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想知道鯨魚健不健康?首先,你需要牠們的「鼻涕」!

Lea Tang
・2022/03/07 ・2203字 ・閱讀時間約 4 分鐘

國小高年級科普文,素養閱讀就從今天就開始!!

為了瞭解鯨豚的健康狀況,科學家們正試圖用更好的方法,來蒐集牠們的鼻涕。

來觀察鯨豚囉!

鯨豚的背鰭,是牠們最容易被人們觀察到的部位,類似於人類的指紋,背鰭是鯨豚的辨識區,可以作為研究人員個體種類辨識上的依據【註1】。然而,若想進一步了解鯨豚的演化史,就不得不仰賴含有 DNA 的活體組織。

不同種類的鯨豚,背鰭都不同。圖/成功海洋環境教室 X ㄈㄈ尺

早期,科學家採集鯨豚活體組織的方式稱作「活體組織切片飛鏢」。如同字面上的意思,他們會向動物投擲飛鏢,獲得牠們的小部分組織作為樣本。但是,這種光用聽的就很痛的方式,不僅會讓鯨豚對研究船隻感到畏懼,更會使得牠們在水中生活時,成為傷口感染的高風險群。

值得高興的是,隨著科技進步,現在科學家已有了新的採集方式。這回,他們自製非侵入性的工具,而且決定改成採集「鼻涕」。

此鼻涕非彼鼻涕

說到鼻涕,我們容易聯想到感冒生病時,從鼻孔裡流出來的東西,不過這裡所提到的「鼻涕」,和那個可不一樣。鯨魚呼氣時所吐出的黏液並非來自呼吸孔,而是來自肺部【註2】。

當鯨豚換氣時,會以相當大的力道呼氣,進而向空中發射鼻涕。有趣的是,不同種類的鯨魚也有不同的吐氣型態。圖/north-atlantic-society.com

藉由蒐集鯨豚呼吸孔吐出的氣,可以得到許多關於牠們的資訊——包含肺表面活性物質(一種蛋白質和脂質的混和物)、呼吸液與肺細胞。同時,這些樣本也可以用來檢測疾病以及皮質醇【註3】、孕酮【註4】等荷爾蒙,幫助研究者知道一頭鯨魚是否染病,甚至可以知道雌鯨是否有孕。

不過,鯨豚的鼻涕藥怎麼蒐集呢?接下來讓我們一起來看看方法。

鼻涕機器人登場

隨著 DNA 提取技術的進步,研究員們從 2010 年起便開始使用新的工具採集。一但在海面上觀察到鯨魚蹤跡,他們便驅船前往,伸出長長的的竿子,利用末端的培養皿來收集鼻涕。

最初,蒐集樣本的工具是一種培養皿與竿子的組合。圖/bbc.com

另一種進階版的工具稱作「鼻涕機器人」(The Parley Snotbot),由無人機和培養皿所組成。鯨魚換氣時,機器人會從後方靠近鯨身,讓鯨魚的鼻涕因慣性往後落在無人機上的培養皿中。

不過以上兩種方法通常用來蒐集座頭鯨等大型鯨魚的 DNA,對於體積、肺部容積較小的海豚則不易達成【註5】。

鯨魚躍升時,鼻涕機器人會迅速在牠後上方 standby,在不驚擾與傷害對方的狀況下蒐集鼻涕。圖/howstuffworks.com

鯨魚鼻涕在遺傳學上的貢獻

至於我們能不能利用鼻涕檢體來進行遺傳學相關的研究呢?答案是可行的。儘管小型鯨豚的鼻涕提取比預期中困難,科學家仍然能從樣本中回收一些粒線體 DNA。

正在分析的鼻涕樣本。圖/bbc.com

他們嘗試以聚丙烯製成的管子倒置在水族館豢養的海豚氣孔上,以得到每隻海豚體內的粒腺體 DNA 和微衛星 DNA ,收集到比野外樣本更加豐富的數據。此外,科學家也發現,從海豚鼻涕中獲得的 DNA 圖譜與從血液中取得的 DNA 圖譜相符,證明了在研究海豚遺傳學上,使用鼻涕的結果可能和抽血一樣好。

現在,科學家們要克服野外採集樣本量不足的挑戰,以期在未來能結合傳統的照片識別,建立有關海豚種群的遺傳學目錄

【註】

  1. 不同種類的鯨豚會有不同形狀的背鰭。就算是同種,不同個體背鰭上的花紋也都不一樣。
  2. 由於鯨豚僅靠呼吸孔呼吸,呼吸孔的堵塞會使牠們窒息死亡。2016 年,研究員曾發現一條呼吸孔先天畸形的海豚在換氣時用嘴呼吸,但這是目前所知的唯一例外。
  3. 腎上腺皮質激素中的糖皮質激素,可以提高血壓、血糖水平和產生免疫抑制作用,有助身體調節壓力事件。
  4. 屬於孕激素荷爾蒙的一種,與懷孕、胚胎與月經週期有關。
  5. 座頭鯨的體型大,吐息也大,容易被船上的研究員發現。海豚因為個體嬌小,肺部僅有約兩個橄欖球大,因此採樣相對困難:牠們呼出的液氣混和物距離海表過近,常在竿子到達前就被海浪打散。另外,面對來勢洶洶的龐大漁船,牠們往往跑得飛快、「走敢若飛」(tsáu kánn-ná pue),不利採樣進行。

資料來源:

  1. 【鯨豚大小事】鯨豚背鰭說
  2. whales-do-not-catch-colds-but-they-do-get-snotty-blowholes
  3. ‘Dolphin snot’ used to look at health of pod off Gower
  4. Those snot-collecting drones are back, and this time they’re seeking dolphins
  5. The Usefulness of Dolphin Snot
  6. The ‘SnotBot’ Drone Is Making Scientific Research Easier on Whales
文章難易度

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Lea Tang
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徜徉在極北之海的浪漫主義者。 喜歡鯨豚、地科、文學和貓。

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腦下垂體出問題影響全身,常見原因與留意警訊
careonline_96
・2023/05/04 ・2328字 ・閱讀時間約 4 分鐘

「醫師,我的心跳都很快、手會抖,是甲狀腺功能亢進嗎?」40 歲的李先生問。

輕觸患者手腕的橈動脈,醫師發現患者的心跳速度高達每分鐘 120 次,因為還有手抖、體重減輕等症狀,的確要考慮甲狀腺功能亢進。萬芳醫院內分泌暨新陳代謝科劉漢文醫師說,抽血檢查結果顯示,他的甲狀腺素濃度偏高,而甲狀腺刺激素 TSH 濃度在正常範圍內。這是不典型的結果,因為大多數甲狀腺功能亢進病患的甲狀腺素濃度偏高,而甲狀腺刺激素 TSH 濃度會偏低。

在正常生理狀態下,當甲狀腺素太多時,甲狀腺刺激素 TSH 就不再分泌。但這位病患的甲狀腺素濃度偏高,但甲狀腺刺激素濃度 TSH 卻在正常範圍內,可能是因為腦下垂體分泌太多甲狀腺刺激素 TSH,進而導致甲狀腺分泌過多甲狀腺素。

劉漢文醫師說,後續進行腦部核磁共振檢查,發現患者的腦下垂體有顆 2 公分的腫瘤,於是便轉介給神經外科醫師評估手術治療。在接受經蝶竇內視鏡腦下垂體手術後,患者的甲狀腺功能漸漸恢復正常。

腦下垂體位於顱底中央,是人體重要的內分泌器官。劉漢文醫師說,腦下垂體能夠分泌多種荷爾蒙,調節全身的生理機能,包括生長、代謝、生殖、血壓等。由腦下垂體前葉分泌的荷爾蒙,包括生長激素(GH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、甲狀腺刺激素(TSH)、泌乳激素、黃體生成素(LH)、濾泡刺激素(FSH);腦下垂體後葉可分泌兩種荷爾蒙,抗利尿激素(ADH)和催產素。

腦下垂體疾病,症狀很多樣

腦下垂體疾病能夠以功能或結構來區分。劉漢文醫師說,當腦下垂體的功能異常時,會引發各種疾病:

  1. 甲狀腺刺激素(TSH)過多會導致甲狀腺功能亢進,甲狀腺刺激素 TSH 過少會導致甲狀腺功能不足。
  2. 生長激素(GH)過多在兒童會導致巨人症、在成人會導致肢端肥大症。
  3. 濾泡刺激素(FSH)與黃體生成素(LH)分泌異常會導致月經失調、不孕等。
  4. 促腎上腺皮質激素(ACTH)過多會導致腎上腺功能亢進,產生庫欣氏病,症狀包括月亮臉、水牛肩、皮膚變薄、肌肉萎縮、中樞型肥胖等。促腎上腺皮質激素(ACTH)過少會導致腎上腺功能不足。
  5. 泌乳激素過多會造成乳房脹痛、乳汁分泌、月經失調、不孕等。
  6. 抗利尿激素 ADH 分泌異常可能導致低血壓或尿崩症等問題。
  7. 催產素主要是在分娩時大量分泌,促進子宮收縮。

腦下垂體結構出現異常,通常是因為腦下垂體長出腫瘤,劉漢文醫師說,能夠分泌荷爾蒙的腦下垂體腫瘤,稱為功能性腫瘤;不能分泌荷爾蒙的腦下垂體腫瘤,稱為非功能性腫瘤。

非功能性腦下垂體腫瘤是指腺瘤本身沒有異常功能,但腦下垂體腫瘤可能壓迫正常的腦下垂體細胞或上方的下視丘,影響原本應該分泌的荷爾蒙。

因為腦下垂體位在大腦的正中間,旁邊有視神經通過,所以逐漸變大的腦下垂體腫瘤有可能壓迫到視神經與腦組織,而造成頭痛、視力模糊、視野缺損,甚至雙顳側半盲。如果腫瘤壓迫到下視丘,就可能造成腦下垂體分泌荷爾蒙全部偏低的狀況。

腦下垂體腫瘤亦可能出現腫瘤出血、腫瘤梗塞,而需要緊急接受治療。

內分泌失調,警訊愛注意!

腦下垂體出現功能異常或長出腫瘤的機會不算高,不需要定期篩檢,通常是在出現相關症狀時才會進行相應的檢查。

如果出現月經失調、乳汁分泌等症狀,需要檢查泌乳激素。

如果發現鞋子越買越大、戒指戴不下、鼻子變大等狀況,需要檢查生長激素。如果出現庫欣氏症,如月亮臉、水牛肩、皮膚變薄、肌肉萎縮等症狀,需要檢查促腎上腺皮質激素 ACTH。

如果出現手抖、心悸、容易流汗、體重減輕等症狀,則需要檢查甲狀腺素、甲狀腺刺激素 TSH。

如果出現容易疲倦、怕冷、沒胃口等症狀,則需要檢查甲狀腺功能低下或腎上腺功能低下。

檢查方式會根據症狀的不同而有所不同。劉漢文醫師說,除了抽血檢查外,有時候還需要進行內分泌功能性檢查,例如喝糖水測試生長激素濃度變化、檢查一整天尿液中的腎上腺分泌皮質激素的量,或讓患者口服類固醇,觀察腎上腺對外來類固醇的反應情況。

臨床上會一步一步地檢查,確定功能是否正常,再進一步檢查是否有腫瘤。劉漢文醫師說,另一種情況是在健檢或其他檢查中發現腦下垂體長有腫瘤,此時需要針對腦下垂體的功能進行檢查,確認腦下垂體腫瘤是否影響內分泌功能。

貼心小提醒

腦下垂體與全身內分泌有關,包括生長、代謝、生殖、血壓等多項生理功能都受到腦下垂體的調控,因此當腦下垂體出狀況的時候,影響範圍廣泛,症狀表現會相當複雜。劉漢文醫師說,若懷疑有內分泌失調的狀況,建議至內分泌科就診,抽絲剝繭找出正確的病因!

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用數學看見微觀的生物演變!深研分子演化學 50 年的巴仁獎得主——李文雄專訪
研之有物│中央研究院_96
・2023/04/20 ・7970字 ・閱讀時間約 16 分鐘

本文轉載自中央研究院「研之有物」,為「中研院廣告」

  • 採訪撰文/寒波
  • 責任編輯/簡克志
  • 美術設計/蔡宛潔

80 歲高壽的分子演化學家

您知道中央研究院有位相當低調的遺傳演化學大師嗎?此人開創了許多分子演化的數學分析方法,他就是生物多樣性研究中心的特聘研究員李文雄院士!數學是李文雄用來描述生物演化的工具,用 DNA 序列計算分子時鐘是他的重要貢獻。至今 80 歲高壽的李院士,是國內唯一獲得巴仁獎榮譽的得主,不僅培育眾多學生,並且依然在最前線探索未知。中研院「研之有物」專訪李文雄,邀請他分享在美國與臺灣的學研經歷及主要研究成果。

李文雄院士開創了許多分子演化領域的數學分析方法,對遺傳及演化學的發展影響甚遠。圖/研之有物

用數學在演化生物學領域開疆拓土

李文雄身為世界首屈一指的分子演化學家,也是經典教科書的作者,學分子演化的人肯定讀過他的書或論文。不過讓年輕學子們驚訝的是他大學就讀的科系,其實和生物及數學沒有直接關係,而是中原理工學院(中原大學前身)土木系。

李文雄表示,當年資訊閉塞,他像同學一樣照著聯考分數填志願,就這麼進了土木系。讀到大二接觸專業科目後,確認土木不是想要念的學門,便考慮投入數學或物理領域,又以數學比較得心應手。可惜他沒有考上數學碩士班,倒是考進了中央大學地球物理研究所。拿到碩士之後,李文雄更加確定比起物理,自己更適合念數學。

早年臺灣的進修資源很有限,李文雄選擇赴美深造,就讀布朗大學的應用數學博士班。當構思論文題目時,他想要找一個還沒有人用數學深入探討的領域,以便發揮所長。那時日本出身的遺傳學家根井正利(Masatoshi Nei)正好轉到布朗大學生物系授業,李文雄與他討論後,決定帶著數學專長投入尚待開拓的生物學,就此開啟 50 年輝煌的研究生涯。

李文雄在博士班前的求學之路,可以說比其他人多走了好幾步,但也練就了深思熟慮的精準眼光,「Make right choice!」是他學到最重要的能力。用數學來探討生物學,即為他一生最好的抉擇之一。

轉換跑道到生物學,李文雄幾乎沒有遇到太多困難,即使他是在博二暑假才開始學遺傳學,但數學好的人在群體遺傳學領域有些優勢,他受到師長賞識,只花費兩年就完成博士論文,再經歷一年威斯康辛大學麥迪遜分校的博士後研究,1973 年李文雄便前往德州大學休斯頓分校擔任助理教授,因為恩師根井正利在一年前已搬去那裏。

李文雄的恩師根井正利,國際知名分子演化學家,2013 年獲得日本京都獎。圖片為日本京都獎專訪片段。(Photo courtesy of The Inamori Foundation)資料來源/Kyoto Prize

「分子演化」探討微觀的生物演變

分子演化(molecular evolution)和我們一般認知的演化有什麼不同?生物以 DNA 承載遺傳訊息,基因又會產生蛋白質。分子演化學簡單說來,是以 DNA、蛋白質這類遺傳資訊探討生物隨時間演變的學問。

分子演化學在 1960、1970 年代,木村資生(Kimura Motoo)、威爾森(Allan Wilson)等前輩主要是以蛋白質序列作材料,由於蛋白質定序很慢成本也高,李文雄並沒有跟風投入研究。直到後來桑格(Sanger)的 DNA 定序方法 1977 年問世後,陸續有 DNA 資料發表,李文雄認為時機已到,便全心擁抱分子演化學的新天地,大獲成功,成為引領潮流的先驅者。

李文雄開始研究分子演化時已經有電腦,但當時還是卡片打孔的時代,計算過程相當繁複,不像現在有各種套裝軟體可以做數學統計分析。值得一提的是,今日相當受歡迎的分析軟體「MEGA」(Molecular Evolutionary Genetics Analysis),便是恩師根井正利與弟子們一起開發而成的。

在詳細講分子演化之前,我們還是先來複習一下遺傳學吧!

DNA、DNA 密碼子與氨基酸的對應案例。圖/研之有物(資料來源/Wikipedia

基因編碼以三個核苷酸為一組密碼子,並對應一個氨基酸(蛋白質的基本單位)。DNA 有 A、T、C、G 四種核苷酸,可以形成 64 種組合,而氨基酸只有 20 種,所以有些氨基酸對應兩種以上密碼子。

因此改變 DNA 的核苷酸,有時候不會改變氨基酸,此時稱為同義突變(synonymous mutation);有時候會改變氨基酸,此時稱為非同義突變(nonsynonymous mutation)。比較 DNA 序列和胺基酸序列變與不變之比例,就能大約估計天擇力量的影響,推測天擇是傾向去除突變還是選擇突變。這是分子演化常見的分析之一,李文雄的實驗室開發了數個被廣泛應用的分析方法。

在分子演化興起前,不同生物間的親疏關係,可以透過生物形態的相似程度建構演化樹,但形態資料很有限。比較生物 DNA 或蛋白質的資料,可以細緻地釐清物種間的親緣關係,對分類學的貢獻很大。

比方說早期演化學家會比較一群鳥類的嘴喙特徵,兩種鳥喙的形態差異較小,便代表其親緣關係較近;而分子演化學家則是比較這群鳥類的 DNA 或蛋白質序列的差異,更能釐清彼此的親緣關係。

形態是巨觀的,分子是微觀的。但我們也可以說每一處 DNA 或氨基酸位置都相當於一種形態。分子資料通常更容易取得,可提供比較的特徵數量也比形態還多很多,更容易計算。

現今探討親緣關係,最好能考慮不同材料,有多重證據的支持,因此分子演化的分析方法就相當重要。李文雄在親緣樹建構及統計評估的方法上有重要貢獻。

李文雄回憶,他的好朋友古德曼(Morris Goodman)當初便靠著分子生物學的方法,釐清人類和黑猩猩(chimpanzee)的遺傳親緣關係,要比和大猩猩(gorilla)更近,解決了爭議了數十年的「大猩猩—黑猩猩—人類的三角問題」,是一大貢獻。

大師傳承的軌跡:中性演化和分子時鐘

今日分子演化之所以和 50 年前有很大差別,其中就有來自李文雄的重要貢獻。李文雄建立了數學方法讓「分子時鐘」(molecular clock)理論得以實際應用至生物演化的分析。

分子時鐘的概念是:DNA(或蛋白質)序列的演化以等速進行。如果這個假設成立,則透過兩個物種之間 DNA 序列的差異,就可以估計分化的時間。也就是以分子的變化量為時鐘來計算這兩個物種分離後時間的流逝。

之所以可以這樣假設的基礎,是生物在一代代傳承下,由於突變之故,遺傳序列不斷累積新的變化,稱為「取代」(substitution);而取代的數量正比於世代數,例如每一代新增 5 處取代,差異 50 處便可回推經過 10 代。

分子時鐘的示意圖,DNA 序列的變化量正比於世代數。假設每條 DNA 序列花費 2500 年取代一個鹼基,圖中兩個現代物種的 DNA 相差四個鹼基,我們可以估計這兩個物種的演化時間相差一萬年,而共同祖先至少生活於 5000 年前。圖/研之有物(資料來源/University of California Museum of Paleontology

然而,這假設與傳統達爾文的天擇概念有很大的出入;因為分子時鐘這樣假設的意思就是說:大部分突變不會影響天擇,對生存競爭的影響可謂中性(neutral)。上述觀點也就是根井正利和李文雄的前輩:木村資生提出的「中性演化理論」。

木村資生認為,大多數遺傳分子的改變未必和天擇有關,個體間的遺傳多樣性往往是隨機變化的結果。當初這個論點引發很大爭議,後來又經過許多改版與補充,如今中性演化的觀點已被許多學者接受,分子層次的遺傳變異,常常不影響其天擇;新突變取代舊的遺傳訊息,未必是因為其有利於生存競爭,也常常只是運氣好而已。

中性演化理論提供了分子時鐘的理論基礎,帶來許多突破。例如受到注目的智人(Homo sapiens)起源問題,於 1980 年代根據各地人群間的遺傳差異程度,判斷歐亞人與非洲人分家只有數萬年,而非多地智人起源論主張的上百萬年,這便是「單地起源,智人出非洲說」的有力證據。

李文雄自己在 2000 年代初期也指導博士生陳豐奇(現職為臺灣國家衛生研究院的研究員),比較人類與人猿非編碼區的 DNA 序列,便估計出人類與黑猩猩分家約 600-700 萬年。

李文雄院士證明分子時鐘的運行速度和世代長短有關,世代愈短,演化速度愈快。圖/研之有物

李文雄在 1980 年代的一關鍵貢獻就是,率先用 DNA 序列評估分子時鐘的正確性,發現取代的速度並非等速。他證明分子時鐘運行的速度和世代長短有關:世代愈短,時鐘愈快。例如大鼠、小鼠的世代比人類的世代短得多,而牠們之間演化的速度,也是人類與人猿間的大約 5 倍。此一發現有助於更準確地估計兩個物種間的分家時間。

李文雄另一重大發現是,同一物種的兩性之間,生殖細胞的突變速度可能不一樣,男比女快。這在生物學上的理由是:生殖細胞的複製及分裂次數不同。女生的卵在出生前便已儲備好了,而男生的精子則是一輩子持續複製,所以男生生殖細胞的突變速率比女生快。

關於同一物種的性別演化差異,李文雄表示這是前輩霍爾丹(J. B. S. Haldane)提出的觀點。李文雄設計好 DNA 定序區間及物種,產生適合材料,於是就驗證了此假說。雖然講起來雲淡風輕,但若讀者了解遺傳學發展史應該會深受震撼,因為霍爾丹正是奠定族群遺傳學的三大名家之一,從霍爾丹到李文雄,我們可以看見大師傳承的軌跡。

遺傳與演化學最高榮譽:巴仁獎

靠著數學和分子生物學的分析,李文雄解決了許多演化生物學的難題。比如,他在 1991 年就以很有限的人類 DNA 序列資料,預估人類的 DNA 多樣性低於 0.1%,比果蠅的低不少,十年後大量的資料證明他的預估是正確的!還有,在 2001 年當黑猩猩的基因體資料還很有限時,他就預估出人類與黑猩猩的基因體相差只有 1.2%,這個預估引起很大的震撼,因為人類與黑猩猩看起來很不一樣,但當黑猩猩的基因體於 2005 年發表時,得到的答案與李文雄的預估完全一樣!

承上,李文雄陸續受到各界肯定,他於 1998 年被挖角到芝加哥大學擔任 George Beadle 講座教授(Beadle 為一位諾貝爾獎得主),並當選中研院院士。2003 年更獲得兩項重大榮譽:美國國家科學院院士和巴仁獎(Balzan Prize for Genetics and Evolution)。

要成為美國國家科學院的院士並不容易,對學者而言是極大的榮譽。例如:以中研院為例,最近的三任院長廖俊智、翁啟惠、李遠哲;以及超導物理學家吳茂昆、公衛學家陳建仁、經濟學家朱敬一、植物學家蔡宜芳等,每一位都是該領域世界級科學家。

獲頒巴仁獎則更為難得,李文雄是史上第三位得獎的遺傳與演化學家,也是第一位亞洲出身的巴仁獎得主。巴仁獎從 1978 年以來獎勵人文、哲學、物理科學、生物科學,或促進和平的傑出人士或組織。對演化學家來說,巴仁獎就是遺傳與演化學的最高榮譽。

李文雄在 2003 年獲得遺傳與演化學最高榮譽:巴仁獎。(Courtesy of The Balzan Prize)圖/李文雄

李文雄獲得巴仁獎時的引文如下:

「李文雄對分子演化做出了許多基礎性的貢獻。他開發並應用了數學技術來解決非常廣泛的問題,他的方法是屬於該領域最常用的方法。

隨著 1980 年代以來 DNA 序列數據的爆炸式增長,李文雄一直是通過比較 DNA 序列來推斷演化關係的方法的設計師。他在建立估計演化樹的準確程度和可以放在其中的統計置信度的方法方面特別有影響力。

以往解釋 DNA 數據的一個關鍵假設是 DNA序列的變化在演化時間上以恆定速率進行(所謂的分子時鐘)。該假設常被用於估算譜系分歧的時間。1980 年代,李文雄第一個證明分子時鐘的運行速度取決於世代的長短:世代越短,時鐘越快。因此,時鐘在大鼠和小鼠之間的演化速度是猴子和人類之間的演化速度的五倍。這一發現有助於更好地估計兩物種的分歧時間。

李文雄在證明 DNA的突變率在男性生殖細胞高於女性生殖細胞的工作也很有影響力。他已經在包括人類在內的高等靈長類動物以及囓齒動物證明了這一點。

除了開創性研究外,李文雄還在分子演化領域的教育上 扮演一核心人物。他的書被認為是該領域的權威。」

在獲得巴仁獎的遺傳及演化學家之中,第一位為 1984 年得獎的萊特(Sewall Wright,美國人),與前述提及的霍爾丹,同為族群遺傳學三大開創者之一;第二位則是 1991 年英國的梅納德史密斯(John Maynard Smith),再來就是 2003 年的李文雄。生物科學包含那麼多領域,遺傳及演化大約十年才得獎一次,讓李文雄覺得這項肯定十分難得。

李文雄的成就受到芝加哥大學的肯定,在 2004 年為他設立 James Watson 講座教授(Watson 以雙螺旋 DNA 模型得諾貝爾獎,是一家喻戶曉的名字),並提供研究資源。然而,過了四年之後,李文雄決定回到臺灣,提攜後進。

回歸臺灣,培育後進

2008 年,李文雄終於回到這塊多年成長的土地,擔任中研院生物多樣性研究中心的主任。除了自己的研究外,他特別重視兩件事:首先是和臺灣師範大學合辦「生物多樣性國際研究生博士學位學程」,在臺灣本土培育新生代的研究人員。

再來他號召成立「臺灣演化與計算生物學會」,成立的初衷是因為李文雄覺得臺灣研究演化的人不多,希望讓演化、生物資訊領域的人集中起來交流,尤其是讓年輕的研究者有練習發表的舞台,增加被認識的機會。擔任兩屆理事長後,李文雄交棒給臺灣大學的丁照棣教授,以及陽明交通大學的黃宣誠教授。

學會在李文雄奠定的基礎上持續前進,2012 年開始年年舉辦國際研討會,除了邀請外國學者參加,也會特別安排新進學者演講的場次,至於博士生、博士後,則設有專屬的口說與壁報比賽。另外為了兼善臺灣各地,年會舉辦的地點一年在臺北,另一年在臺北以外輪流,包括高雄、臺南、臺中、苗栗等地,展現兼顧不同區域的用心。

李文雄也鼓勵大家,多參加不同的研討會與加入學會。獲取新知對做研究的人相當重要,參加活動多看多聽多交流,都是寶貴的機會,不只能增加知識,有時候也能獲得他人幫助,有助於自己的研究。

回到臺灣以後,李文雄除了指導學生,本人依然站在研究的第一線,而且兼顧學術與應用的方向,合作對象眾多,議題包括鳥類羽毛的發育演化、微生物固氮作用的起源與演化,還有開發 C4 水稻(水稻是 C3 植物,希望能改造為光合效率更好的 C4 型態)等等。

近期值得一提的是,李文雄與合作團隊發表在分子演化頂級期刊《Molecular Biology and Evolution》的研究。他們探討新冠病毒棘蛋白(spike protein)的受體蛋白 ACE2 的演化,發現一些非人類的靈長類動物,有大量降低親和力的 ACE2 突變,讓這些猴子的 ACE2 不容易和病毒的棘蛋白結合,因此對病毒有很強的抵抗力。又發現有少數人的 ACE2 也帶有會抵抗病毒的突變。李文雄也說,如果人類與舊世界猴子的共同祖先的 ACE2 沒有突變成與棘蛋白更容易結合的話,也許新冠病毒就不會造成全球大流行,或是病毒的危害不至於那麼廣、那麼深!

李文雄與合作團隊分析了靈長類動物的 ACE2 的演化,ACE2 是新冠病毒感染宿主的結合受器。研究顯示,左側的舊世界猴子(獼猴、大猩猩、長尾猴)和人類一樣容易感染新冠病毒,右側的眼鏡猴與兩種新世界猴子(松鼠猴、金絨猴)則對新冠病毒具有很強的抵抗力。圖/研之有物(資料來源/中研院生多中心)

勇於追求「跨領域」研究,尋找新鮮的問題

李文雄入行 50 餘年一直活躍在第一線,作為參與者和見證人,最有資格回答「分子演化學在過去和現在有什麼不同?」。他表示,以前容易找到重要的題目,但是取得資料的速度很慢。現在隨著分子生物學及資訊科學技術的進步,比較容易取得大量資料,資料多就容易找到題目,寫論文不難,內容也會比較豐富。可是期刊的要求也變高,而且比較不容易找到新鮮的議題,如今剩下的題目,多半是舊題目的延伸,或是難度很高。還好,現在科技發展迅速,目前的難題也許在不久的將來,就可以解決!

李文雄還是如年輕時一般,善於尋覓突破機會。像是微生物的固氮作用,無疑是重要的問題,氮是所有生物的必要元素,但只有非常少數的微生物可以固氮!可是從前卻少有演化學者研究這個問題,這就會成為好的題材。

另一方面隨著技術進步,以前難如登天的問題,現在也可能有機會解答。上面提到人類與黑猩猩的 DNA 分歧只有 1.2%,但兩者間的差異除了非編碼區外,也有很多來自基因調控不同的區域,尤其是腦部發育。過去這幾乎是不可能探索的議題,如今難度雖大,卻是有希望解決的難題。總之,在李文雄的視角中,一直都有新鮮的問題。

科學隨著歲月累積,現在入行的新人,必須先具備的知識遠超過李文雄當年,必須勇於追求「跨領域」研究。李文雄建議大家,不論時代如何改變,都要確認自己的喜好與專長,才能有計劃地學習和投入。李文雄以自己為例,他不會做實驗,但為了解決他很感興趣的生物問題,他設立一分子生物學實驗室,拿到了很多實驗資料,進而解決了不少演化難題!

讓李文雄院士印象最深刻的研究是⋯⋯

演化生物學時常有驚奇的新發現。身為世界級的演化大師,李文雄漫長的研究生涯中,對哪件科學發現的印象最深刻呢?

答案十分有趣,竟然是「河馬是鯨魚和海豚最親近的親戚」!

鯨魚、海豚是由陸地回到海洋生活的哺乳類,很難想像牠們在演化樹上的位置很相近。然而,透過 DNA 分子的比對,演化學者發現在現存動物中,鯨豚最接近偶蹄目的河馬。

鯨豚與偶蹄類的親緣關係,偶蹄類動物中的河馬和鯨豚最為相近。圖/研之有物(資料來源/Systematic BiologyWikipedia

此外,李文雄認為黑猩猩與人類的差異也相當有趣!威爾森(Allan Wilson)在 1970 年代發現黑猩猩與人類的蛋白序列幾乎相同,雖然它們在外觀與行為上有很大的不同,所以威爾森認為基因調控的演化是造成黑猩猩與人類有不同外觀和行為的主要原因,但到底是哪些基因調控上的不同,至今還是個謎!

最後,李文雄對非洲維多利亞湖(Lake Victoria)慈鯛魚(cichlids)的大量種化現象,也感到非常的奧妙,為什麼在同一個湖泊裡可以演化出這麼多慈鯛魚物種呢?!

投身科學研究 50 多年,取得一項又一項重大成果,李文雄依然由衷保持對新知識的好奇與樂趣。

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從遺傳基因能發現人類起源?在我們 DNA 上銘刻的故事!——《我們源自何方?》
馬可孛羅_96
・2023/03/17 ・2580字 ・閱讀時間約 5 分鐘

遺傳基因如何記錄歷史

要理解遺傳學為何能協助我們探究人類的過去,必須了解基因組(我們由雙親繼承來的所有遺傳密碼)如何紀錄資訊。

一九五三年,法蘭西斯.克里克(Francis Crick)、羅莎琳.富蘭克林(Rosalind Franklin)、詹姆斯.華生(James Watson)和莫利斯.威爾金斯(Maurice Wilkins)證明,基因組是由大約三十億個化學構件組成的雙長鏈(總共有六十億個單元)。

我們可以把這些構件想成字母,包括腺嘌呤(adenine,A)、胞嘧啶(cytosine,C)、鳥糞嘌呤(guanine,G)和胸腺嘧啶(thymine,T)1。我們所謂的「基因」是由一段段短鏈組成,每段的長度通常是一千個字母左右。

基因的功能是模板,用來合成執行細胞內各項工作的蛋白質。基因之間是非編碼 DNA ,有時稱為垃圾 DNA (junk DNA)。在 DNA 片段上進行化學反應的機器能讀取這些字母指令,在反應沿 DNA 序列行進時放射閃光。

A、C、G、T 等字母進行化學反應時放射的色彩各不相同,所以字母序列能用攝影機掃描後輸入到電腦。

  

現代人演化年表。圖/《我們源自何方?》

絕大多數科學家只留意基因包含的生物訊息,但 DNA 序列之間偶爾也會有些差異。這些差異源自基因組過去複製時出現在某些時刻的隨機誤差(稱為突變〔mutation〕)。這些差異的發生機率大約是一千分之一,基因和垃圾 DNA 都可能出現。遺傳學家探究過去時要研究的正是這些差異。

在這大約三十億個字母中,無關的基因組之間通常有大約三百萬個差異。兩個基因組的片段之間差異密度越高,這兩個片段的共同祖先年代就越久遠,因為突變隨時間增加的速率大約是固定的。所以差異密度就像生物碼表,紀錄了以往發生的重要事件距離現在大約多久。

基因組序列差異/《我們源自何方?》

粒線體夏娃

透過遺傳學研究過往,最令人驚奇的應用途徑是粒線體 DNA 。粒線體 DNA 是基因組中非常微小的一部分(大約只有二十萬分之一),透過母親、女兒和孫女等母系親屬代代相傳。一九八七年,艾倫.威爾森(Allan Wilson)等人採集世界各地多個人種的粒線體 DNA ,定序出數百個字母。他們比較這些序列之間的突變差異,建構母系親屬系統樹。

他們發現,系統樹中最長的分支(也就是最早脫離主幹的分支)現在只出現在撒哈拉以南的非洲人後裔身上,表示現代人的祖先生活在非洲。相反地,現在非洲以外的人全都源自系統樹中年代較晚的分支。

依據一九八○和一九九○年代發現的考古、遺傳和骨骼證據下提出的主流整合結果中,這項發現成為十分重要的部分,支持現代人的祖先數十萬年前曾經生活在非洲的理論。

威爾森等人依據突變累積速率,估算出所有分支的共同祖先中,距離現在最近的粒線體夏娃(Mitochondrial Eve)大約生活在二十萬年前。目前最可靠的估計年代是十六萬年前左右,但我們必須了解,這個數據和大多數遺傳年代一樣不大精確,因為人類突變的實際發生速率並不確定。

科學家藉由基因突變率估計人類共同的祖先約出現在二十萬年前。圖/envatoelements

共同祖先年代距離現在如此之近,相當令人興奮,因為這打破了多區域說(multiregional hypothesis)。根據這個假說,生活在非洲和歐亞大陸許多地區的現代人類大多源自直立人(Homo erectus)早年的擴散(距今至少一百八十萬年)。直立人能製作粗糙的石造工具,腦容量大約是現代人類的三分之二。

多區域說則指出,直立人的後代在非洲和歐亞大陸各地分別演化,形成現在生活在相同地區的族群,因此多區域說預測,現代人類身上有些粒線體 DNA 序列在兩百萬年前左右分化開來,也正是直立人擴散的年代。

人類擴散與文化演變

然而,遺傳資料完全不吻合這個預測。所有現代人類的共同粒線體 DNA 祖先距今只有兩百萬年的十分之一,代表現在的人類大多源自年代晚近許多的擴散,從非洲前往世界各地。

人類學證據指出當時可能的狀況。最古老的「解剖上具有現代人類相同特徵」的人類骨骼(也就是在球狀顱骨和其他表徵方面位於所有現代人類的變異範圍內)年代約為二十∼三十萬年前,而且全部出自非洲。但在非洲和近東地區外,解剖學上的現代人目前還沒有年代早於十萬年前的可信證據,年代早於五萬年前的證據也相當有限。

石造工具種類的考古證據也指出五萬年前開始出現重大改變,西歐亞大陸考古學家稱這個時期為舊石器時代晚期(Upper Paleolithic),非洲考古學家則稱之為石器時代晚期(Later Stone Age)。

這段時期之後,製造石造工具的技術大幅躍進,此後每幾千年改變風格一次,改變步調比冰河還慢。這段時期的人類也開始留下更多展現美學與精神生活的文物:鴕鳥蛋殼串珠、拋光的石質手鐲、以紅色氧化鐵製作的身體塗料,以及全世界最早的具象藝術。

目前已知全世界最古老的小雕像是長毛象牙刻成的獅子人(lionman)雕像,發現於德國的霍倫斯坦—施泰德洞穴(Hohlenstein-Stadel),年代約為四萬年前。法國蕭維岩洞(Chauvet Cave)中的前冰川時期動物畫的年代約為三萬年前,現在仍被認為是傑出的藝術作品。

尼安德塔的骨骼。圖/wikipedia

從大約五萬年前開始,考古紀錄變化大幅加快,同時也反映在族群變化上。尼安德塔人大約四十萬年前出現在歐洲,由於骨骼形狀不在現代人類變異範圍內,所以被視為「古代」人類,於四萬一千年∼三萬九千年前在西歐滅絕,此時現代人類到達西歐只有數千年。

歐亞大陸其他地方也有族群反轉現象,非洲南部也是如此,證據包括某些地點遭到棄置以及石器時代晚期文化突然出現。

這些變化最自然的解釋是解剖上具有現代人類相同特徵的某個人類族群擴散,這個族群的祖先包括擁有先進新文化的「粒線體夏娃」,並且取代了原先居住在這些地方的人類。

——本文摘自《我們源自何方?:古代DNA革命解構人類的起源與未來》,2023 年 3 月,馬可孛羅出版,未經同意請勿轉載。

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