思覺失調症（Schizophrenia）帶給患者們的許多生活上的不便，不僅讓他們無法正常工作，甚至會影響一般社交互動及人際關係。通常，醫師都會開給病患抗精神病藥物，但這種藥物或多或少都會帶來嚴重的副作用。最近一項研究指出，針對不能或是不想服用藥物來治療的病患，心理治療法或許能成為一替代方案。

作者｜Michael Balter
編譯｜林怡德

（PanSci 編按：因應趨勢與衛服部的政策，譯者7/19將文中「精神分裂症」更名為「思覺失調症」。）

思覺失調症的患者會有幻覺(hallucination)、妄想（delusion）、心理障礙和其他嚴重的症狀，影響其日常生活。雖然現在市面上有理必思妥（Risperidone）、好度液（haloperidol）、可致律錠（clozapine）等超過20多種的抗精神病藥物，且在短期療程內都可有效紓緩症狀，但如療程延長，這些藥物可能會開始產生副作用，像是肌肉動作失調、體重暴增、心臟病等。近幾年，精神科醫師和心理學家開始倡導心理治療法，作為藥物治療的輔助。

其中一種治療方法叫做認知行為治療（cognitive behavioral therapy, CBT），過去用於治療憂鬱症和焦慮症。治療師會設計一套程序，引導病患以另一種方式看待病症，來改變其對自身行為的想法。例如，治療師會鼓勵精神病患停止壓抑幻覺，或停止和腦中的聲音對話，來測試患者對自身的控制程度。另外，治療師也會運用「正常化」（normalization）的技巧，讓患者知道一般人也會產生幻覺或幻聽，降低其焦慮感。

一項發表於The Lancet期刊，由曼徹斯特大學（University of Manchester）臨床心理學家安東尼‧莫里森（Anthony Morrison）所領銜的研究中，進行了隨機對照試驗。他們找了74名未服用藥物的思覺失調症患者，將他們隨機分成兩組，一組以傳統方式治療（treatment as usual, TAU）：定時監控、醫師會面、危機管理等方式；另一組以傳統方式加上一定比例的認知行為治療。每三個月觀測患者的症狀、情緒和社交能力。歷經18個月的試驗後，研究團隊發現加上認知行為治療一組的患者症狀較輕微。有中等療效，和傳統治療組之間差異並不大，然而研究團隊堅持兩組的差異效果量，等同大多數抗精神病藥物和安慰劑治療的差異。

另外，研究團隊也補充說明，有超過70%的思覺失調症患者在18個月的療程中會自行停藥，如果能讓患者選擇一些不需服用藥物的療法，認知行為治療似乎是個頗符合人性的策略。華威大學（University of Warwick）的心理學家麥克斯‧泊區伍德（Max Birchwood）也支持此說法，他表示根據近期研究，抗精神病藥物的效果對於青年和孩童來說比安慰劑差，非藥物的治療方式或許能成為另一替代方案。

不過莫里森提醒，即使認知行為治療的成效不錯，他仍不建議所有的思覺失調症病患都選擇非藥物治療的方式。因為這74名試驗者都是屬於症狀較輕微，對自身及社群無顯著威脅的病患，藥物對其影響較不明顯。部分學者也建議，他應擴大樣本群，讓研究結果更具說服力。

認知行為治療在治療思覺失調症上雖已小有成就，英國的醫學權威甚至大舉推薦此療法，但仍有部分人士對其效果存疑。如一項2014年發表於《英國精神醫學期刊》（The British Journal of Psychiatry）的研究便指出，過去有關認知行為治療效用的試驗有極大的瑕疵。英國赫特福德大學（University of Hertfordshire）的心理學家基思‧洛（Keith Laws），也是發表於《英國精神醫學期刊》認知行為療法後分析評論研究的作者，同樣質疑莫里森的研究結果。他表示兩組的差異非常小，且試驗中症狀惡化、被強制住院的病患，比其他運用認知行為療法但同時服用藥物的試驗多出許多，顯示這種不需服用藥物的療法是非常有風險的。

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研究出處：Schizophrenia: Time to Flush the Meds?
譯者：林怡德（科教中心特約寫手，從事科普文章編譯）
責任編輯：Kerina Huang

原刊載於台大科教中心 CASE press

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隱翅蟲是一群小型甲蟲的總稱；牠們以毒聞名，卻不見得都具有毒性。有些隱翅蟲會生產毒液儲存在身體裡，需要時噴射攻擊。毒液不只是嚇唬人的工具，像是跟螞蟻搶地盤這類場合，生化武器能發揮實在的優勢。

本文沒有真實隱翅蟲的圖像，閱讀時不用擔心。

隱翅蟲的毒液包含毒素和溶劑兩部分，有意思的是，兩者是獨立生產；溶劑本身沒有毒，毒素單獨存在也沒多少毒性。兩者極為依賴彼此，生產線卻是獨立運作，此一狀況是怎麼形成的？一項新研究投入大筆資源，便探討其演化過程。

「毒」加「液」才有毒液

這項研究探討的隱翅蟲叫作 Dalotia coriaria，為求簡化，本文之後稱之為「隱翅蟲」。它的毒素並非導致隱翅蟲皮膚炎的隱翅蟲素 (pederin) ，切莫混淆。

隱翅蟲的毒液發射器位於背上，體節的 A6、A7 之間，這兒有部分表皮細胞特化成儲存囊壁，並分泌脂肪酸衍生物作為溶劑。而毒素為配備苯環的化學物質 benzoquinone（苯醌），簡稱 BQ；另有一群細胞專門生產 BQ，再運送到儲存囊，和其中的脂肪酸衍生物混合後形成毒液。

生產毒素和溶劑的細胞，是兩類完全不一樣的細胞，各有不同的演化歷史。隱翅蟲的祖先，沒有毒素也沒有溶劑，兩者都可謂演化上的創新 (novelty) 。

論文將生產溶劑的細胞稱為「溶劑細胞」；分析成分得知溶劑總共有 4 種，是碳數介於 10 到 12 的脂肪酸衍生物。合成脂肪酸，本來就是各種生物的必備技能，但是溶劑細胞製作的脂肪酸衍生物，原料並非一般常見的脂肪酸。

脂肪酸的合成，都是以 2 個碳的基礎材料開始，作為類似 PCR 中引子 (primer) 的角色，然後由 FAS（全名 fatty acid synthase）這類酵素一次加上 2 個碳，2、4、6、8 碳一直加上去。人類的 FAS 通常會製作長度為 16 碳的棕櫚酸，昆蟲則會造出 14、16、18 碳的最終產物。

隱翅蟲的溶劑細胞中，脂肪酸衍生物只有 10 到 12 個碳，比 FAS 一般的產物更短。奇妙的是，這兒的脂肪酸並非由 14 或 16 個碳縮短而來，而是溶劑細胞內 FAS 的最終產物直接就是 12 個碳。

改造脂肪酸合成線路，製作溶劑

要闡明其中奧妙，必需先稍微認識昆蟲的脂肪酸合成系統。昆蟲有一群特殊的脂肪酸衍生物，稱為「表皮碳氫化合物（cuticular hydrocarbon，簡稱 CHC）」，具有防止水分散失、費洛蒙等作用。

表皮碳氫化合物多半由 oenocyte 所製造（類似人類的肝細胞），在 FAS 酵素催化形成 14 到 18 個碳長的脂肪酸以後，繼續由延長酶 (elongase) 增加長度，去飽和酶 (desaturase) 加上雙鍵，最後經過兩道尾端的還原手續，分別由 FAR（全名 fatty acyl-CoA reductase）和 CYP4G（全名 cytochrome p450 family 4 subfamily G）兩類酵素執行，產生通常介於 20 到 40 個碳長的產物。

隱翅蟲和其他昆蟲一樣，oenocyte 細胞內有完整的表皮碳氫化合物生產線，每一步驟的酵素一應俱全。比對可知，溶劑細胞內也有一條脂肪酸衍生物的產線，顯然是由表皮碳氫化合物的生產線改版而成。

隱翅蟲至少有 4 個 FAS 基因，3 個負責製作一般的脂肪酸和表皮碳氫化合物，只有一個特定的 FAS 參與溶劑生產，專職在溶劑細胞中大量表現，製造 12 碳的脂肪酸，最後也由 FAR 和 CYP4G 收尾形成衍生物。值得一提，已知產物長度為 12 碳的 FAS 酵素相當罕見。

溶劑細胞和表皮碳氫化合物的生產線，兩者都有 FAS、FAR、CYP4G 三類酵素，但是在溶劑細胞作用的三種酵素，都不管其他細胞的脂肪酸合成。除此之外，有時候還有另一種酵素 α-esterase 的參與。依靠這些專門在溶劑細胞工作的酵素們，隱翅蟲能生成 4 種溶劑。

演化上，隱翅蟲並沒有捨棄原本的脂肪酸生產線，整套都還存在；相對地，隱翅蟲在少數特定細胞新增一條產線，不影響原本的重要部門。這是隱翅蟲在遺傳和細胞層次的演化創新。

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改造粒線體代謝線路，生產毒素

類似的狀況，也在毒素生產線觀察到。隱翅蟲的毒素，也是由原本有重要功能的古老生產線，調整再改版而成。

論文將生產毒素的細胞稱為「BQ 細胞」，這部分沒有溶劑細胞了解的那麼詳盡，不過經由碳的穩定同位素追蹤，還是得知毒素原料來自食物中的氨基酸：酪胺酸 (tyrosine) ，經過一系列加工後形成 BQ。

這條生產線上有個關鍵酵素叫作 laccase，它一般的功能是參與 Coenzyme Q10，也就是 ubiquinone 的合成。這是粒線體有氧代謝中的重要成分，對生存不可或缺。和其他甲蟲相比，隱翅蟲多出一個 laccase 酵素，專門在 BQ 細胞表現，將 HQ (hydroquinone) 催化成 BQ 作為毒素。

由此看來，隱翅蟲祖先演化出溶劑和毒素的道理是一樣的。

溶劑方面，以舊的表皮碳氫化合物生產線為基底，改用多個新酵素基因，形成新的生產線。毒素方面，源自古老的粒線體代謝線路，同樣加入新的酵素基因，改版後變成毒素產線。兩者各自皆為遺傳與細胞層次的新玩意，合在一起則衍生出功能上的演化創新。

組合新功能，一步一步累積有利變異

這項研究有許多潛在的討論方向，有興趣的讀者可以自行鑽研。像是生物學研究者能估計所有實驗耗資多少，感受自己的微渺（例如為了分辨不同細胞的作用，論文使用大量昂貴的「單細胞轉錄組 single cell transcriptome」進行分析）。這邊只提兩點。

第一點有趣的問題是：隱翅蟲的溶劑和毒素要同時存在才有效果，可是演化上是哪個先出現呢？論文推測是溶劑細胞先出現。

假如只有 BQ 這類毒素存在，殺傷效果非常差（論文用果蠅幼蟲做實驗），但是溶劑細胞的產物，即使不作為 BQ 的溶劑，脂肪酸衍生物也可以有其他用途，像是潤滑油之類的，或是扮演別種物質的溶劑。

想來新的脂肪酸生產線比較可能先出現，扮演某些不是太重要的角色，接著再加入 BQ；毒素加上溶劑，兩者合體產生新的強大功能，脂肪酸生產線又由於獲得新功能而調整優化，最終形成現在的樣貌。

第二點有趣的是，這回發現產物為 12 碳的 FAS 酵素。乍看沒什麼，影響卻很關鍵。

FAS 這類酵素的差異，在於催化生成的脂肪酸最終產物有幾個碳（或是說，可以加到幾個碳那麼長）；已知幾乎皆為 14、16、18 個碳，隱翅蟲的溶劑細胞表現的 FAS 卻是 12 個碳。好像只差一點，然而實際測試發現，脂肪酸衍生物超過 13 個碳，作為 BQ 溶劑的效果便會差一大截。

也就是說，隱翅蟲倘若沒有脂肪酸產物僅 12 碳長的 FAS，儘管仍然可以生成溶劑，毒性將弱化不少。由此推想，隱翅蟲如今威力強大的毒液，並非透過少數變化一次到位，而是逐漸累積有利變異的結果。

想得更遠一點，由兩種細胞合作衍生而成的毒液，可以視為由多種細胞合夥，複雜器官的最簡單版本。原本不相關的各式細胞們，持續累積一個一個微小的改變，也有機會組合發展成複雜的組織或器官。

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參考資料

1. Evolutionary assembly of cooperating cell types in an animal chemical defense system.
2. A beetle chemical defense gland offers clues about how complex organs evolve

本文亦刊載於作者部落格《盲眼的尼安德塔石匠》暨其 facebook 同名專頁。

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