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2014諾貝爾化學獎–如何將光學顯微鏡變成奈米顯微鏡

諾貝爾化學獎譯文_96
・2014/10/09 ・5260字 ・閱讀時間約 10 分鐘 ・SR值 554 ・八年級

本文由台大化學蔡蘊明教授譯自諾貝爾化學獎委員會公佈給大眾的新聞稿(2014/10/9)
PanSci 編輯部轉載並編輯修改自台大化學網站

艾瑞克・貝齊格(Eric Betzig),史蒂芬・海爾(Stefan W. Hell)以及威廉・莫納(William E. Moerner)等三人得到了2014年的諾貝爾化學獎,這是因為他們越過了一個科學上設想的限制,也就是光學顯微鏡的解析度永遠無法比 0.2 微米更精確。但如今,利用分子的螢光,科學家現在可以監看在細胞內部分子之間的相互作用;他們可以觀察與疾病相關的蛋白質之聚集,也可以在奈米的尺度裡追蹤細胞分裂。

紅血球細胞、細菌、酵母菌細胞以及游動精子:當科學家在十七世紀第一次開始在顯微鏡下研究活體組織時,一個新的世界在他們的眼前打開。這是微生物學出世之際,從此之後,光學顯微鏡成為生命科學家工具箱裡面最重要的工具之一。其它的顯微鏡術,例如電子顯微鏡,其所需的準備方法最終會殺死細胞。

發亮的分子越過了物理的屏障

然而,有一段很長的時間,物理條件限制了光學顯微鏡所能解析的結構的大小。在1873年,顯微鏡學家恩斯特・阿貝(Ernst Abbe)發表了一個方程式,證明了光學顯微鏡的解析度是如何受到光的波長,以及一些其它的因素所限制。這導致科學家在二十世紀的大半時間裡,相信光學顯微鏡是永遠無法用來觀察那些比所用的光之波長的一半還小的物體,也就是 0. 2微米 (200奈米;微米 = 10-6 米 = 10 3 奈米) (圖一)。在這樣的狀況下,細胞裡一些胞器的輪廓,例如細胞的發電機粒線體,雖可以看到,但是幾乎不可能分辨更小的物體,因此如果想要追蹤細胞裡蛋白質分子之間的相互作用,就無法做到,這好比能看到一個城市的建築物,但卻無法看出市民如何的生活,和如何為其生存而努力。為了瞭解一個細胞如何的運作,你必須能追蹤個別的分子如何的工作。

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圖一 在十九世紀末葉,恩斯特・阿貝(Ernst Abbe)定義了光學顯微鏡的解析度約為光波長的一半,差不多是0.2微米(200奈米),這意味著科學家能夠區別一個完整的細胞以及一些細胞內的胞器,不過他們將永遠無法分辨小到如一個正常大小的病毒,或是一個單一的蛋白質分子。

儘管阿貝的方程式依然成立,但繞射極限的障礙仍被克服了。艾瑞克・貝齊格,史蒂芬・海爾以及威廉・莫納等三人之所以獲得2014年的諾貝爾化學獎,就是因為他們利用螢光分子,將光學顯微鏡帶進了另一個境界。理論上,不再存在有太小而無法觀察的結構。就結果而言,光學顯微鏡變成了奈米顯微鏡。

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如何規避阿貝繞射極限的故事,要分成兩條路線來說;兩個基於不同的原理所各自獨立發展出的方法,都獲得成功。讓我們回溯到1993年,在芬蘭西南部的一個學生公寓裡,史蒂芬・海爾在翻閱一本量子光學的教科書時,得到了一個很棒的點子。

對阿貝繞射極限的青春叛逆面對了懷疑

自從海爾在1990年從德國海德堡大學取得博士學位之後,他就一直在尋找方法,來規避阿貝在超過一個世紀以前所訂下的限制。挑戰一個已經建立的理論,這樣的想法雖很誘人,但是在德國的資深科學家們,以懷疑面對他的熱情,導致了海爾往寒冷的北方尋找庇護所。一位在芬蘭特爾庫(Turku)大學研究螢光顯微鏡術的教授,給了海爾在其研究小組工作的一個職位。海爾相信一定有一個機會能夠克服阿貝的繞射極限,而當他讀到那本量子光學課本裡面「受激放射」的字語時,在他的腦海裡浮現了一個新的想法:「在那個瞬間,曙光在我腦際出現,我終於找到一個實際的觀念來追求一條真正的線索。」這是他於2009年自己的說明 ,讓我們進入他的想法一探究竟。

解答:用奈米大小的手電筒掃描樣品

在特爾庫大學,海爾在進行稱為螢光顯微鏡術的研究,那是一種利用螢光分子來讓細胞顯像的技術。舉例來說,他們可以使用只與特定細胞DNA偶合之專一螢光抗體,再用一個短暫的脈衝光來激發螢光抗體,這可以讓抗體短暫並持續一段時間。而如果抗體的確與DNA偶合,它們就會在細胞當中放瑩光,因為DNA是塞在細胞核裡面的。利用這個方法,科學家們可以看到某些分子的位置,但是他們只能定出一群聚集在一起的分子之位置,例如一些糾纏在一起的多股DNA,但是因為解析度太低,而無法分辨單股的DNA,這就好像你可以看到一卷紗線,但卻無法看出紗線是如何纏繞的。

當海爾讀到受激放射時,他體認到應該可以設計一種範圍為奈米大小的手電筒,能夠對著樣品以一次一個奈米的方式掃描。利用受激放射,科學家們可以將分子的螢光淬滅(quench),當他們將一道雷射光束照在那些發光的的分子上時,它們會立刻失去能量而變暗。在1994年,海爾發表了一篇論文概略說明了他的想法,他規劃的方法稱為受激放射消去法(stimulated emission depletion,簡稱STED),利用一道脈衝光將所有的螢光分子激發(開始發光),同時利用另一道脈衝光將所有的螢光分子淬滅,但是只有在中間的一個奈米尺度大小的體積之內除外(圖二),因此只會取得在這個體積之內的螢光。透過對樣品的掃描以及同時對光線強度的測量,就可以取得一張清楚的圖像。每一次被容許放出螢光的體積愈小,最後得到的影像解析度就愈高,因此在理論上,光學顯微鏡在解析度方面就不再有限制了。

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在德國發展頭一個奈米手電筒

海爾的理論文章並未立刻的激起一場騷動,但是的確有趣到讓海爾在位於哥廷根的馬克斯・卜蘭克生物物理化學研究所,得到一個職位。在接下來的數年裡,他讓自己的想法開花結果;他設計了一個STED顯微鏡,於2000年,已經能夠展示真的可以實際的運用他的想法,其中之一是用來取得一張大腸桿菌的圖像,並具有用光學顯微鏡從來無法達到的解析度(圖三)。

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STED 顯微鏡從收集一大堆很小的體積所放出的光,然後集合成一張整體的圖像,相對的比較,另一種原理也得到了成功,那被稱為單分子顯微鏡術,需要將許多張圖像重疊在一起。艾瑞克・貝齊格與威廉・莫納(大家都用W. E.稱呼他)各自獨立的,以不同的基礎觀念切入,促成這項技術的發展。這項技術的基礎,是在莫納成功的觀測到一個小的螢光分子時所奠定。

W. E. 莫納 ― 首先觀測到單一的螢光分子

在大部分的化學方法中,例如量測吸收和螢光,科學家們是同時觀察上百萬的分子,在這些實驗中所得到的結果,反映的只是一種典型平均化的分子表現,但科學家們不得不接受這種困境,因為沒有別的可能性。不過有很長的一段時間,他們夢想著能夠量測每一個單一的分子,因為有愈豐富愈詳盡的資訊,就愈可能去瞭解譬如疾病是如何的發展。

在1989年,莫納成為全球第一位科學家能夠量測單一分子對光的吸收,那是一項具有關鍵性的成就。當時他正在位於美國加州聖荷西的IBM研究中心工作,那個實驗打開了一扇通往新未來的大門,並且啟發了許多化學家將注意力轉移到單分子的身上,其中之一就是艾瑞克・貝齊格,接著會在稍後說明他的成就。

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八年之後,莫納朝單分子顯微鏡邁出了第二步,那是運用之前諾貝爾獎在2008年所表彰過的綠色螢光蛋白質(GFP)。

分子大小的燈一開一關

在1997年,莫納進入了在加州大學的聖地牙哥分校,那正是後來獲得諾貝爾桂冠的錢永健所在的學校,當時錢永健正嘗試要讓GFP放出像彩虹般的各種螢光。這個綠色螢光蛋白質是從一種螢光水母身上分離出來的,它的好處在於能讓細胞裡面的其它蛋白質顯像。科學家們先利用基因科技,將綠色螢光蛋白質偶合到其它的蛋白質上,那綠色的螢光就會暴露出這個被標記的蛋白質位在何處。

莫納發現有一種GFP可隨意點亮或關掉,當他用488奈米波長的光去激發蛋白質的時候,蛋白質就開始發出螢光,但一個短暫的時間之後就會熄滅,在這之後無論他再用多強的光去照射這個蛋白質,它也不會發光,不過他後來發現當光的波長改為405奈米時,這個蛋白質就會恢復生機,當蛋白質重新活化後,它又會放出488奈米波長的螢光。

莫納將這些可被激發的蛋白質均勻的散佈在一個膠質內,讓每個蛋白質之間的距離大於0.2微米的阿貝繞射極限,因為它們稀疏的散開來,一個普通的光學顯微鏡就可以區辨每一個發亮的分子 ― 它們就好像一堆具有開關的小燈泡,這項結果發表在1997年的“自然”期刊上。

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透過這個發現,莫納展示了可以透過光學的方式,控制單一分子們的螢光,這解決了一個貝齊格在兩年之前所想到的問題。

對學術感到疲乏 ― 但仍爲阿貝的繞射極限而著迷

與海爾一樣,貝齊格也爲了越過阿貝繞射極限的想法而著迷。在1990年代初期,他正在美國紐澤西州的貝爾實驗室,研究一種新的光學顯微鏡術,稱為近場顯微鏡術。在此法中,光線是從一個非常薄的尖端所釋出,這個尖端與樣品之間的距離只有幾個奈米,雖然這種顯微鏡術也可以克服阿貝繞射極限,但是此法具有一些主要的弱點,舉例來說,因為放出的光範圍太短(只能深入約一百奈米),以至於無法看到細胞表面之下的結構。

貝齊格在1995年得到一個結論,那就是近場顯微鏡術無法更進一步的改善,此外他在學術界感覺不太自在,因此決定結束他的研究生涯;即便不知下一步要何去何從,他毅然辭職,但是阿貝繞射極限仍在他的心中。步行在一個寒冷的冬天裡,他想到了一個新的點子;是否可能用具有不同性質的分子,那些發出不同顏色之螢光的分子,來克服阿貝繞射極限?

貝齊格已經能用近場顯微鏡術觀測到單分子的螢光,與許多人一樣,貝齊格受到莫納的啟發,他開始仔細考慮,如果使用幾種會放出不同螢光的分子,例如紅色、黃色和綠色,是否可以利用普通的光學顯微鏡得到相同的解析度。他的點子是讓顯微鏡每一次用不同顏色的光來記錄影像,如果同一種顏色的分子都是均勻的散佈,而且相互之間的距離大於阿貝繞射極限的規範,它們的位置將可精確的決定。接著當這些影像重疊起來時,完整的圖像將具有遠超過阿貝繞射極限的解析度,紅色、黃色和綠色的分子雖然相互的距離只不過幾個奈米,但仍能區別,如此就能克服阿貝繞射極限。不過,仍有一些實際的困難,例如缺乏那些具有不同光學性質之分子,其差異要大到足以相互區別。

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在1995年,貝齊格在 Optical Letters 這份期刊上發表了上述想法之理論,隨即離開了學術界,並進入了他父親開的公司。

被綠色螢光蛋白質引誘回到顯微鏡術

貝齊格完全的脫離學術界,已經有許多年了,但是有一天,一個對科學的渴望突然又復甦了。回顧科學文獻時,他第一次看到綠色螢光蛋白質的論文,體認到有一個蛋白質,能讓其它的蛋白質在細胞內顯像,活化了貝齊格對如何克服阿貝繞射極限的想法。

真正的突破發生在2005年,當時他偶然發現到那種可以隨意活化的螢光蛋白質,很類似那些莫納在1997年,於單分子的層次所觀察到的螢光蛋白質。貝齊格知道,這個分子正是可以實現他在十年前所想到的那個主意,所需要的工具。這種螢光分子並不需要具有不同的顏色,它們還是可以在不同的時間發出螢光。

藉著影像的重疊超越阿貝繞射極限

只不過一年之後,與研究可激發螢光蛋白質的科學家合作,貝齊格展示了他的想法的確可以付諸實現。在一些例子當中,他們將會發光的蛋白質接在溶體(lysosome)的膜上面,溶體是細胞裡的回收站,現在用一道脈衝光來激發出蛋白質的螢光,因為使用的脈衝很弱,所以只能讓部分的分子開始發出螢光,由於它們的數目很少,幾乎所有發光分子之間的距離均大於0.2微米的阿貝繞射極限,因此每一個發光的蛋白質之位置都可以在顯微鏡下登錄。一會兒之後,當螢光消失時,他們重新激發另一組蛋白質,同樣的,使用的脈衝弱到只能讓部分的分子發出螢光,同時這一組圖像被登錄下來,這個步驟一直不斷的重複。
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當貝齊格將所有的影像重疊起來時,得到了一張溶體膜的超高解析圖像,它的解析度遠遠的超過了阿貝繞射極限。接著,貝齊格將這一份開創性的工作,於2006年發表在“科學”期刊上。

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圖五 中間的圖是溶體(lysosome)膜的圖像,這是貝齊格用單分子顯微鏡,最初所取得的幾個圖像之一。在左邊是相同的圖,但是用傳統的顯微鏡所取得的。在右邊則是將膜的圖像放大,請注意此圖的尺度是0.2微米,等同於阿貝繞射極限,其解析度改進了許多倍。此圖取自於 Science 313:1642-1645。

這幾位得獎者仍企圖在描繪生命最深層的奧秘

這些由艾瑞克・貝齊格,史蒂芬・海爾以及威廉・莫納等三人所開發的方法,發展出了幾個現在爲全世界各地所使用的奈米顯微鏡技術。這三位得獎者仍然活躍在這個不僅龐大,而且一直在增長的科學社群中,將創新的矛頭對著奈米顯微鏡術的領域,當他們將功能強大的奈米顯微鏡瞄準在生命中最小的零件時,他們也同時取得了最尖端的知識。史蒂芬・海爾爲了對腦突觸有更好的瞭解,窺探了活的神經細胞內部;威廉・莫納研究了與杭丁頓氏症(舞蹈症)有關的蛋白質;艾瑞克・貝齊格追蹤了在胚胎中細胞的分裂,這些只是眾多例子當中的幾個。有一件事情是肯定的,2014年的諾貝爾化學桂冠得主們,對發展人類最重要的知識,已經奠定了基石。

 

  • 本文譯自諾貝爾化學獎委員會公佈給大眾的新聞稿,原文可自官方網站取得。
  • 若有興趣閱讀進階的資料,請由此網址取得。

*特別感謝現於美國德州農工大學攻讀博士的曹一允(我2008年的專題生)熱血相挺,幫我將圖片中文化;另外感謝現於本系李弘文教授實驗室,攻讀碩士學位的林宇軒幫我校稿。多年來幫我將譯文置於台大化學系網頁的黃俊輝先生業已退休,感謝接替他的蔡明軒幫忙。

 

編按:蔡教授歷年翻譯的諾貝爾化學獎得主貢獻簡介

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諾貝爾化學獎譯文_96
15 篇文章 ・ 23 位粉絲
「諾貝爾化學獎專題」系列文章,為臺大化學系名譽教授蔡蘊明等譯者,依諾貝爾化學獎委員會的新聞稿編譯而成。泛科學獲得蔡蘊明老師授權,將多年來的編譯文章收錄於此。 原文請參見:諾貝爾化學獎專題系列

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ECU: 汽車大腦的演化與挑戰
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2025/07/02 ・3793字 ・閱讀時間約 7 分鐘

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本文與 威力暘電子 合作,泛科學企劃執行。

想像一下,當你每天啟動汽車時,啟動的不再只是一台車,而是一百台電腦同步運作。但如果這些「電腦」突然集體當機,後果會有多嚴重?方向盤可能瞬間失靈,安全氣囊無法啟動,整台車就像失控的高科技廢鐵。這樣的「系統崩潰」風險並非誇張劇情,而是真實存在於你我日常的駕駛過程中。

今天,我們將深入探討汽車電子系統「逆天改運」的科學奧秘。究竟,汽車的「大腦」—電子控制單元(ECU),是如何從單一功能,暴增至上百個獨立系統?而全球頂尖的工程師們,又為何正傾盡全力,試圖將這些複雜的系統「砍掉重練」、整合優化?

第一顆「汽車大腦」的誕生

時間回到 1980 年代,當時的汽車工程師們面臨一項重要任務:如何把汽油引擎的每一滴燃油都壓榨出最大動力?「省油即省錢」是放諸四海皆準的道理。他們發現,關鍵其實潛藏在一個微小到幾乎難以察覺的瞬間:火星塞的點火時機,也就是「點火正時」。

如果能把點火的精準度控制在「兩毫秒」以內,這大約是你眨眼時間的百分之一到千分之一!引擎效率就能提升整整一成!這不僅意味著車子開起來更順暢,還能直接省下一成的油耗。那麼,要如何跨過這道門檻?答案就是:「電腦」的加入!

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工程師們引入了「微控制器」(Microcontroller),你可以把它想像成一顆專注於特定任務的迷你電腦晶片。它能即時讀取引擎轉速、進氣壓力、油門深度、甚至異常爆震等各種感測器的訊號。透過內建的演算法,在千分之一秒、甚至微秒等級的時間內,精準計算出最佳的點火角度,並立刻執行。

從此,引擎的性能表現大躍進,油耗也更漂亮。這正是汽車電子控制單元(ECU)的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)。

汽車電子控制單元的始祖—專門負責點火的「引擎控制單元」(Engine Control Unit)/ 圖片來源:shutterstock

ECU 的失控暴增與甜蜜的負荷

第一顆 ECU 的成功,在 1980 年代後期點燃了工程師們的想像:「這 ECU 這麼好用,其他地方是不是也能用?」於是,ECU 的應用範圍不再僅限於點火,燃油噴射量、怠速穩定性、變速箱換檔平順度、ABS 防鎖死煞車,甚至安全氣囊的引爆時機……各種功能都交給專屬的 ECU 負責 。

然而,問題來了:這麼多「小電腦」,它們之間該如何有效溝通?

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為了解決這個問題,1986 年,德國的博世(Bosch)公司推出了一項劃時代的發明:控制器區域網路(CAN Bus)。你可以將它想像成一條專為 ECU 打造的「神經網路」。各個 ECU 只需連接到這條共用的線路上,就能將訊息「廣播」給其他單元。

更重要的是,CAN Bus 還具備「優先通行」機制。例如,煞車指令或安全氣囊引爆訊號這類攸關人命的重要訊息,絕對能搶先通過,避免因資訊堵塞而延誤。儘管 CAN Bus 解決了 ECU 之間的溝通問題,但每顆 ECU 依然需要獨立的電源線、接地線,並連接各種感測器和致動器。結果就是,一輛汽車的電線總長度可能達到 2 到 4 公里,總重量更高達 50 到 60 公斤,等同於憑空多載了一位乘客的重量。

另一方面,大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。更別提這些密密麻麻的線束,簡直是設計師和維修技師的惡夢。要檢修這些電子故障,無疑讓人一個頭兩個大。

大量的 ECU 與錯綜複雜的線路,也讓「電子故障」開始頻繁登上汽車召回原因的榜首。/圖片來源:shutterstock

汽車電子革命:從「百腦亂舞」到集中治理

到了2010年代,汽車電子架構迎來一場大改革,「分區架構(Zonal Architecture)」搭配「中央高效能運算(HPC)」逐漸成為主流。簡單來說,這就像在車內建立「地方政府+中央政府」的管理系統。

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可以想像,整輛車被劃分為幾個大型區域,像是車頭、車尾、車身兩側與駕駛艙,就像數個「大都會」。每個區域控制單元(ZCU)就像「市政府」,負責收集該區所有的感測器訊號、初步處理與整合,並直接驅動該區的馬達、燈光等致動器。區域先自理,就不必大小事都等中央拍板。

而「中央政府」則由車用高效能運算平台(HPC)擔任,統籌負責更複雜的運算任務,例如先進駕駛輔助系統(ADAS)所需的環境感知、物體辨識,或是車載娛樂系統、導航功能,甚至是未來自動駕駛的決策,通通交由車輛正中央的這顆「超級大腦」執行。

乘著這波汽車電子架構的轉型浪潮中, 2008 年成立的台灣本土企業威力暘電子,便精準地切入了這個趨勢,致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台。他們專精於開發電子排檔、多功能方向盤等各式汽車電子控制模組。為了確保各部件之間的溝通順暢,威力暘提供的解決方案,就像是將好幾個「分區管理員」的職責,甚至一部分「超級大腦」的功能,都整合到一個更強大的硬體平台上。

這些模組不僅擁有強大的晶片運算能力,可同時支援 ADAS 與車載娛樂,還能兼容多種通訊協定,大幅簡化車內網路架構。如此一來,車廠在追求輕量化和高效率的同時,也能顧及穩定性與安全性。

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2008 年威力暘電子致力於開發整合 ECU 與區域控制器(Domain Controller)功能的模組化平台 /圖片來源:shutterstock

萬無一失的「汽車大腦」:威力暘的四大策略

然而,「做出來」與「做好」之間,還是有差別。要如何確保這顆集結所有功能的「汽車大腦」不出錯?具體來說,威力暘電子憑藉以下四大策略,築起其產品的可靠性與安全性:

  1. AUTOSAR : 導入開放且標準化的汽車軟體架構 AUTOSAR。分為應用層、運行環境層(RTE)和基礎軟體層(BSW)。就像在玩「樂高積木」,ECU 開發者能靈活組合模組,專注在核心功能開發,從根本上提升軟體的穩定性和可靠性。
  2. V-Model 開發流程:這是一種強調嚴謹、能在早期發現錯誤的軟體開發流程。就像打勾 V 字形般,左側從上而下逐步執行,右側則由下而上層層檢驗,確保每個階段的安全要求都確實落實。
  3. 基於模型的設計 MBD(Model-Based Design) 威力暘的工程師們會利用 MatLab®/Simulink® 等工具,把整個 ECU 要控制的系統(如煞車),用數學模型搭建起來,然後在虛擬環境中進行大量的模擬和測試。這等於在實體 ECU 誕生前,就能在「數位雙生」世界中反覆演練、預先排除設計缺陷,,並驗證安全機制是否有效。
  4. Automotive SPICE (ASPICE) : ASPICE 是國際公認的汽車軟體「品質管理系統」,它不直接評估最終 ECU 產品本身的安全性,而是深入檢視團隊在軟體開發的「整個過程」,也就是「方法論」和「管理紀律」是否夠成熟、夠系統化,並只根據數據來評估品質。

既然 ECU 掌管了整輛車的運作,其能否正常運作,自然被視為最優先項目。為此,威力暘嚴格遵循汽車業中一本堪稱「安全聖經」的國際標準:ISO 26262。這套國際標準可視為一本針對汽車電子電氣系統(特別是 ECU)的「超嚴格品管手冊」和「開發流程指南」,從概念、設計、測試到生產和報廢,都詳細規範了每個安全要求和驗證方法,唯一目標就是把任何潛在風險降到最低

有了上述這四項策略,威力暘確保其產品從設計、生產到交付都符合嚴苛的安全標準,才能通過 ISO 26262 的嚴格檢驗。

然而,ECU 的演進並未就此停下腳步。當ECU 的數量開始精簡,「大腦」變得更集中、更強大後,汽車產業又迎來了新一波革命:「軟體定義汽車」(Software-Defined Vehicle, SDV)。

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軟體定義汽車 SDV:你的愛車也能「升級」!

未來的汽車,會越來越像你手中的智慧型手機。過去,車輛功能在出廠時幾乎就「定終身」,想升級?多半只能換車。但在軟體定義汽車(SDV)時代,汽車將搖身一變成為具備強大運算能力與高速網路連線的「行動伺服器」,能夠「二次覺醒」、不斷升級。透過 OTA(Over-the-Air)技術,車廠能像推送 App 更新一樣,遠端傳送新功能、性能優化或安全修補包到你的車上。

不過,這種美好願景也將帶來全新的挑戰:資安風險。當汽車連上網路,就等於向駭客敞開潛在的攻擊入口。如果車上的 ECU 或雲端伺服器被駭,輕則個資外洩,重則車輛被遠端鎖定或惡意操控。為了打造安全的 SDV,業界必須遵循像 ISO 21434 這樣的車用資安標準。

威力暘電子運用前面提到的四大核心策略,確保自家產品能符合從 ISO 26262 到 ISO 21434 的國際認證。從品質管理、軟體開發流程,到安全認證,這些努力,讓威力暘的模組擁有最高的網路與功能安全。他們的產品不僅展現「台灣智造」的彈性與創新,也擁有與國際大廠比肩的「車規級可靠度」。憑藉這些實力,威力暘已成功打進日本 YAMAHA、Toyota,以及歐美 ZF、Autoliv 等全球一線供應鏈,更成為 DENSO 在台灣少數核准的控制模組夥伴,以商用車熱系統專案成功打入日系核心供應鏈,並自 2025 年起與 DENSO 共同展開平台化量產,驗證其流程與品質。

毫無疑問,未來車輛將有更多運作交由電腦與 AI 判斷,交由電腦判斷,比交由人類駕駛還要安全的那一天,離我們不遠了。而人類的角色,將從操作者轉為監督者,負責在故障或斷網時擔任最後的保險。透過科技讓車子更聰明、更安全,人類甘願當一個「最弱兵器」,其實也不錯!

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缺席的普拉修,2008 年諾貝爾化學獎第 4 位得主 (3)
顯微觀點_96
・2025/03/13 ・3195字 ・閱讀時間約 6 分鐘

本文轉載自顯微觀點

圖/顯微觀點

科學:一場每天進行的淘汰賽

在以錦標賽理論(tournament theory)運作的專門領域中,贏家獲得的獎勵將遠超出輸家,即使兩者的實際表現、累積貢獻僅有毫釐之差。就像奧運百米賽跑,0.005 秒決定了金牌與銀牌,只慢了 0.01 秒的第四名沒有資格出現在頒獎台。

諾貝爾獎、終身職制度、學術獎金、研究計畫的經費審核,也依照近乎贏者全拿的錦標賽理論運作。錦標賽制度在運動賽事中可以促進選手與隊伍不斷提高表現水準,但在科學領域呢?

諾貝爾獎作為額外的最高榮譽,嚴格維持其傳統限制(獎項最多由 3 人共享、僅頒發給在世者),許多傑出科學家成為遺珠,但這不阻礙他們在專業領域得到足以安心的資源,作出重要貢獻。

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2008 年,諾貝爾獎得主合照。左一為錢永健,左二為下村脩,左四為查菲。普拉修曾想像自己置身其中,並得到更光明的學術前途。Courtesy of Nobel Prize website.

但是,目標包含鼓勵尖端學術研究、探索重要問題的學術終身職制度與計畫審查系統,它們的錦標賽特質卻在普拉修身上呈現負面效果。

若說錦標賽模式的獎勵機制可以鼓勵科學家投入潛力豐厚的研究題材,以及努力實踐靈感的能力。那麼普拉修和查菲一樣,及早意識到能夠獨立發光的 GFP 是生物學研究的金礦,可以用來追蹤活體細胞中的基因與蛋白質表現。而且普拉修更早著手研究,優先踏上 GFP 基因轉殖的跑道。

「要是我們在普拉修完成 GFP 序列後馬上展開合作,他應該不需要離開伍茲霍爾。」
說起自己與普拉修在 1989 年到 1992 年之間的失聯,查菲如此猜測

查菲和錢永健之所以能夠找到普拉修,搶先實現 GFP 應用(當時有其他競爭團隊在研發細胞內的螢光標記),是因為當時網路快速發展,使美國國家醫學圖書館(NLM)的線上文獻查詢系統 Medline 在 1992 年進入大學圖書資訊系統,他們才能起身實踐靈感,唾手找到普拉修的最新研究。

就普拉修的運氣來說,網路卻發展得不夠快。在 1990 年代中期開始流行的電子郵件若早個幾年普及化,普拉修更可能維繫與查菲的合作,及時得到經費與GFP轉殖成果,並晉升終身職。

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當年普拉修的電話留言渺無回音,他以為查菲退出學術圈(查菲年輕時確實曾刻意遠離科學)。而查菲則猜測普拉修挫敗於GFP基因選殖,連個通知都沒有。在網路、電子郵件還不普及的 1990 年,要維持與合作者的聯繫需要付出更多心力與時間。通訊的困難與少許不足的人際積極性,導致兩年的延遲發表,讓普拉修耗盡研究經費與終身職的機會。

查菲的gfp線索筆記
查菲的 GFP 線索筆記,普拉修出現在右下區,線索的末端。他的前雇主科米爾、GFP 純化者下村脩(Shimomura)也出現在上方。查菲在回憶錄中說,這些線索引導他實現後來的成就。Courtesy of M. Chalfie

查菲團隊實現 GFP 基因轉殖的時候,實驗室裡甚至連一台螢光顯微鏡都還沒添購,他們必須和其他學者借用、排隊等候系所共用的共軛焦顯微鏡,才能觀察大腸桿菌與線蟲體內新生的螢光。後來,查菲多次要求顯微鏡供應商帶螢光顯微鏡來提供「試用」,團隊才得以更便利地檢驗轉殖成果。

GFP 的應用需求,大力刺激光學顯微技術的進展。它最早期的轉殖實驗成果,竟是由免費試用的螢光顯微鏡呈現。這聽起來是令人莞爾的科學史軼聞,但能夠靈活周轉的人脈、儀器,也是孤立的普拉修和著名大學教授查菲的學術資本落差之一。

透過改變訓練技巧與累積訓練量、最大化優勢、競賽當下的意志與觀察力,運動員偶有逆轉資本落差的機會,以黑馬之姿獲勝。但是在學術領域,研究題材的重要性與個人的才華、執行能力卻不像跑道上的衝刺秒數一樣清晰。

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「他們大可以把我從諾貝爾獎名單去掉,換上普拉修。」
查菲總是對媒體表示,普拉修的貢獻不可忽視

在科學這個由同儕評價定勝負的錦標賽中,多數科學家難以逆轉經費、人脈等資本差距,也很難讓不同領域的專家了解自己的研究重要性,只能努力支撐、累積資本,期待自己贏得經費與知名度的時刻。等待運氣與環境好轉的餘裕,得以截長補短的經濟與社會資本,卻正是學術領域錦標賽中多數年輕科學家所缺乏的。

落敗的運動員至少獲得在競賽中表現的機會,以及某個程度的肯定。論文發表日期稍微落後競爭對手的科學家,則連努力被看見的機會都非常稀少。

普拉修與諾貝爾化學獎失之交臂、鬱鬱不得志的職涯是段引人喟嘆的個人史,並非科學體系的挫敗。他只是科學錦標賽持續依照慣例淘汰的諸多優秀人才中,有幸被贏家們提及的一位。

比普拉修年輕一歲,學術晉升之路卻順暢許多的錢永健曾說,「下村脩和普拉修對 GFP 研究的貢獻是無可取代的。」而且在普拉修 1992 年發表 GFP 基因的純化與定序,並且樂意對任何人分享之後,

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「後面那些以研發 GFP 獲得榮譽的人,與其他人的不同可能只有些微的進度落差。」

錢永健在 2004 年至 2008 年之間,積極地建議諾貝爾獎委員會頒獎給下村脩與普拉修,但結果並非如此。

生命中的萬花筒 陳樂融
源自錢永健開發的多種螢光蛋白,形成 brainbow 技術。作品名:生命中的萬花筒,作者:陳樂融 Courtesy of Taiwan顯微攝影競賽

後續發展

普拉修從斯德哥爾摩回到亨茨維之後,受到包括國家公共廣播電台(National Public Radio)、《科學》期刊、亨茨維時報等美國媒體關注。但在訪談與報導的熱潮過後,普拉修依然坐困時薪 8.5 美元的豐田接駁車裏頭。

從諾貝爾頒獎典禮的輝煌榮譽,回到乏味、有時不受尊重的駕駛座上,失落的普拉修不敢相信自己依然找不到科學研發相關的工作。他喪氣地想,「經歷了這一切,我竟然還是沒有辦法回到科學領域。這中間一定出了什麼錯。」

在最憂鬱的那天,普拉修一度把接駁車停在路邊,撥號向亨茨維自殺防治熱線求助。過不多時,他在 2010 年找到科技研發的職位,2012 年他接受錢永健的提議,進入他的實驗團隊擔任研究員。重新在一個充滿支持與資源的環境投入科學研究,讓普拉修再度感到生活的動力與快樂。

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2016 年錢永健逝世,實驗團隊解散,而普拉修在前一年就已離開 UCSD,從此沒有留下任何公開痕跡。曾被自殺防治熱線的機械式留言激怒到啞然失笑,決定繼續活下去的普拉修今年已經 73 歲,科學錦標賽的勝負再也不能困擾他,但科學思考帶給他的樂趣或許能夠不斷更新。

Prasher In Ucsd
普拉修在錢永健實驗室的照片。讓他對人生更加滿意的不是體面的加州大學聖地牙哥分校制服,而是可以實現對科學的好奇與想像,並得到周遭的支持。Courtesy of San Diego Union Tribune

延伸閱讀:

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缺席的普拉修,2008 年諾貝爾化學獎第 4 位得主 (2)
顯微觀點_96
・2025/03/06 ・2645字 ・閱讀時間約 5 分鐘

本文轉載自顯微觀點

圖/顯微觀點

科學遠見的現實基礎

儘管 GFP 基因定序研究在 1992 年受到查菲和錢永健重視,普拉修卻已經決定轉換跑道,停止在伍茲霍爾海洋研究所的苦悶掙扎。他向所內評審委員會提出中止審核,放棄晉升,並將在一年內離職。

延伸閱讀:缺席的普拉修,2008年諾貝爾化學獎第4位得主(1)

當普拉修把查菲和錢永健要求的 GFP 基因樣本送到,他一面感到終結的哀傷,一面認知到「不問報酬地把 GFP 基因交棒給其他人,是當下最合理的選擇。」尤其是像自己這樣使用公共經費進行研究的學者。

除了對社會的責任感,普拉修也意識到學術現實面,研究資源充沛的成功學者,更有機會實現GFP的潛力。在知名大學任教的查菲和錢永健已在各自領域中奠定名聲,更容易申請經費。而且他們可以用既有經費支應 GFP 轉殖實驗的開銷,不需要特意申請高門檻的 GFP 獨立經費,更不會落到像普拉修一樣,經費耗盡還慘澹經營 GFP 基因選殖一整年。

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此外,查菲和錢永健還有研究生和博士後研究員的充沛學術勞動力,而普拉修則總是獨力進行所有研究勞動。孤立、勞累而缺乏成就感,普拉修沒能成功以綠色螢光照亮細胞生理,也無法驅散他自己周遭的職業陰霾。

查菲能在 1992 年重新連繫上普拉修,是因為查菲向研究生尤斯克亨(Ghia Euskirchen)感嘆,普拉修從未回報 GFP 的基因選殖成果,或許是個難以成功的任務。

查菲與完成第一個線蟲螢光基因轉殖的四人團隊 1
查菲回憶錄中列出為 GFP 基因轉殖技術做出巨大貢獻的四人團隊,左上為普拉修,右上為尤斯克亨,下方兩位是接替尤斯克亨進行 GFP 轉殖實驗的技術人員。Courtesy of M. Chalfie

尤斯克亨當下便和查菲一起打開實驗室電腦,用剛安裝的線上論文資料庫 Medline 搜尋相關文獻。他們不可置信地在搜尋結果第一位看見普拉修的 GFP 基因選殖論文,接著飛奔到圖書館尋找實體期刊,在上面找到普拉修的電話,重新建立聯繫。

在查菲的指導下,尤斯克亨只花一個月就完成了大腸桿菌的 GFP 轉殖,成為第一個螢光轉殖生物的拍攝者。接著,查菲團隊順利地讓線蟲的神經細胞表現綠色螢光,證明 GFP 可以在不同生物體內獨立發光,無須其他來自水母的分子。微觀生物學的未來一片光明。

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199210.14 第一張螢光大腸桿菌照片
1992 年 10 月 14 日,尤斯克亨拍下第一張螢光大腸桿菌照片。當時查菲還沒準備好觀察成功轉殖的螢光樣本,尤斯克亨只好到以前待過的實驗室借用螢光顯微鏡。Courtesy of M. Chalfie

錢永健則是透過與同儕的討論,知道生命科學仍然缺乏合適的螢光標記蛋白,進而在 UCSD(加州大學聖地牙哥分校)新安裝的 Medline 資料庫上搜尋「綠色螢光蛋白」,驚訝地發現普拉修的論文摘要。和查菲一樣,錢永健衝進圖書館影印實體論文,並馬上連繫普拉修,比查菲更早確保 GFP 基因序列的樣本。

查菲團隊轉殖 GFP 的同時,錢永健團隊建構出多種 GFP 變異體,人類開始以不同螢光蛋白觀察細胞內部運作。兩個團隊的成果啟動了學術界和生技產業洪流般的關注與需求,錢永健團隊甚至設立了自動化的樣本供應網頁,只要填寫線上申請書,錢永健實驗室就會無償將螢光蛋白基因載體寄送到府。

值得一份晚餐,或是更多

接下來的十多年,GFP 相關蛋白照亮細胞內的奧秘,成為「生化研究的領航星」,並帶領研發者邁向諾貝爾化學獎。而捨棄 GFP 研究的普拉修,則像是失去指引一般,不僅沒能獲獎,更經歷了顛簸困頓的人生苦旅。

離開伍茲霍爾海洋研究所,普拉修在美國農業部轄下獲得分子生物學技師職位。在政府機構經歷職場摩擦、調職搬遷,使緊繃難熬的氣氛瀰漫普拉修全家之後,他前往亨茨維應徵 NASA 承包商的工程師職缺。在火箭城研發太空診斷器是讓普拉修覺得相對有趣的任務,經費短缺卻再次扼殺了他的期待。

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NASA 在 2006 年裁減生命科學研究經費,普拉修因此被裁員,轉而成為接駁車司機。他在駕駛座上友善健談,意外發現自己其實喜歡工作中和陌生人互動的部分。但是 8.5 美元的時薪讓他入不敷出,連他和查菲共享的 GFP 專利金都在幾年內消耗殆盡。

1994 F Science Gfpcover
1994 年 2 月 11 日發行的《科學》採用查菲團隊的 GFP 線蟲做為期刊封面,象徵螢光蛋白普照分子生物學的光明時代開端。此圖片也收錄在查菲的 GFP 回憶錄《點亮生命》(Lightung Up Life)中。相反的是,普拉修的生涯似乎始終不被綠色螢光照耀。Courtesy of M. Chalfie

儘管事業成果的對比相當符合美國媒體對「不公平」題材的嗜好,普拉修不曾在訪談間表現對查菲和錢永健的嫉妒。

2008 年 10 月 8 號早餐之前,普拉修聽到三位科學家因為 GFP 獲得諾貝爾化學獎,他若無其事地換上灰色制服前往公司開車。不過,上班前他打了通電話到當地電台,糾正他們對錢永健姓氏的發音。

查菲和錢永健在諾貝爾獎致詞與回憶錄中,不約而同地感謝普拉修的研究貢獻,錢永健更經常提供普拉修回到學術領域的工作機會。不願接受研究職位作為恩惠、從斯德哥爾摩回到亨茨維開接駁車的普拉修則笑說「如果他們來到亨茨維,該請我吃頓晚餐。」

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「他們總是有提到我的功勞,而且他們有傑出的科學事業,完成重大貢獻之後,繼續發展他們傑出的科學事業。」普拉修一向對媒體表示,查菲和錢永健是更值得諾貝爾獎的人選,而非中輟離開科學領域的自己。

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發源於 GFP,透過多種螢光蛋白混雜表現而成的 brainbow 技術,是研究生物修復傷口、更新組織時的重要工具。作者: Marco de Leon from Taiwan 顯微攝影競賽

但是,普拉修並非真正「離開」科學領域。他結束 GFP 研究後,不論在政府機構或私人企業,依然從事超過十年的科學相關工作,並作出實際貢獻。相對於逃離科學,他其實是被不理解 GFP 潛力的終身職審查委員會給排除,被迫離開「高賭注的尖端學術領域」(high-stakes academic science)。

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