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導熱率最差的材料

科景_96
・2011/02/10 ・760字 ・閱讀時間約 1 分鐘 ・SR值 558 ・八年級
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Original publish date:Jan 29, 2007

編輯 John C. H. Chen 報導

科學家發現二硒化鎢(WSe2)的熱傳導率大約是熱傳導率最好的鑽石的十萬分之一,是世界上熱傳導率最低的材料。

一般來說,熱傳導率最差的材料(或稱為熱絕緣體)是所謂的多孔狀材料,例如保麗龍。但是許多應用卻需要熱絕緣體具有夠高的密度,這時保麗龍便不是個好選擇。

熱在晶體中是以聲子的狀態傳遞。因此如果晶體的結構相當規律,那麼生子便可以輕易的傳播到遠處,也就是具有高的熱傳導率。反之,如果晶格在原子結構的的規律性很差,聲子很快就會在晶格中將能量消耗掉,這時物質的熱傳導率自然就很差。

University of Oregon的化學系教授David C. Johnson發現二硒化鎢薄膜的熱傳導率比單晶態的二硒化鎢更差,而且這個薄膜的熱傳導率大概只有熱傳導率最好的鑽石的十萬分之一。這個新材料不但具有像多孔狀物質般的熱傳導率,更重要的,它的密度夠高,大概跟銅差不多。他們發現,二硒化鎢的結構是多層膜的結構,而每層二硒化鎢在熱傳導的方向都旋轉了些許的角度,因此晶格就相當不對稱。而這個材料更奇怪的是對他的表面進行離子蝕刻已破壞薄膜的二微結構,結果竟然是增加這個材料的熱傳導率。

對應用而言,熱傳導率低的材料表示系統中的熱並不易散失,換句話說,就是系統的能量轉換會更有效率。因此這個新材料的出現,還有相關的技術,將很有可能對提高能源的使用效率,及其他相關領域。

原始論文
Ultralow Thermal Conductivity in Disordered, Layered WSe2 Crystals
Science 19 January 2007: Vol. 315. no. 5810, pp. 351 – 353

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本文版權聲明與轉載授權資訊:

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科景_96
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AI 晶片成長迅速!晶片設計面臨到三大可靠度難關,該如何突破?
宜特科技_96
・2025/03/03 ・4860字 ・閱讀時間約 10 分鐘
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本文轉載自宜特小學堂〈 AI 晶片設計面臨的三大可靠度挑戰 如何突破〉,如果您對半導體產業新知有興趣,歡迎按下右邊的追蹤,就不會錯過宜特科技的最新文章!

AI 熱持續延燒,確保晶片的品質與可靠度是研發關鍵。而 AI 晶片會面臨到三大可靠度挑戰:超高功耗、超低電壓與異質整合,工程師該怎麼迎戰?

點擊圖片收看影片版

2024 年 5 月 OpenAI 與 Google 日前於最新發表會中,揭曉了旗艦模型「GPT-4o」與「Project Astra」。當使用者與其對話時,不但可相互傳輸文字、圖像和音訊,甚至另一端的機器人還可以透過手機螢幕,描述出使用者身處的環境,並從使用者的口吻中,判斷出使用者的情緒,聊到開心之處甚至還會大笑和歌唱,溝通上完全就跟真人如出一轍。2024 年 12 月 OpenAI 的影像生成模型Sora 也終於正式上線,用戶只需要輸入文字描述或上傳圖片,就能在短時間內生成高品質的影像,可預期未來 AI 模組持續進化後,能讓影片更加維妙維肖、真假難辨。

「GPT-4o」與「Project Astra」發布會。圖/OpenAIGoogle

AI 人工智慧技術是透過模擬人腦的類神經網路,經過深度學習,取得物件特徵參數,產生模擬人腦的判斷能力。這看似艱深的 AI 技術,早已走進大眾的日常生活,從生成式內容、自動駕駛、智能家居到醫療保健,從金融到製造業甚至國防等…應用廣泛且深具潛力。今年 1 月美國政府更是宣布將加強限制 AI 晶片與技術出口,這項措施顯示 AI 技術舉足輕重的地位,它將成為推動產業發展的重要引擎。

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除了演算法與大數據不斷進化,在硬體方面, AI 晶片則依不同應用領域,不斷往高效能、高頻寬或低耗電等特性演進。但這些特性同時也跟 AI 晶片的效能、壽命息息相關,甚至會造成 AI 晶片可靠度試驗設計的設備與手法面臨到極大挑戰。宜特可靠度驗證實驗室在本文將歸納出 AI 晶片最常見的三大挑戰,並逐一說明解決辦法。

AI 晶片應用種類。圖/宜特科技

AI 晶片最常見的三大挑戰

雲端 AI 晶片的超高功耗挑戰:熱消散與熱平衡能力

資料中心的雲端 AI 晶片肩負著人工智慧深度學習的重任,因此必須具備極高的運算效能,這也意味著它們將耗費大量電能,單顆晶片耗電量甚至超過 200W(瓦),隨之產生的高熱會加速晶片老化。對於一年必須 365 天不間斷運作的雲端運算 AI 晶片,因老化而產生的可靠度問題就必須審慎評估。

可靠度測試的原理是透過抽樣(Sampling)一定數量的 IC 進行實驗,以預估整個母體的生命週期與故障機率。通常會抽樣 77 顆晶片進行測試。而當這 77 顆功耗高達數百瓦的晶片,在單一台可靠度系統設備做 1000 小時的可靠度測試時,會產生上萬瓦的功率熱能,嚴格考驗了可靠度測試系統的「熱消散」「熱平衡」能力。

唯有精準控制熱消散與熱平衡,才能確保每顆晶片在執行不同運算模式時,晶片能維持穩定的PN接面溫度(Junction 溫度(Tj)),如此一來,才能準確預測 IC 的生命週期。因此,如何有效消散並控制高效能雲端 AI 晶片所產能的熱能,是 IC 可靠度實驗設計中面臨的重大挑戰之一。

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終端 AI 晶片的超低電壓挑戰:多組系統電源需求,挑戰可靠度測試極限與硬體解決方案

終端 AI 晶片除了需要高運算效能外,還必須具備「低耗電特性」,以滿足應用環境的需求。例如,行動裝置、物聯網(IoT)裝置、無人機及電動車自駕輔助等,皆仰賴電池供電,因此低功耗設計至關重要。

隨著半導體製程不斷進步,在相同邏輯閘數下的動態電流越來越省電,但尺寸微縮的物理特性效應,卻導致電晶體靜態漏電流隨之增加。根據摩爾定律,每兩年電晶體的面積可縮小一半,但這並不代表無法讓晶片的功耗密度減半,反之,相同面積的晶片將會消耗比以往更大的電流。為了降低功耗,除了採用低工作電壓設計之外,多工作電壓與多閘極電壓的設計也十分常見。然而,對於可靠度測試系統而言,動輒 10 組以上的系統電源需求,考驗著可靠度設備電源數目的極限。

同時,1V 或甚至低於 1V 的主電源(core power)低工作電壓,將使得 IC 電源的餘裕度(power margin)縮小,電路板上的電壓降(power IR drop)或者電源漣波(power ripple),更容易造成 IC 可靠度測試出錯。電壓降不僅發生在主電源,因為主電源的降低,部分邏輯閘訊號源(Pattern)電壓準位,也需要同步降低,這進一步造成硬體設計與測試上的困難,在在考驗著可靠度測試系統能力與硬體設計。

因此規劃一個符合終端 AI 晶片需求的高溫工作壽命(High Temperature Operating Life,簡稱HTOL)可靠度測試環境,從設備選擇、PCB 電路板模擬與製作,各種細節與設計上的考量,皆必須較一般邏輯 IC 更為嚴謹。

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異質整合挑戰:熱消散路徑複雜化

異質整合晶片。圖/宜特科技

異質整合(heterogeneous integration)是 AI 晶片中的一項重要技術。為了加快不同晶片間的傳輸頻寬,不同製程的異質晶片被整合在一個封裝內,常見的有高帶寬記憶體(High Bandwidth Memory,簡稱HBM)、感測器(sensor)、微機電系統(Micro-Electro-Mechanical Systems,簡稱MEMS)和天線(antenna)等。經由矽通孔(Through-Silicon Via,簡稱TSV)、重分佈層(Redistribution Layer,簡稱RDL)、凸塊(bump)和中介層(interposer)等製程手法,這些晶片可以並排或堆疊起來。這將大幅度提升異質晶片間的資料傳遞效率,並降低耗電量。

但是,這種複雜的異質封裝堆疊架構,熱產生與熱消散路徑亦隨之複雜,例如,較大功耗晶片不一定位在封裝中心位置,各個晶片厚度亦可能不盡相同,這將使得晶片產生的熱消散與熱感測方式不同於傳統封裝,如何在可靠度測試時正確量測與監控晶片溫度變得更具挑戰。

綜上所述,如何面對熱消散與熱平衡能力、測試系統的電壓極限,以及異質整合的熱消散路徑複雜化,是在進行可靠度設計驗證時,必須克服的關鍵。對此,宜特可靠度驗證實驗室提出如下建議。

如何克服 AI 晶片的可靠度挑戰

利用液態冷卻系統,穩定控制高功耗 AI 晶片產生的熱能

散熱設計功率(Thermal Design Power,簡稱TDP),是 CPU 晶片對主機板「散熱能力」的要求規格。目前桌上型電腦 CPU 的 TDP 規格最高在 150 瓦(W)左右,電競玩家為了維持 CPU 長時間高效高頻工作,往往升級主機板、散熱片、風扇等等配件,使得升級後的系統散熱能力高於 TDP 要求,讓 CPU 能長時間高頻工作,而不會發生過熱降頻,甚至休眠等問題。

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但是伺服器及 HPC 等雲端 AI 晶片,當前 TDP 規格已達 200W 以上超高發熱功耗。而晶片因封裝結構與材料等因素,已難以使用空氣對流當散熱媒介,將晶片 junction 溫度控制在目標值。

尤其是在可靠度測試中,要求的目標溫度高達 125°C,這遠遠高於桌上型電腦的 70°C。通常在 125°C 時,晶片的功耗牆已經處於解鎖狀態,因此稍有不慎就可能導致晶片因高溫而燒毀。因此,當對如此高功耗的 IC 進行高溫可靠度測試時,測試系統必須具備更快速的散熱能力。

液態冷卻系統(Liquid cooling socket)。圖/Enplas

宜特可靠度驗證實驗室建議的解法,是利用更高效的液態冷卻控制調節系統(Liquid cooling system),搭配客製化液態循環 socket(如上圖),此系統利用液態熱交換速率優於氣態的特性,以及即時監控晶片溫度與調節液態流速等方法,穩定控制超高功耗 AI 晶片產生的熱能,成功收集可靠度實驗數據。

熱二極體監控電路,監控 IC 本體溫度

雲端 AI 晶片的超高功耗,在進行可靠度測試時,容易因晶片本體溫度波動太快,導致無法及時消散熱能,造成產品非預期性故障,例如熱失控(Thermal Runaway)。因此,當 IC 內建熱二極體(thermal diode)元件時,透過可靠度系統與可靠度測試板設計,可以客製化熱二極體(thermal diode)監控電路,來監控 IC 內部溫度,將可監測到最即時與準確的接面(junction)溫度(如下圖)。

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IC 熱二極體(thermal diode)監控電路圖例。圖/宜特科技

此作法反應速度快,搭配前面提到的高效液態冷卻控制調節系統,更適合超高功耗 AI 晶片快速溫度變化,藉以提供即時熱消散動作。此外熱二極體(thermal diode)監控電路,可針對 3D 封裝的多晶體(multi-chip)結構下,獨立量測出各個晶片的溫度,以達到更精確的可靠度數據收集。

客製化治具,貼合高低不同的裸晶(die)

AI 異質整合晶片,裏頭的裸晶(die)高低不同,因此,在可靠度驗證測試的治具準備,必須依照不同的晶片,客製化 IC socket(測試座)和散熱系統(heat sink)和熱感測元件(sensor),才能夠緊密貼合高低不同的裸晶(die),藉此增加熱消散能力,溫度量測與監控才能更準確。

客製化IC測試socket。圖/宜特科技

測試電路板超前模擬,免去生產組裝後效能不符

AI 晶片採用先進製程,超低的工作電壓已來到 1V 以下。然而,當高電流經過電路板走線時,容易在電路板上產生由低到高的壓降(DC IR drop),IR drop 將壓低原本已超低的工作電壓,容易使得AI晶片因電源電壓餘裕度(Power voltage margin)不足而失效。

IR drop 的模擬測試。圖/宜特科技

此外,當 IC power 抽載大電流時,也會產生各種頻率的SSN(Simultaneous Switching Noise)。 而電路板的電源層阻抗(Power plane impedance),在各種不同抽載頻率下,因本身佈線(layout)因素可能反映出高低不一的阻抗(impedance)值(如下圖)當阻抗值在某個頻率下超越目標值時,就會造成嚴重雜訊(Power AC noise)與漣波(Power ripple)也會使得 AI 晶片因電源雜訊餘裕度(Power noise margin)不足而失效。

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電源層阻抗的模擬測試。圖/宜特科技

為了解決此問題,我們跳脫傳統電路板設計思維採用新的 BI 模組(Burn in module)設計理念,將電路板從原本的一板測試數顆晶片,微縮至僅測試單顆晶片。搭配目前許多佈線(layout)輔助設計工具,即可在可靠度電路板設計初期經由軟體分析模擬,調整電源走線長短寬窄、灌孔點大小與數目、解偶合(decoupling)電容值與放置位置等,改善工作電壓與訊號源IR drop與電源層阻抗等問題,避免測試電路板於生產組裝完成後,才面臨效能不符問題。此外,電路板設計微縮至單顆晶片,在測試老化實驗時,能協助客戶以個別待測物(Devices Under Test, 簡稱DUT)取得更多的實驗參數,同時能針對各晶片的電晶體靜態漏電流的不同,分別進行測試參數設定,進一步提升 AI 晶片的測試品質。

AI 晶片可靠度解決方案速查表

宜特的可靠度驗證實驗室從多年經驗中,統整出以上問題和解法,並製作一張圖表讓您快速了解 AI  晶片面對不同可靠度挑戰時的解決方案。

三大類 AI 晶片可靠度設計驗證速查表。圖/宜特科技

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宜特科技_96
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腎細胞癌悄悄找上門?這些早期無症狀警訊不可輕忽!
careonline_96
・2025/02/28 ・2680字 ・閱讀時間約 5 分鐘

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圖 / 照護線上

「那是一位 60 多歲女士,因為容易疲倦、食慾不振、全身不適等症狀到醫院檢查,結果發現腎臟有顆約5公分大的腫瘤。」臺北醫學大學附設醫院泌尿科葉劭德醫師表示,「由於高度懷疑為惡性腫瘤,在經過討論後患者決定接受根治性腎臟切除術及淋巴結廓清。」

病理報告證實為腎細胞癌且有淋巴結轉移,所以在術後開始使用口服小分子標靶藥物(TKI)合併免疫治療。葉劭德醫師說,經過治療後,患者的食慾改善,體重也漸漸回升,目前仍持續在追蹤治療。

腎細胞癌(renal cell carcinoma)是成年人最常見的腎臟惡性腫瘤,早期大多沒有症狀,患者通常是在健檢或因其他疾病進行電腦斷層、超音波等檢查時意外發現。葉劭德醫師說,隨著病情進展,患者可能出現血尿、腹痛、腹脹、發燒、體重減輕、容易疲倦等症狀,等到出現相關症狀時,往往已經比較晚期。

最常見的腎臟惡性腫瘤腎細胞癌
圖 / 照護線上

懷疑罹患腎細胞癌時,醫師會安排電腦斷層或磁振造影,評估腫瘤的位置與特徵。葉劭德醫師說,若影像學高度懷疑為腎細胞癌且腫瘤較小時,建議直接進行腎臟部分切除手術,避免切片導致癌細胞擴散,也可以保留大部分腎功能。

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若腫瘤較大或懷疑有轉移,醫師會跟患者討論要直接做腎臟切除,還是先做腎臟腫瘤切片。葉劭德醫師說,經由病理檢查,才能確定診斷腎細胞癌。

臨床上會根據腫瘤大小、侵犯程度、淋巴轉移、遠端轉移來進行腎細胞癌分期。

第一期:腫瘤小於 7 公分且侷限在腎臟,無淋巴轉移,無遠端轉移。

第二期:腫瘤大於 7 公分且侷限在腎臟,無淋巴轉移,無遠端轉移。

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第三期:腫瘤侵入主要靜脈,或侵入腎臟周遭組織但未超出腎臟筋膜(Gerota’s fascia),或有局部淋巴轉移。

第四期:腫瘤已超出腎臟筋膜(Gerota’s fascia),或侵犯腎上腺,或有遠端轉移。

腎細胞癌的分期
圖 / 照護線上

早期腎細胞癌的治療以手術為主,若腫瘤較小且位置合適,一般會採用腎臟部分切除術,盡量保留腎功能。葉劭德醫師說,若腫瘤較大或位置無法部分切除,則考慮根治性腎臟切除術,並清除周邊淋巴結。

「最近有個患者是在健康檢查中意外發現右腎有顆約 2 公分的腫瘤,沒有任何症狀。進一步的影像檢查,也沒有發現遠端轉移。」葉劭德醫師說,「經過討論後,患者接受達文西輔助腎臟部分切除術,術後恢復相當良好。因為有及早發現、及早治療,應該會有不錯的預後。」

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較晚期的腎細胞癌,必須使用全身性治療,不過若狀況許可,還是會建議動手術切除腫瘤,有助於提升全身性治療的成效[1]。葉劭德醫師說,患者可以在全身性治療前做腎臟切除,或是在接受全身性治療後,腫瘤已經縮小到穩定的狀態,再評估手術治療的可能性。

由於腎細胞癌對傳統化學治療藥物的反應較差,所以腎細胞癌的全身性治療以標靶治療與免疫治療為主。葉劭德醫師說,口服小分子標靶藥物(TKI)可抑制多種酪胺酸激酶,阻斷腫瘤生長訊號傳遞,發揮抑制腫瘤生長與血管新生的效果。免疫治療是使用針對 PD-1、PD-L1 等的免疫檢查點抑制劑。

腎細胞癌治療策略
圖 / 照護線上

我們體內的免疫細胞具有消滅癌細胞的能力,但是癌細胞會與免疫細胞的 PD-1 接合,使免疫細胞的功能受到抑制。利用免疫檢查點抑制劑,可避免癌細胞與免疫細胞的 PD-1 接合,免疫細胞便能辨識並毒殺癌細胞。

目前腎細胞癌的全身性治療,會合併使用標靶治療與免疫治療,結合不同的治療機轉,進一步提升治療成效。葉劭德醫師說,合併使用口服小分子標靶藥物(TKI)與免疫治療,可提升腫瘤完全消失的比例,延長疾病控制時間,增加患者的整體存活期。患者要與醫師密切配合,才能達到較佳的治療成效。

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筆記重點整理

  • 腎細胞癌是成年人最常見的腎臟惡性腫瘤,早期大多沒有症狀,患者通常是在健檢或因其他疾病進行電腦斷層、超音波等檢查時意外發現。隨著病情進展,患者可能出現血尿、腹痛、腹脹、發燒、體重減輕、容易疲倦等症狀,出現相關症狀時,往往已經比較晚期。
  • 早期腎細胞癌的治療以手術為主,若腫瘤較小且位置合適,一般會採用腎臟部分切除術,盡量保留腎功能。若腫瘤較大或位置無法部分切除,則考慮根治性腎臟切除術,並清除周邊淋巴結。
  • 較晚期的腎細胞癌,必須使用全身性治療,不過若狀況許可,還是會建議動手術切除,有助於提升全身性治療的成效。患者可以在全身性治療前做腎臟切除,或是在接受全身性治療後,腫瘤已經縮小到穩定的狀態,再評估手術治療的可能性。
  • 腎細胞癌的全身性治療以標靶治療與免疫治療為主。口服小分子標靶藥物(TKI)可抑制多種酪胺酸激酶,阻斷腫瘤生長訊號傳遞,發揮抑制腫瘤生長與血管新生的效果。免疫治療是使用針對 PD-1、PD-L1 等的免疫檢查點抑制劑。
  • 目前腎細胞癌的全身性治療,會合併使用標靶治療與免疫治療,結合不同的治療機轉,提升治療成效。合併使用口服小分子標靶藥物(TKI)與免疫治療,可提升腫瘤完全消失的比例,延長疾病控制時間,增加患者的整體存活期。
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缺席的普拉修,2008 年諾貝爾化學獎第 4 位得主 (1)
顯微觀點_96
・2025/02/27 ・3943字 ・閱讀時間約 8 分鐘

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本文轉載自顯微觀點

圖/顯微觀點

走進宴會廳的接駁車司機

2008 年 12 月,美國阿拉巴馬州航太重鎮,又名「火箭城」的亨茨維市有位接駁車司機請假一週,準備和妻子起飛前往瑞典斯德哥爾摩。他的禮服和皮鞋是租借來的,久違的跨國機票需要接受他人贊助,他們夫妻倆已經很久沒有長途旅行了。

這位 57 歲的男子叫做道格拉斯.普拉修(Douglas Prasher),原本受亨茨維市美國太空總署(NASA)下游承包商雇用,研發在太空艙使用的手持醫學診斷器。在 NASA 改組、中止計畫之後,他耗費近一年尋找科技職缺,最後在當地的汽車代理商擔任時薪不到 10 美元的司機。

普拉修這趟旅程終點是斯德哥爾摩市政廳「藍廳」的諾貝爾獎晚宴。當晚他只要任由司機接送,遠離油門和方向盤,但他一定會繼續在車上發揮他被家鄉乘客稱道的幽默感。

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普拉修夫妻並非任何受獎者的親友恩師,卻受到兩位諾貝爾獎得主馬丁.查菲(Martin Chalfie)、錢永健招待機票、住宿,請他們務必參與該年度諾貝爾化學獎頒獎典禮。

2008 Driver Cape Cod Times 1
2008 年,穿著公司制服的普拉修,身後是他每天接送客戶的轎車。Courtesy of Cape Cod Times

螢光熠熠的諾貝爾化學獎

2008 年諾貝爾化學獎聚焦現代生物學的最重要標記工具:讓活體基因表現、細胞運作機制得以被觀察的綠色螢光蛋白(GFP)。共享這項榮譽與 140 萬美元獎金的科學家包括:下村脩、查菲和錢永健。

下村脩在 1960 年代費盡苦心探究特殊的生物螢光來源,捕捉大量野生維多利亞多管發光水母(Aequorea victoria),純化、歸類其特有的螢光蛋白分子 GFP。

1992 年,查菲率領團隊成功基因轉殖 GFP,使大腸桿菌、線蟲等模式生物表現綠色螢光,開始實現「以螢光呈現特定細胞」的生物技術突破。

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不久後,錢永健實驗室解開GFP的氨基酸結構,繼而以基因工程創造顏色不同、強度更高、壽命更長的螢光蛋白變異體,使螢光蛋白成為生命科學最強力的標記工具。

這3位諾貝爾獎得主橫跨 30 年的成就,合力開拓了斑斕耀眼的生物影像研究大道,並引領他們到達瑞典市政廳金碧輝煌的水晶燈下,接受權貴顯要環繞祝賀。

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2008 年諾貝爾化學獎得主們,由左至右為下村脩、查菲、錢永健。Courtesy of The Nobel Prize Website

無私的領先者

從分子生物學的觀點來看,他們萃取、轉殖、改造 GFP 的生物螢光三部曲中,顯然缺少了 GFP 基因序列的「解碼」工作。這段分子生物學家進行基因轉殖前不可或缺,卻不被獎勵的關鍵任務,緊扣著普拉修的人生轉折與學術職涯。

GFP 基因序列對查菲的基因轉殖和錢永健的蛋白質改造而言,像是建造大樓的地基一樣重要。為了這段基因,16 年前的夏天,兩位頂尖生物學家都曾急忙拿起電話,尋找在伍茲霍爾海洋研究所(Woods Hole Oceanographic Institution)的助理研究員普拉修。

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此時普拉修剛發表 GFP 基因序列不久。他告訴查菲和錢永健,他很樂意分享這個樣本。不同於早已和普拉修聯繫過的查菲,錢永健驚喜於普拉修毫不藏私地分享研究成果。但錢永健的驚喜馬上混入了訝異,因為普拉修表明,自己已經決定停止研究 GFP。

這個在科學發展與個人前程上嚴重錯誤的決定,並非因為普拉修被其他題材分心或缺乏遠見,而是因為他已掙扎許久。

普拉修出身自俄亥俄州阿克倫市,以橡膠工業著稱的典型美國鋼鐵帶都市,他的父親和外祖父都在輪胎工廠幹活。普拉修曾經嘗試在輪胎工廠打工一個暑假,他確認自己不適合這份當地主流的勞力工作。

出於對生物學的喜愛,普拉修攻讀生物化學直到獲得博士學位,接著獲得喬治亞大學教授柯米爾(Milton Cormier)雇用,投入維多利亞多管水母發光蛋白的發光因子轉殖計畫。

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下村脩對維多利亞水母的研究指出,這種水母具有兩種能夠發光的蛋白質,水母素(aequorin)和GFP。水母素能夠轉化與鈣離子結合的化學能,發出藍光。GFP 受水母素發出的藍光激發,繼而發出綠光。因此維多利亞水母在波浪中呈現藍綠色的光彩。

普拉修前往富萊德港(下村脩曾經攜家帶眷撈捕水母的地方),與同事分工合作捕捉大量維多利亞水母,萃取水母素與 GFP 作為解碼基因序列的材料。半年左右,普拉修就建立維多利亞水母的基因資料庫,並比對同事們萃取出的水母 mRNA 序列,逐步找出水母素與 GFP 的基因序列。

洞燭 GFP 潛力

上方為普拉修的科學職涯地圖,從中西部的俄亥俄州阿克倫市出發,結束於加州大學聖地牙哥校區,兩度橫跨美國國土。普拉修曾表示,搬家對他的家人,尤其是學齡的子女來說,造成嚴重生活衝擊。

儘管雇主柯米爾認為,水母素作為檢驗試劑具有明確的商品化機會,對生物發光現象產生濃厚興趣的普拉修卻意識到,GFP 作為生物分子標記的科技潛力比協同發光的水母素更加耀眼奪目。

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研究 GFP 的過程中,普拉修發現 GFP 可以利用內在的發色團獨立運作發光,不必與外在發色團或離子結合。而且 GFP 蛋白僅由 200 多個胺基酸構成,構造簡單輕巧,不易影響相鄰分子運作。相對之下,水母素需要與鈣離子結合才能發光,大大限制了可能的應用範圍。

  • 水母素等仰賴化學能與外在發色團的發光蛋白質,後來被稱為生物發光分子(bioluminescent molecule)。
  • GFP 等獨立吸收、放光的蛋白質則稱為螢光分子(fluorescent molecule)。

時值1987年,普拉修成為第一個對 GFP 產生堅定信心的學者。已知的發光蛋白往往需要複數分子合作放光,沒有人成功研發足以實際應用的技術。從 GFP 發現者下村脩到普拉修的同事,當時都懷疑 GFP 能否在其他生物體內獨立發光。但普拉修眼中反映的是 GFP 點亮細胞內分子謎團的光明未來。

以 GFP 照亮生命系統細節的構想普拉修在腦中成形,他將轉殖 GFP 基因進入其他生物(例如大腸桿菌)設定為首要科學目標。該年獲聘伍茲霍爾海洋研究所助理研究員後,普拉修將 GFP 基因選殖(gene cloning)、製作 GFP 基因的互補序列(cDNA)作為獨立職涯第一個重大研究計畫。

當時 GFP 處在美國學界認為「有價值」的光譜之外,普拉修的提案被認為是孤注一擲(high-stakes)的。除了美國癌症協會的 20 萬美元經費之外,普拉修未能得到其他挹注。

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儘管如此,普拉修還是帶著希望,與家人一起搬到伍茲霍爾海洋研究所附近的海灘小鎮,冀望以GFP研究踏出海洋研究所終身職(tenure)資格,同時舉家落地生根的第一步。

Falmouth Harbour
伍茲霍爾海洋研究所附近的福爾茅斯(Falmouth),是普拉修一家在 1988 年後曾居住的港口小鎮。後來為了工作搬離子女就學成長的城鎮,普拉修相當無奈。Courtesy of city-data.com

前網路時代的孤獨先知

普拉修發現自己在新職場比想像中更孤立。1980 年代的伍茲霍爾海洋研究所多數成員大多是海洋生物學家、生態學家,僅有屈指可數的分子生物學家。不僅沒有人能夠指導普拉修進行 GFP 基因轉殖,同事們也不了解生物螢光的科學潛力。

在缺少導師和同儕認同的環境中,普拉修一面經歷自我懷疑與內心掙扎,一面獨力製作 GFP 的 cDNA。同時,在研究所門外廣大的生命科學領域中,愈來愈多科學家體認到微觀生物學「眼見為憑」的意義。普拉修發表的階段性成果,逐漸吸引具有先見之明的學者。

企圖「看見」線蟲觸覺神經運作機制的哥倫比亞大學教授查菲,在 1989 年聯繫上普拉修,學到 GFP 作為生物分子標記的潛在優缺點。查菲和普拉修約定,一旦普拉修完成 GFP 基因選殖,他們就開始合作轉殖 GFP 進入線蟲與其他生物的基因工程。

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在綠色螢光之路上踽踽獨行超過一年,普拉修完成了 GFP 基因選殖,完成了互補的基因序列。普拉修刻苦完成這項 GFP 技術關鍵元素的同時,查菲正在猶他大學與新婚妻子享受學術假期。1990 年,兩人都還沒有電子郵件,普拉修僅能透過電話留言將好消息傳達給查菲,然而訊息猶如石沉大海。

沒有查菲的幫助,普拉修獨自啟動 GFP 基因轉殖實驗的過程並不順利,在他成功使大腸桿菌發出螢光之前,研究經費已經耗盡,新的申請卻四處碰壁。

除了經費,伍茲霍爾海洋研究所同事的漫不在乎更讓普拉修徬徨無助,他在所內的研討會報告和升等考核並沒有得到太多肯定,他感到自己距離終身職資格愈來愈遠。儘管如此,普拉修的 GFP 基因序列解碼成果依然在 1992 年 2 月發表於重要期刊《基因》,並在日後被引用上千次。

GFP技術之前的線蟲神經元標記方法,最上圖為線蟲的觸覺神經受器位置。第二圖為免疫染色,第三圖為β-半乳糖苷酶標記法,第四圖為原位雜交標記。對查菲來說,這些方法都需要繁雜的製備過程,並且只能觀察死去的固定組織,限制了他的探索。Courtesy of M. Chalfie
GFP 技術之前的線蟲神經元標記方法,最上圖為線蟲的觸覺神經受器位置。第二圖為免疫染色,第三圖為 β- 半乳糖苷酶標記法,第四圖為原位雜交標記。對查菲來說,這些方法都需要過於繁雜的製備過程,並且只能觀察死去的固定組織,限制了他的探索。Courtesy of M. Chalfie

當年循這篇論文追本溯源而來的科學家,包括正在尋覓恰當螢光蛋白的錢永健、依然渴望視覺化線蟲神經元的查菲。他們不僅希望獲得 GFP 的基因序列,也相當樂意和普拉修合作進行深入研究。

延伸閱讀:缺席的普拉修,2008 年諾貝爾化學獎第 4 位得主(2)

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顯微觀點_96
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