事，所以會想要逃避其伴隨的負向情緒也在所難免。但醫療有極限，醫生也不是神，有時候疾病勢必會走向末期的歷程，而在做疾病告知或預後時，如果拖得越久，就越容易錯過時機。曾有些經驗是病人會埋怨家屬或醫療團隊：「為什麼現在才告訴我？」產生隔閡，或者很多時候是家屬擔心病人知道實情會受不了，而要求隱瞞，甚至有時會說：「沒關係，等他昏迷的時候，我們再幫他決定好了。」但也有看過家屬認為，不告知或詢問病人自身意願的話，就好像是自己在幫病人決定生死，壓力好大，擔心自己會不會做錯決定，然後一輩子都背著這個包袱。

其實病人被隱瞞時，是很容易產生孤立與焦慮感的。所以，近年才會持續推動疾病告知和「安寧緩和醫療」，希望當病人仍處於清醒時，和他討論後續的照護方式，包含 DNR 在內。通常如果家屬願意開放性的討論，大多都能尊重病人的意願，決定落差都不會太大，甚至是可以平靜與家屬一起討論喪葬事宜，這都是為了避免生者與逝者的遺憾。

安寧緩和醫療讓生命沒有遺憾

還有另外一個名詞也常被誤解，那就是「安寧緩和醫療」。一般大眾沒有辦法從字面上理解含意，有些人還以為住進安寧病房就出不來了，真是天大的誤會。在安寧病房，主要是控制症狀，像是想辦法減輕病人的疼痛與不適，當生理症狀控制好，身體舒服了，心理才會有更多的空間與彈性，去思考更多的事，包括如何跟家人一起走過人生最後一程，度過哀傷的歷程，這是安寧緩和醫療很重視的一部分。

沛宇提到，她曾經照顧一位年輕媽媽來來回回出入安寧病房三次，每一次的出院，她都會好好把握那段時間完成一些事情，例如帶著孩子坐高鐵出去玩；她曾經跟安寧病房的團隊提過，她心裡有個畫面，就是帶著全家人一起去美術館前放風箏。所以安寧團隊的護理師、心理師、社工師，就做了很多的事前準備和安排，陪伴她和先生、兩個小孩一起去美術館放風箏。看著風箏在天空飄揚時，她跟孩子說：「未來有一天，媽媽不在這個世界上了，媽媽會像這支風箏一樣，雖然遠遠的，但一定還是跟你們牽繫在一起，看著你們成長。」

聽沛宇分享這個動人的故事，我好佩服這位媽媽和安寧團隊，透過這樣的活動把她和家人的連結具象化，那個畫面應該會永遠留在孩子的心中成為力量吧！

當生命來到最後的階段，你可以選擇忍受痛苦繼續積極治療，也可以選擇讓自己相對舒服，在有限的時間和狀態下，陪伴在重要的人身邊，留下最後的回憶；或是回顧自己的生命，細數生命中重要的人、事、物，審視自己的信念和價值觀，讓它能夠傳承。如此，即使物理性的生命不在世上，但精神長存，愛與力量可以延續。

另外在這個案例中，我也看到了一件很重要但常被忽略的事。以往在一個人得了重大疾病後，常會被貼上病人的標籤，卻忽略了他原本的角色，或許是一位媽媽、是一位老師或主管⋯⋯這些角色好像在知道診斷的那一瞬間都不見了，甚至病人可能也忘記自己在生命中有其他的面貌。

透過安寧緩和醫療，整個團隊的協作可以幫助病人控制好生理的不適，變回一個完整的人，讓家人的腦海裡，不只是留下他虛弱病人的印象，而是有尊嚴地度過這段臨終時期。

——本文摘自本月選書《你需要的是休息，而不是放棄：哇賽療心室，19道練習陪你解鎖人生難題》，2022 年 6 月，親子天下，未經同意請勿轉載。