透過放大鏡，我的視野完全被這蝸牛的頭占據了。牠看起來像一座用黑玻璃雕成的華美塑像。閃亮的皮膚上綴有一個個銀色的斑點，一條條細小的溝紋順著背脊延伸而下。牠顯然被我的動作弄得有些驚慌，於是收起觸角，弓起背，縮近牠的殼裡。我屏住呼吸，靜止了一會兒，牠才逐漸放鬆。不久牠從下頦處伸出兩根小小的觸角，在空氣中擺動了一下，然後才往下伸，碰到了岩石表面。這兩根觸角像橡膠般富有彈性。它們輕輕的碰觸著那塊砂岩，讀取其上的訊息，就像盲人用手指讀著點字書一般。

好幾分鐘後，牠又從頭頂上伸出第二對觸角，而且愈伸愈長，對著曼荼羅地上的樹冠揮舞著。兩根觸角的頂端都有一個乳白色的眼球。我張大眼睛隔著放大鏡看牠，但牠似乎對我這個巨大、怪異的眼球不以為意，仍舊繼續伸長牠的眼柱。此刻，這對眼柱（它們看起來好像是肉做的旗杆）已經伸得比蝸牛殼的寬度還長了，並且正猛烈的左右擺動。

這種陸棲的蝸牛與牠的親戚章魚和烏賊不同。牠們的眼球裡並沒有複雜的晶體和針孔可以形成清晰的影像。但我們無從知道牠們眼中的世界究竟有多麼模糊，因為科學家們無法詢問蝸牛看到了什麼。這種溝通上的困難，使得有關蝸牛視力的研究遲遲無法進展。在這方面，唯一成功的實驗是借用馬戲團訓練師的手法，教導蝸牛在看到某個訊號時便開始吃東西或移動。到目前為止，我們只知道這些腹足綱軟體動物表演家能夠辨識白色測試卡上的小黑點，也能分辨灰色卡片和方格卡片的差異。但據我所知，還沒有人問過蝸牛是否看得見顏色、動作，或馬戲團的火圈。

這些實驗很有意思，但它們都沒有碰觸到一個更大的問題：蝸牛「看」的是什麼？牠們是否像人類一樣，在「看見」方格卡片時，腦海中會浮現這些方格卡片的影像？ 牠們是否感受到光線的明暗，然後再把這些資訊交給牠們的神經處理，以便做出各種決定、形成各種偏好、得出各種意義？人類的身體和蝸牛的軀體同樣都是由潮溼的碳屑和泥土所組成，因此，如果人類的神經系統可以形成意識，我們又憑什麼認定蝸牛的心智裡不會出現影像？毫無疑問的，牠們所看到的世界必然與我們大不相同，或許像是一部前衛的電影，以各種奇怪的角度拍攝而成，畫面歪歪斜斜、搖搖晃晃。

如果人類所看到的電影是由神經所形成，那麼蝸牛可能也有類似的經驗（雖然這聽起來很不可思議）。但目前大多數人還是認為蝸牛的電影院裡根本沒有觀眾，甚至連放映的螢幕也沒有。我們認為蝸牛沒有內在的主觀經驗。牠們的身體就像是一座空蕩蕩的戲院。從牠們的眼睛投射進去的光線只是刺激了牠們體內的管子和線路，使得牠們能夠移動、進食、交配，並維持有生命的外觀罷了。

本文摘自《森林秘境：生物學家的自然觀察年誌》，
商周出版發行

由霍亂弧菌（Vibrio cholerae）引發的霍亂，是常見的人類傳染病。有意思的是，霍亂弧菌這般能入侵生物體的細菌，本身也會被病毒等異形入侵，有免疫的需求。

在最近發表的論文中，霍亂向我們展現了以前未知的免疫手法，不但能抵抗病毒，還能對付「質體」。霍亂究竟如何避免成為宿主的命運？質體又是什麼呢？^{[參考資料 1, 2]}

細菌 vs 質體 vs 病毒大亂鬥：細菌也不想被寄生

細菌和人類一樣，都是用染色體上的 DNA 承載遺傳訊息。不過除了染色體以外，細菌也常常配備額外的「質體（plasmid）」，它們是 DNA 圍成的圈圈，獨立於細菌的染色體之外，具有自己的遺傳訊息，會自己複製。

質體如果單方面依賴細菌供養、當個快樂的寄生蟲，那麼對細菌來說，質體就是個占空間的東西，只會耗費宿主的資源，對細菌是最差的狀況。但是，質體上也有基因，如果那些基因具備抗藥性等作用，那質體便對細菌有利。換句話說，質體和細菌的關係並不一定，有可能是有利、有害，或是沒有利也沒有害，視狀況而定。

細菌有時候具備攻擊質體的能力，例如近來作為基因改造工具而聲名大噪的 CRISPR，原本便是細菌用來抵禦病毒、質體的免疫系統。神奇的是，許多攻擊目標為質體的 CRISPR 套組，本身就位於質體上頭，令人懷疑其動機不單純。

比方說，A 質體攜帶一套攻擊 B 質體的 CRISPR，那麼 A 質體的目的，到底是保護自己寄宿的細菌不被 B 質體入侵，或是維護自己的地位不要被 B 質體搶走呢？不好說，不好說。

細菌對付質體的手段除了 CRISPR，還有一招是利用「Argonaute」蛋白質，啟動針對質體的排外機制；有時候兩者兼備，就是不給質體活路。^{[參考資料 3]}

了解上述資訊，便能體會霍亂新研究的奧妙：質體無法生存的霍亂弧菌，既沒有 CRISPR，亦沒有 Argonaute，卻有以前不知道的另外兩招。

沒有質體的霍亂弧菌

儘管大家的印象中，霍亂就是一款危害人類的傳染病，不過野生的霍亂弧菌有很多品系，除了 O1 和 O139 兩個亞型之外，大部分其實不怎麼會感染人類。歷史上霍亂有過七次大流行，目前第七次大流行的型號為 O1 旗下的 E1 Tor，也稱作 7PET。

過往導致大流行的型號以及野生霍亂品系，細菌中一般都帶著質體，可是如今廣傳的 E1 Tor 卻常常沒有。假如人為將質體送進細菌體內，一開始倒是沒什麼阻礙，可是複製繁殖十代以後的細菌，卻幾乎不再擁有質體。

因此我們可以假設，霍亂第七次大流行的主角，可能比同類們多出些什麼，讓它新增了排除質體的能力。既然不是其餘細菌使用的 CRISPR 與 Argonaute，應該是某種目前未知的手段。

研究者一番搜尋後，從霍亂基因組上找到 2 處有關係的區域，稱它們為 DdmABC 和 DdmDE（Ddm 為 DNA-defence module 縮寫），兩者各自都有排擠新質體的能力，一起合作效果更好。

兩套手法獨立運作，就是不要讓質體留下！

DdmABC 與 DdmDE 都能替霍亂細胞排除質體，但是運作方式不同。

DdmDE 會直接攻擊，令質體無法繼續在細菌體內生存，尤其容易攻擊比較小的質體；這個攻擊過程中，應該有其他蛋白質參與，不過詳細機制仍有待探索。

負責打擊質體的 DdmDE，其基因周圍還有兩套免疫系統的基因：R/M 與 Zorya，它們的任務都是消滅入侵的噬菌體（感染細菌的病毒）。因此霍亂的染色體上，這些基因共同構成一組對抗外來異形的陣地，稱為防禦島（defence island）。

DdmABC 則似乎更傾向「促進選汰」的手法，霍亂如果攜帶質體，不論質體自身大小，DdmABC 都會產生毒性；這使得質體數目較少的細菌，繁殖時產生競爭優勢，多代以後脫穎而出的霍亂，將剩下不再攜帶質體的個體。

有意思的是，霍亂細胞的 DdmABC 能排擠質體，也能屠殺入侵的噬菌體。所以它是一套雙重功能的免疫系統，同時防禦噬菌體和質體這兩種異形。

演化上 DdmABC 與 DdmDE 從何而來呢？在資料庫中比對 DNA 序列，ABCDE 這 5 個基因都找不到非常相似的近親基因，所以本題暫時不得而知。

其餘霍亂同類都沒有這兩串基因，所以它們是 E1 Tor 品系新獲得的玩意；幾個新基因組合形成新功能，或許有助於 E1 Tor 當年在霍亂內戰中勝出，成為第七次大流行的主角。總之，它們都通過長期天擇競爭的考驗，贏得一席之地。

質體對細菌可能有害也可能有利，若是通通不要，等於是徹底斷絕獲利的機會。如今廣傳的這款霍亂，為什麼演化成這般樣貌，值得持續探索。

戒備森嚴，多重防禦的細菌免疫

由這些研究我們可以觀察到，細菌儘管是只有一顆細胞的簡單生物，也配備多重免疫系統，抵抗各種入侵者。以極為成功的霍亂 E1 Tor 品系來說，它配備 R/M、Zorya、DdmDE 三款防禦病毒的機制，以及 DdmABC、DdmDE 兩套排擠質體的手法，能夠全方位對抗試圖入侵的病毒和質體。

霍亂弧菌之外的許多細菌，又配備記錄入侵者遺傳訊息的 CRISPR 系統，精準識別目標並且攻擊，類似人類的後天免疫。CRISPR 此一特質，使它變成智人的基因改造工具。

而類似先天免疫，無差別切割入侵者的 R/M 系統，其各種限制酶（restriction enzyme），早已從 1970 年代起成為常見的基因改造工具，可謂分子生物學實驗的元老。

新發現霍亂的 DdmABC、DdmDE 免疫系統，除了增加學術知識，也有應用潛力。探索細菌、質體、病毒間的大亂鬥，不只能認識更多免疫與演化，也可能找到對付細菌的新招，還有機會啟發分子生物學的新工具。

延伸閱讀

• 現代流行病學之父──約翰・斯諾誕辰│科學史上的今天：3/15
• 鼠疫桿菌至少 3800 年前，成為跳蚤騎士
• 推理要在實驗室：為什麼有些細菌會致病、有些不會呢？
• 當科技發展跑在世界前面，科學家該做什麼？基因編輯技術 CRISPR 共同發明人——珍妮佛．道納專訪
• 【2020 諾貝爾化學獎】基因剪刀 CRISPR：它如何改寫人類的生命密碼？

參考資料

1. Jaskólska, M., Adams, D. W., & Blokesch, M. (2022). Two defence systems eliminate plasmids from seventh pandemic Vibrio cholerae. Nature, 1-7.
2. Cholera-causing bacteria have defences that degrade plasmid invaders
3. Kuzmenko, A., Oguienko, A., Esyunina, D., Yudin, D., Petrova, M., Kudinova, A., … & Kulbachinskiy, A. (2020). DNA targeting and interference by a bacterial Argonaute nuclease. Nature, 587(7835), 632-637.

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。