2022/3/10 更新： 雖然本次案例中的豬心移植並未發生超級排斥反應，可謂跨過一大門檻。有了豬心，甚至讓貝內特得以回家與家人共度時光。但在進行手術兩個月後，他的病情仍舊惡化，近日報導傳出貝內特於 2022 年 3 月 8 日死亡。 目前確切的死因仍舊不明，尚待團隊發表調查結果。
2022 年 1 月，COVID-19 疫情陰影之下，器官移植的技術翻過了重大的一頁。美國馬里蘭大學宣布完成首例基改豬心移植人體的手術，至目前為止，患者尚未出現排斥現象，也創下心臟「異種移植」（Xenotransplantation）在人類身上成功的首例。
救人性命的「器官移植」面臨哪些挑戰？
細胞、組織、器官、系統，這是我們在學習人體構造的時候就耳熟能詳的層級概念。如果將動物體視作一個密切協作的機械，那麼各個器官就會像是其中的關鍵零件：心臟主要輸送血液到全身上下，肺臟從事氣體交換，腎臟將血液的雜質濾出製成尿液，肝臟則主司代謝調控身體中的各種物質。這些器官只要有一個失去功能，就會導致生物體的死亡。但既然是「零件」，現今的醫學已經可以在一定的程度上做到「更換零件」，讓生命延續下去──也就是「器官移植」。
在台灣，自從 1968 年台大醫學院李俊仁教授完成亞洲第一例活體腎臟移植手術，開啟器官移植的新頁迄今，器官的捐贈與移植已經一路擴展到心臟、肺臟、肝臟、胰臟、腸。雖然我們將器官移植比喻為換零件，然而實質上器官移植所要克服的難關，遠比機械換零件要嚴苛、複雜許多。
首先第一道難關，就是「器官排斥」。人體的免疫系統會辨識外來物質。在大多數的情況下，這些外來物屬於會讓身體生病的「病原體」，而免疫系統的工作便是不管是細菌、病毒、寄生蟲，一律加以攻擊，避免進一步感染。因此，移植時放入的器官，也會被免疫系統視作「外來物」攻擊。這樣的反應，就是一般所說的「移植排斥」（transplant rejection）或是器官排斥。
一般來說，器官移植之前，會進行幾項配對檢測，包括 ABO 血型、組織抗原（major histocompatibility complex，MHC）交叉試驗，以盡可能找到合適的配對、減少免疫反應發生的機率與嚴重程度 [註1]。而即使經過這些配對檢測，器官的受贈者也需終身服用「抗排斥藥物」免疫抑制劑，抑制原有的免疫反應，在器官排斥與外來感染間取得平衡。
此外，器官移植的另一道難關，就是如何取得合適的器官。隨著器官移植的技術發展，肝臟與腎臟尚有機會接受活體捐贈，但如心臟等器官，卻必須來自腦死判定的捐贈者，數量稀少且不穩定。以台灣 2020 年統計，共有 79 例心臟捐贈，然而全台等待移植者接近 200 人，許多患者只能坐等時間流逝，寄望大愛的遺贈能有機會降臨，拯救自己一命。
捐贈的器官不夠，以至於許多病人在等待的過程中逐步邁向死亡，這也是為什麼人們把腦筋動到其他動物身上，尤其是豬。
使用豬作為器官來源有哪些缺優點？
事實上，異種移植完全不是什麼新概念，人類利用動物製劑作為醫療材料已經超過百年。早在 1930 年代，我們就使用豬胰島素治療糖尿病；而使用豬的心臟瓣膜來修補瓣膜出現問題的人心，也已經有幾十年的歷史。然而，如前面所述，人與人之間的器官尚且有排斥的情況，更何況來自豬或者狒狒的器官，其表面的組織抗原跟人體差異更大，排斥反應會更劇烈、更難以抑制。
可是，使用豬隻作為器官來源，仍有許多優點。靈長類動物（如黑猩猩或狒狒）與人的親緣較為接近，但其飼養與繁殖相對於豬困難許多，而且靈長類多為保育類，存在更多倫理上的限制。此外，豬在生理與解剖結構上與人類足夠接近，扣除排斥的問題，豬隻的器官相當有機會勝任維繫人體功能的角色。
因此，長久以來豬隻基因改造（genetic modification, GM）的一個重要議題，就是如何使其更「人類化」，以避免排斥 [註2]。隨著對基因體表現的瞭解逐年深入，加上近十年來 CRISPR 技術發展，因應器官移植需求而打造的「基因編輯豬」，從科幻構想，一躍而成為發展中的現實。
現階段，有許多團隊都在發展供器官移植的基因改造豬，除了聯合治療公司（United Therapeutics）以外，還包括 eGenesis 研發的無豬內源性反轉錄病毒（PERV）豬、紐西蘭 NZeno 的迷你豬等，或許還有更多尚未浮現檯面的團隊。
第一例豬心移植可以告訴我們的事
2022 年 1 月 7 日，57 歲的大衛．貝內特（David Bennett）在馬里蘭大學醫學中心（UMMC）成功獲移植了一顆經基因改造的豬心，這顆豬心來自聯合治療公司旗下的生技公司 Revivicor 的基因改造豬。這個系列的基因改造豬有 10 個基因位點經過改造，其中剔除了 3 個豬原有的基因，以免引發人體免疫反應，然後加入 6 個人類基因，讓身體願意接受外來器官，最後一個改造則讓豬心不會對生長激素持續反應，讓心臟可以維持在人體所需的大小。
在此之前（2021 年），紐約大學朗格尼醫學中心（NYU Langone Medical Center）曾將同系列豬隻的腎臟接到兩位已被判定腦死的病人身上，確認了豬腎可以在人身上運作，不但沒有發生排斥反應，而且代謝運作良好。相關研究人員曾進一步向美國 FDA 申請進行豬心的臨床試驗，但是遭到駁回。根據馬里蘭大學醫學中心移植小組外科醫師曼蘇爾．莫希丁（Muhammad Mohiuddin）的說法，團隊被要求先完成 10 次豬心移植到狒狒身上的實驗，才可以進一步進行人體試驗。以靈長類動物如狒狒作為移植模型，以瞭解潛在的副作用與改進之道，是這類研究常見的作法。2000 年國際心肺移植學會（ISHLT）曾提出綱要，認為接受移植的靈長類動物需有 60% 存活超過 3 個月，存活個體至少 10 隻，且顯然有機會繼續活下去，才能考慮進入臨床試驗。
然而，貝內特的特殊狀況讓此次的豬心移植成為可能。貝內特患有心律不整，無法外接機械式的心臟輔助裝置，加上有過不遵醫囑的醫療紀錄，使其獲准得到心臟的機會微乎極微 [註3]。而貝內特的心臟狀況若不移植就只能等死，因此 FDA 特別通過了本次的豬心使用。貝內特獲得的是死中求生的機會，而對研究人員來說，則是獲得了豬心在人類患者身上如何運作的臨床資料。
使用靈長類動物進行研究一舉，讓科學家獲得許多異種移植的重要資訊，比如從針對狒狒的研究中，獲得了不少異種移植的用藥資訊，更發現早期接受移植的狒狒，都由於豬心快速生長而死亡。然而，許多研究人員或許已經非常期待將動物實驗逐步轉向臨床，因為將豬心放到健康狒狒身上所得到的數據，仍與重病纏身的人類有很大的不同。無論是免疫或藥理方面，研究人員當然更希望獲得與人體有直接關聯的資訊。
豬心移植創下先河，進入臨床仍待研究
然而，要看到豬隻的器官正式被納入臨床移植使用，恐怕還有許多問題有待釐清。這些問題包括（但不限於）使用異種器官潛藏的感染風險，縱使這些基因改造豬可以被養在高規格的飼養環境，避開一般豬隻帶有的病毒與細菌，豬隻基因體內的「內源病毒」對人體的風險仍有待釐清 [註4]。即使豬隻經過多種基因編輯，並且順利熬過異種移植的急性排斥期後，是否還有潛在的問題需要克服，目前尚無人得以逆料。
此外，隨著醫療設備近二十年的發展，使用血液透析（替代腎臟）或機械輔助設備協助血液運行（替代心臟）的方法亦越來越常見。或許，在等待豬心獲得臨床認可，加入器官庫的行列的同時，醫學技術亦會有所發展，使得器官需求不再如今日這般迫切。由於腎臟或肝臟可由活體移植、不似心臟需求極端迫切；因此肝腎兩者的異種移植研發進展或許將較為緩慢。目前，豬隻的器官移植還處在動物實驗的階段，尚未步入臨床，在人體的研究資料尚且闕如的情況下，相關單位應如何考量患者需求、判斷移植風險，亦將成為倫理與制度需要克服之一大考驗。
醫療技術進展，本就來自於在各種未知中承擔風險、勇敢做出前人未曾做過的事。我們感念這其中的各種參與者，不管是技術研發人員、受試者或是醫師的參與，也希望未來在器官移植的領域，能有更多的好消息，讓那些苦苦等待的人們，盡早獲得救贖。
註解
- 器官移植的排斥反應通常分成超急排斥反應（hyperacute rejection），發生在器官接上血管後的數分鐘到數小時內；急性排斥反應（acute rejection），發生在數周到一年內；慢性排斥反應（chronic rejeaction），發生在移植數月甚至數年之後。因此貝內特此案例之「成功」僅代表現階段並未發生排斥反應，且豬心基本上可在人體運作，未來是否可能發生慢性排斥反應尚未可知。
- 異種移植的排斥反應通常更劇烈也更複雜。
- 器官移植排序的規定各國、各州不同，有些地方的規範會考量患者遵循醫囑的程度或求生意志等。臺灣的規範可見財團法人器官捐贈移植登錄中心 – 附表(各器官分配辦法)
- 2017 年已有團隊培育出內源病毒去活化的豬寶寶（詳見：豬隻器官移植新突破：CRISPR技術攻破了「豬內源病毒」的瑪利亞之牆！），但本次的移植豬心應無經過相關的處理。
參考資料
- 醫學與倫理：美國首例豬心器官移植面臨的三大倫理爭議 – BBC News 中文
- 全球首例！豬心移植人體手術完成，可望解決器官短缺問題 – INSIDE
- First pig-to-human heart transplant: what can scientists learn? (nature.com)
- In a First, Man Receives a Heart From a Genetically Altered Pig – The New York Times (nytimes.com)
- 豬腎成功移植人體，異種移植會成為救命稻草嗎？ | GeneOnline News
- 《基因編輯大革命》： 「基因編輯豬」是器官移植新希望？ The News Lens 關鍵評論網
- 豬隻器官移植新突破：CRISPR技術攻破了「豬內源病毒」的瑪利亞之牆！ – PanSci 泛科學
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