當僵屍農場也遇上基因改造…

• 本文與台灣科技媒體中心合作，內文經泛科學改寫。
• 本文轉載整合自台灣科技媒體中心《英國基因編輯技術 ( 精準育種 ) 法案 新聞稿》
• 資料更新至 2022 年 6 月 24 日，完整文章請見上方連結

英國環境食品與鄉村事務部（DEFRA）於今（2022）年 5 月 25 日提出的《基因技術（精準育種）法案》（Genetic Technology (Precision Breeding) Bill），6 月 15 日已過二讀討論，6 月 28 日將進入下一個審議階段。該法案針對精準育種的動植物，以及由這些動植物生產出的食品與飼料，提供開放銷售相關的風險評估。

台灣科技媒體中心邀請專家說明目前的研究與技術，4 位專家皆解釋精準育種技術更能縮短育種作物的時程，並指出該法案可供臺灣參考的面向。

法案修訂，提升糧食生產策略的重要性

臺灣大學生物科技研究所教授 兼 生物資源暨農學院副院長 劉嚞睿 表示，目前各國用基因編輯技術，做為基礎開發的新興精準育種技術產品，管理方式並不一致。所以目前國際上，是否以基因改造生物的規範來管理新興的精準育種技術產品，仍未達成共識，會影響新興精準育種技術產品的開發。

成功大學生物科技與產業科學系副教授 郭瑋君 指出，過去，美國對科技作物相對開放，而多年來歐盟強力反對。英國作為歐洲的三大強權之一，提出此修訂案，開放精準育種作物的產業研發及銷售，反應出此技術不再只是美國自身的國際貿易考量，而是提升未來糧食生產的重要策略。

郭瑋君認為，這對全球有顯著的指標作用，相信此舉也會帶動歐盟未來思量修改相關法案。但郭瑋君也指出，該法案所提的專一基因編輯，在臺灣的精準育種技術只在研究單位進行，以分析作物的基因功能為主，目前仍未發展於產業育種。

郭瑋君表示，精準育種技術可以直接修改植物的基因，因此最大的潛力是可以去除造成植物生長弱勢的基因，而提高生長能力及永續栽培方法的應用。她說，精準育種技術可以顯著縮短育種時程，從 10 年縮短到 1 年半，這在因應氣候變遷造成每年極端氣候，加快培育有抗性的作物品種，有極大的助益。

郭瑋君舉例，自精準育種技術於 2013 年成功改變植物基因後，2017 年美國食品藥物管理局（FDA）即已核準了精準育種可抗旱的大豆、増加含油量的亞麻，及不會變黑的蘑菇上市。

臺灣大學農藝學系副教授 蔡育彰 表示，英國提出修訂精準育種法案，是繼美國、澳洲、日本等國之後，將基因編輯作物與基因改造作物做出區別。

目前已訂定法規中允許的精準育種作物，主要是影響作物本身特定的基因表現。

蔡育彰認為，這種改變原本特定基因表現的作物，與現行一般育種方法所育成的作物相似，若再輔以目前成熟的全基因組定序分析技術，可完整的比對出精準育種作物與對照品種的基因組序列差異，後續相關安全性評估可與過去一般品種育成的流程相似。

臺灣海洋大學水產養殖學系副教授／前系主任 龔紘毅，同時也是執行科技部、農委會與多項產學合作的計畫主持人。龔紘毅指出，精準育種技術幫助我們減少對農藥及抗生素的依賴，減少對環境的影響並改善動物福利，增加動植物的營養價值，從而提高糧食系統的生產力、復原力及可持續性。

龔紘毅說明，臺灣現在發展的精準育種技術有「基因體選育」（Genome selection）與「基因體編輯技術」，前者需要有明顯不同性狀的族群樣品並選育物種，但相對也會投入很高的成本，較適合少數高產量與高經濟規模的物種。

龔紘毅表示，臺灣在農業基因體學和遺傳技術有豐沛的能量及基礎研究，可借鏡英國法規，制定輕度監管的方式，釋放研發及促進農業產業發展的能量，且制定符合台灣最大效益的規則。龔紘毅提到，日本專家及政府在制訂精準育種法規的前瞻性、推廣經驗與鼓勵新創，也值得臺灣加以借鏡學習。

他指出，日本與臺灣均為水產消費大國，日本雖然在基因改造生物（GMO）法規上嚴格管理，但學界與政府認為基因編輯技術在精準育種具有龐大的發展潛力，因此在基因編輯法規超前部署，制定明確且兼顧產業發展與生物安全的法規制度。同時在科學教育及注重新興技術與民眾溝通、宣導和知的權利。

精準育種，相對縮短培育時程

劉嚞睿說明，依臺灣「食品安全衛生管理法」定義，基因改造是指使用基因工程或分子生物技術，將遺傳物質轉移或轉殖到活細胞或生物體，產生基因重組現象。基因改造技術食品含有外源基因，對人體健康與環境生態可能有影響。

不過他舉例，三種基因編輯技術中，其中兩種技術的衍生產品，不含有外源基因。所以除了歐盟仍以基因改造生物的規範進行管理以外，大多數國家認定風險與安全性應與傳統育種無異，故認為不屬於基因改造產品。

劉嚞睿指出，基因編輯技術可在不含外源基因的情況下，精準快速的改變生物體內特定的基因序列，大幅縮短育種時間，帶動新興精準育種技術的發展。但此精準育種技術，透過人為的操控物種基因體，甚至影響物種的基因多樣性，仍引起諸多道德倫理與社會價值的矛盾與衝突。

蔡育彰說明，精準育種使用的基因編輯技術，與傳統基因改造不同，傳統基因改造是經由外加的基因。他指出，實際應用的困難在於，精準育種此技術應用在不同作物、品種和品系上，效率也都不同。由於目前法規允許的精準育種技術有限制 DNA 序列的變異型式，應用於許多現行栽培的作物種類上可能預期效果較有限。蔡育彰也提醒，精準育種技術的應用也需要對目標作物的基因組序列有完整的了解。

郭瑋君指出，基因改造主要技術核心是，永久放置「非植物」的基因片段於農作物體內，如抗病或抗蟲或抗農藥基因，可能來源是昆蟲或細菌，以提高基因改造作物的產量。因此這些外來基因在作物內會產生外來的蛋白質，可能栽種時造成其它生物如昆蟲的生長或演化上的變異，在食用時可能成為人類食物的過敏源。

郭瑋君解釋，精準育種技術是直接去除或變異「植物」本身的基因片段，最終的育種作物不會有外來的基因或蛋白質。

龔紘毅解釋，精準育種中的基因編輯技術，讓科學家能幫助農民和生產者開發出有益處的植物和動物品種，這些也能通過傳統育種和自然過程發生，但基因編輯可以更有效和更精準的大幅縮短選育新品種所需的時間。

台灣科技媒體中心表示，目前英國的精準育種技術仍屬於基因改造生物（GMO）法規的監管下，若此法案通過，將有利於精準育種技術與產業發展，但是，使用精準育種技術的作物是否納入或獨立於「基改作物」的法規規範，仍待持續關注與討論。雖然英國、紐西蘭、澳洲等都有專家長年持續的討論基因改造作物與基因編輯作物的技術，但在臺灣仍十分缺少對此科學議題的專業看法與討論。

台灣科技媒體中心總結，透過科學家說明目前的研究與技術，能幫助在科學技術被誤解之前，提供正確的資訊以利討論。雖然這次是在英國提出的精準育種法案，但未來臺灣若有相關發展，也可以做為參考的資料。

雖然，「友善蚊」聽起來可能像是《好餓的毛毛蟲》這本繪本的續作，但它其實是牛津昆蟲技術公司擁有的商標，代表一種經過基因改造的特殊蚊種，這種蚊子可以傳播引發登革熱、茲卡病和黃熱病的病原。

2002 年，牛津昆蟲技術公司培育出他們第一批友善蚊。這些接受基因改造的蚊子，體內含有一種自殺基因。自殺基因一旦啟動，就會干擾蚊子的細胞活動，造成蚊子死亡。這間公司很聰明，沒把這種經過基因改造的蚊子取名為「自殺蚊」之類的愚蠢稱號，銷售基因改造產品的公司最不需要做的事情，就是給自家產品取個嚇人的名字。

現在，這間公司在實驗室進行培育，生產數百萬隻經過基因改造的友善蚊。在許多爆發相關病媒蚊疾病的地點，這些蚊子已經被釋放到野外環境，例如在開曼群島上的一處特定地區，已經釋放了八百萬隻友善蚊。

友善蚊的自殺基因機制

這些大量釋放的友善蚊都是雄蚊，一旦可以自由飛翔，牠們就會做雄蚊總是會做的事：試著找雌蚊交配。假設交配成功，那麼友善蚊所有的後代都含有自殺基因。

自殺基因的表現會導致一種致命毒素在蚊子體內累積，造成友善蚊的後代在幼蟲期或蛹期階段就死亡。在開曼群島進行的試驗結果十分振奮人心，經過重複的野外釋放程序，在一個季度的時間內，研究人員偵測到的蚊卵數量減少了百分之八十八，體內攜帶病毒的蚊子數量則是減少了百分之六十二。

這些經過基因工程改造的小昆蟲之所以是一種相當好的技術解決方案，原因有很多，除了自殺基因以外，友善蚊還會把一種特定螢光蛋白質的譯碼基因傳給後代。在野外，研究人員可以利用螢光來辨認哪些蚊子繼承了友善蚊經過改造的遺傳物質。

經過基因改造，自殺基因已經安置在友善蚊的基因體裡，成為正向迴路的其中一部分。自殺基因一旦啟動，就會開始提升自身的表現量，意味著在蚊子體內，有毒物質很快就會累積到致命程度。

控制友善蚊體內的自殺基因啟動

這項技術最美妙的地方在於它解決了很基本的問題。如果自殺基因是致命的，為什麼雄蚊在長大成年，被釋放到野外毀了雌蚊想當媽媽的夢想之後才會死？這是因為，培育了數百萬隻雄蚊的牛津昆蟲技術公司，有辦法控制牠們的飲食。

研究人員在給雄蚊吃的食物裡添加了四環素這種抗生素，四環素會和自殺基因結合，造成自殺基因關閉。自然界並沒有四環素這種物質，所以雄蚊到了野外之後，自殺基因才會啟動，而體內原有的四環素足夠牠們活著找到雌蚊交配。

至於繼承了自殺基因的後代，因為食物中不含四環素，所以無法關閉牠們的自殺基因。於是，這些遺傳了致命基因的蚊子就會死亡。

是破壞生態還是環境友善？

這項技術還有許多值得欽佩的地方，廣效性化學殺蟲劑的使用可能因此減少。用化學藥劑來滅蚊，人類很難徹底找到每一處雌蚊喜愛的小型積水空間。但尋找雌蚊這件事對經過基因改造的雄蚊來說不是問題，一億年來的演化已經讓牠們成為尋找雌蚊的大師。

牛津昆蟲技術公司只針對一種蚊子進行基因改造，所以其他不是病媒蚊的蚊子不會受到影響，這種蚊子並不是開曼群島的本土生物，而是透過人類活動意外引入當地。

這是一項自限性技術，一旦釋放到野外的雄蚊和牠們的後代都死亡，自殺基因就會從族群裡消失，一切都是為了把對生態系的破壞程度降到最低。

——本文摘自《竄改基因：改寫人類未來的CRISPR和基因編輯》，2022 年 1 月，貓頭鷹出版社。

2022/3/10 更新： 雖然本次案例中的豬心移植並未發生超級排斥反應，可謂跨過一大門檻。有了豬心，甚至讓貝內特得以回家與家人共度時光。但在進行手術兩個月後，他的病情仍舊惡化，近日報導傳出貝內特於 2022 年 3 月 8 日死亡。 目前確切的死因仍舊不明，尚待團隊發表調查結果。

新聞連結：https://www.bbc.com/news/health-60681493

2022 年 1 月，COVID-19 疫情陰影之下，器官移植的技術翻過了重大的一頁。美國馬里蘭大學宣布完成首例基改豬心移植人體的手術，至目前為止，患者尚未出現排斥現象，也創下心臟「異種移植」（Xenotransplantation）在人類身上成功的首例。

救人性命的「器官移植」面臨哪些挑戰？

細胞、組織、器官、系統，這是我們在學習人體構造的時候就耳熟能詳的層級概念。如果將動物體視作一個密切協作的機械，那麼各個器官就會像是其中的關鍵零件：心臟主要輸送血液到全身上下，肺臟從事氣體交換，腎臟將血液的雜質濾出製成尿液，肝臟則主司代謝調控身體中的各種物質。這些器官只要有一個失去功能，就會導致生物體的死亡。但既然是「零件」，現今的醫學已經可以在一定的程度上做到「更換零件」，讓生命延續下去──也就是「器官移植」。

在台灣，自從 1968 年台大醫學院李俊仁教授完成亞洲第一例活體腎臟移植手術，開啟器官移植的新頁迄今，器官的捐贈與移植已經一路擴展到心臟、肺臟、肝臟、胰臟、腸。雖然我們將器官移植比喻為換零件，然而實質上器官移植所要克服的難關，遠比機械換零件要嚴苛、複雜許多。

• 延伸閱讀：【科學簡史】那台灣呢？–雖死猶生的器官移植(終章)

首先第一道難關，就是「器官排斥」。人體的免疫系統會辨識外來物質。在大多數的情況下，這些外來物屬於會讓身體生病的「病原體」，而免疫系統的工作便是不管是細菌、病毒、寄生蟲，一律加以攻擊，避免進一步感染。因此，移植時放入的器官，也會被免疫系統視作「外來物」攻擊。這樣的反應，就是一般所說的「移植排斥」（transplant rejection）或是器官排斥。

一般來說，器官移植之前，會進行幾項配對檢測，包括 ABO 血型、組織抗原（major histocompatibility complex，MHC）交叉試驗，以盡可能找到合適的配對、減少免疫反應發生的機率與嚴重程度 ^[註1]。而即使經過這些配對檢測，器官的受贈者也需終身服用「抗排斥藥物」免疫抑制劑，抑制原有的免疫反應，在器官排斥與外來感染間取得平衡。

此外，器官移植的另一道難關，就是如何取得合適的器官。隨著器官移植的技術發展，肝臟與腎臟尚有機會接受活體捐贈，但如心臟等器官，卻必須來自腦死判定的捐贈者，數量稀少且不穩定。以台灣 2020 年統計，共有 79 例心臟捐贈，然而全台等待移植者接近 200 人，許多患者只能坐等時間流逝，寄望大愛的遺贈能有機會降臨，拯救自己一命。

捐贈的器官不夠，以至於許多病人在等待的過程中逐步邁向死亡，這也是為什麼人們把腦筋動到其他動物身上，尤其是豬。

使用豬作為器官來源有哪些缺優點？

事實上，異種移植完全不是什麼新概念，人類利用動物製劑作為醫療材料已經超過百年。早在 1930 年代，我們就使用豬胰島素治療糖尿病；而使用豬的心臟瓣膜來修補瓣膜出現問題的人心，也已經有幾十年的歷史。然而，如前面所述，人與人之間的器官尚且有排斥的情況，更何況來自豬或者狒狒的器官，其表面的組織抗原跟人體差異更大，排斥反應會更劇烈、更難以抑制。

可是，使用豬隻作為器官來源，仍有許多優點。靈長類動物（如黑猩猩或狒狒）與人的親緣較為接近，但其飼養與繁殖相對於豬困難許多，而且靈長類多為保育類，存在更多倫理上的限制。此外，豬在生理與解剖結構上與人類足夠接近，扣除排斥的問題，豬隻的器官相當有機會勝任維繫人體功能的角色。

因此，長久以來豬隻基因改造（genetic modification, GM）的一個重要議題，就是如何使其更「人類化」，以避免排斥 ^[註2]。隨著對基因體表現的瞭解逐年深入，加上近十年來 CRISPR 技術發展，因應器官移植需求而打造的「基因編輯豬」，從科幻構想，一躍而成為發展中的現實。

現階段，有許多團隊都在發展供器官移植的基因改造豬，除了聯合治療公司（United Therapeutics）以外，還包括 eGenesis 研發的無豬內源性反轉錄病毒（PERV）豬、紐西蘭 NZeno 的迷你豬等，或許還有更多尚未浮現檯面的團隊。

第一例豬心移植可以告訴我們的事

2022 年 1 月 7 日，57 歲的大衛．貝內特（David Bennett）在馬里蘭大學醫學中心（UMMC）成功獲移植了一顆經基因改造的豬心，這顆豬心來自聯合治療公司旗下的生技公司 Revivicor 的基因改造豬。這個系列的基因改造豬有 10 個基因位點經過改造，其中剔除了 3 個豬原有的基因，以免引發人體免疫反應，然後加入 6 個人類基因，讓身體願意接受外來器官，最後一個改造則讓豬心不會對生長激素持續反應，讓心臟可以維持在人體所需的大小。

在此之前（2021 年），紐約大學朗格尼醫學中心（NYU Langone Medical Center）曾將同系列豬隻的腎臟接到兩位已被判定腦死的病人身上，確認了豬腎可以在人身上運作，不但沒有發生排斥反應，而且代謝運作良好。相關研究人員曾進一步向美國 FDA 申請進行豬心的臨床試驗，但是遭到駁回。根據馬里蘭大學醫學中心移植小組外科醫師曼蘇爾．莫希丁（Muhammad Mohiuddin）的說法，團隊被要求先完成 10 次豬心移植到狒狒身上的實驗，才可以進一步進行人體試驗。以靈長類動物如狒狒作為移植模型，以瞭解潛在的副作用與改進之道，是這類研究常見的作法。2000 年國際心肺移植學會（ISHLT）曾提出綱要，認為接受移植的靈長類動物需有 60% 存活超過 3 個月，存活個體至少 10 隻，且顯然有機會繼續活下去，才能考慮進入臨床試驗。

然而，貝內特的特殊狀況讓此次的豬心移植成為可能。貝內特患有心律不整，無法外接機械式的心臟輔助裝置，加上有過不遵醫囑的醫療紀錄，使其獲准得到心臟的機會微乎極微 ^[註3]。而貝內特的心臟狀況若不移植就只能等死，因此 FDA 特別通過了本次的豬心使用。貝內特獲得的是死中求生的機會，而對研究人員來說，則是獲得了豬心在人類患者身上如何運作的臨床資料。

使用靈長類動物進行研究一舉，讓科學家獲得許多異種移植的重要資訊，比如從針對狒狒的研究中，獲得了不少異種移植的用藥資訊，更發現早期接受移植的狒狒，都由於豬心快速生長而死亡。然而，許多研究人員或許已經非常期待將動物實驗逐步轉向臨床，因為將豬心放到健康狒狒身上所得到的數據，仍與重病纏身的人類有很大的不同。無論是免疫或藥理方面，研究人員當然更希望獲得與人體有直接關聯的資訊。

豬心移植創下先河，進入臨床仍待研究

然而，要看到豬隻的器官正式被納入臨床移植使用，恐怕還有許多問題有待釐清。這些問題包括（但不限於）使用異種器官潛藏的感染風險，縱使這些基因改造豬可以被養在高規格的飼養環境，避開一般豬隻帶有的病毒與細菌，豬隻基因體內的「內源病毒」對人體的風險仍有待釐清 ^[註4]。即使豬隻經過多種基因編輯，並且順利熬過異種移植的急性排斥期後，是否還有潛在的問題需要克服，目前尚無人得以逆料。

此外，隨著醫療設備近二十年的發展，使用血液透析（替代腎臟）或機械輔助設備協助血液運行（替代心臟）的方法亦越來越常見。或許，在等待豬心獲得臨床認可，加入器官庫的行列的同時，醫學技術亦會有所發展，使得器官需求不再如今日這般迫切。由於腎臟或肝臟可由活體移植、不似心臟需求極端迫切；因此肝腎兩者的異種移植研發進展或許將較為緩慢。目前，豬隻的器官移植還處在動物實驗的階段，尚未步入臨床，在人體的研究資料尚且闕如的情況下，相關單位應如何考量患者需求、判斷移植風險，亦將成為倫理與制度需要克服之一大考驗。

醫療技術進展，本就來自於在各種未知中承擔風險、勇敢做出前人未曾做過的事。我們感念這其中的各種參與者，不管是技術研發人員、受試者或是醫師的參與，也希望未來在器官移植的領域，能有更多的好消息，讓那些苦苦等待的人們，盡早獲得救贖。

註解

1. 器官移植的排斥反應通常分成超急排斥反應（hyperacute rejection），發生在器官接上血管後的數分鐘到數小時內；急性排斥反應（acute rejection），發生在數周到一年內；慢性排斥反應（chronic rejeaction），發生在移植數月甚至數年之後。因此貝內特此案例之「成功」僅代表現階段並未發生排斥反應，且豬心基本上可在人體運作，未來是否可能發生慢性排斥反應尚未可知。
2. 異種移植的排斥反應通常更劇烈也更複雜。
3. 器官移植排序的規定各國、各州不同，有些地方的規範會考量患者遵循醫囑的程度或求生意志等。臺灣的規範可見財團法人器官捐贈移植登錄中心 – 附表(各器官分配辦法) 
4. 2017 年已有團隊培育出內源病毒去活化的豬寶寶（詳見：豬隻器官移植新突破：CRISPR技術攻破了「豬內源病毒」的瑪利亞之牆！），但本次的移植豬心應無經過相關的處理。

參考資料

1. 醫學與倫理：美國首例豬心器官移植面臨的三大倫理爭議 – BBC News 中文
2. 全球首例！豬心移植人體手術完成，可望解決器官短缺問題 – INSIDE
3. First pig-to-human heart transplant: what can scientists learn? (nature.com)
4. In a First, Man Receives a Heart From a Genetically Altered Pig – The New York Times (nytimes.com)
5. 豬腎成功移植人體，異種移植會成為救命稻草嗎？ | GeneOnline News
6. 《基因編輯大革命》： 「基因編輯豬」是器官移植新希望？ The News Lens 關鍵評論網
7. 豬隻器官移植新突破：CRISPR技術攻破了「豬內源病毒」的瑪利亞之牆！ – PanSci 泛科學