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菌群培養大師:1905年第五屆諾貝爾生理學醫學奬得主Robert Koch的研究工作回顧

hemmings
・2013/08/23 ・2386字 ・閱讀時間約 4 分鐘 ・SR值 613 ・十年級

第五屆諾貝爾生理學/醫學獎,於1905年頒給了德國醫師/生理學家Robert Koch。
Robert Koch在細菌學上的研究,特別是針對炭疽桿菌和結核桿菌的研究,並以此為基礎提出的Koch’s four postulates(柯霍氏假說),成為日後傳染病學的經典理論。Koch也因此被後人尊稱為現代細菌學之父。

德國醫師/生理學家Robert Koch。 Image courtesy of Nobelprize.org
德國醫師/生理學家Robert Koch。
Image courtesy of Nobelprize.org

Koch在1866年以極為優秀的成績從醫學院畢業後,師從Rudolf Carl Virchow(德國著名病理學家)學習化學技術,並累積幾年臨床工作經驗後,於1870自願從軍參加普法戰爭,擔任軍醫。

當時炭疽病(Anthrax)在他所駐紮地區的農場家畜中廣為流行。此前法國醫師Davaine等人已經成功分離出炭疽桿菌,但尚未證明這就是造成炭疽病的元凶。

Kock於是將從因為炭疽病病死的家畜脾臟分離出的炭疽桿菌,注入健康小鼠體內,發現這些小鼠之後都因為感染炭疽桿菌而死,而注入取自健康動物脾臟血的小鼠則都沒有感染炭疽病,證明了炭疽桿菌就是炭疽病的病原體。

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但Koch並沒有因此滿足。他還想知道炭疽桿菌是否能透過非活體途徑傳播。

在培養並紀錄炭疽桿菌在不同狀況下的生長情況和形態後,Koch發現炭疽桿菌在不利於生長的外在條件下(特別是缺氧情況),會形成孢子體(spore)。處於休眠狀態的孢子體對外界不利生長的環境有更強的抵抗能力,有利生存,而一旦孢子體進入利於生長的環境,又會再活化轉變成炭疽桿菌形態,繼續繁殖擴散。Koch通過實驗證明,藉由孢子體,炭疽病可以通過非活體途徑傳播。

顯微鏡下的炭疽桿菌。 Image courtesy of Wikipedia
顯微鏡下的炭疽桿菌。
Image courtesy of Wikipedia

他的發現立刻吸引了德國醫學界的重視,1880年Koch被任命為Reichs Gesundheitsamt(德國皇家衛生署)的一員,開始專研傳染性疾病的病因研究和管控方法。

Koch決定首先將研究重心放在結核病上。

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十九世紀的歐洲,人們普遍認為結核病是遺傳性疾病,但Koch堅信結核病是由某種病原體引發的傳染性疾病。

為了證明自己的理論,Koch和他的同事一起發明了許多培養細菌和細菌固定、染色的方法。Petri dish(培養皿)就是Koch的助手Petri發明的實驗工具,成為日後科學界培養微生物的標準方法之一。

實驗方法經過不斷改良後,Koch成功從病體身上分離出結核桿菌。這是人們第一次看到長期以來對人類健康造成嚴重危害的結核病的元凶。在當時,每七人就有一人死於結核病,而中古世紀的歐洲,結核病更是造成了三分之一以上人口死亡的可怕傳染病。

結核桿菌菌培養 Image courtesy of Wikepedia
結核桿菌菌培養
Image courtesy of Wikepedia
顯微鏡下的結核桿菌 Image courtesy of Wikipedia
顯微鏡下的結核桿菌(圖中紅色線條為結核桿菌)
Image courtesy of Wikipedia

與此同時,Koch根據自己的研究經驗,提出了Koch’s four postulates。這套假說包含以下四點描寫疾病(通常是傳染病)與病原菌之間因果關係的條件:

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  1. 病體身上可以找到大量致病病原菌,而在健康活體上找不到這些病原菌。
  2. 這些病原菌可以從病體身上分離出,而且可以在適當的培養基上生長。
  3. 培養出的病原菌可以造成原本健康的活體患病。
  4. 從這些因為接種了培養出的病原菌而患病的病體身上,可以再次分離出和原先培養一樣的病原菌菌種。
Koch's four postulates示意圖。Image courtesy of Wikipedia
Koch’s four postulates示意圖。Image courtesy of Wikipedia

根據之前炭疽病的研究結果提出這一系列假設後,Koch立刻在結核病上驗證這套假說,結果發現每一項條件都符合結核桿菌與結核病之間的關係。

根據研究結果,Koch發表了題為《Aetiology of Tuberculosis(結核病病原學)》一書。該書成為醫學界攻克結核病的灘頭堡。

除了炭疽病和結核病,Koch還參與了霍亂、牛瘟、瘧疾、牛二聯巴貝蟲病等人、畜傳染病,研究足跡遍及歐亞非。
von Behring, Ronald Ross 和 Ehrlich(1901、1902和1908年的諾貝爾生理學/醫學獎獲獎人)都是Koch的同事。

最後,說些軼聞。

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Koch在接受德國皇家衛生署的任命之前,他在普法戰爭期間做的關於炭疽病的研究,都是出於「對醫學研究的熱愛」而自發做的。
他狹窄的宿舍就是他的實驗室,裡頭放有因炭疽病而死的動物的內臟、小鼠、各種各樣實驗器材等等。除了太太愛情贊助的一台顯微鏡以外,其他所有實驗材料都是自費取得。(可能也有些農夫會友情贊助他病體動物的內臟吧?)而且當時還處在戰爭時期,物質條件之艱苦可想而知。但即便如此,他還是跟王菲一樣地「將愛(研究)進行到底」。

真是令人佩服其對炭疽病致病源真相之渴望。

另外,在1882年三月裡的某個晚上,Koch公開發表了關於結核病研究的實驗結果。

據當天與會的人形容,是空前的具有創新性、啓發性和完整性的一場演說。

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Koch將整個實驗室搬進了講廳。他為所有觀眾解釋了整個實驗過程的步驟,向他們展示各種各樣動物組織切片和器官標本,還邀請他們上台來,透過顯微鏡一起驗證他的研究成果。

Paul Ehrilch(1908年諾貝爾生理學/醫學獎獲獎人)日後形容這是他一輩子科學生涯中參加的最重要的一場演講。

其實這些有重大科學貢獻的人,常常都將自己的成就歸功於以前曾經參加過的某場演講或者學術會議。

因此千萬不要小看一場演講的力量哦~

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Koch晚年時如此總結自己成功的經驗:

“If my efforts have led to greater success than usual, this is due, I believe, to the fact that during my wanderings in the field of medicine, I have strayed onto paths where the gold was still lying by the wayside. It takes a little luck to be able to distinguish gold from dross, but that is all.”— Robert Koch, Journal of Outdoor Life (1908), 5, 164-9.

「我的努力之所以能帶來如此成就,我相信是因為,當我還徘徊在醫學研究的荒野上時,我選的路,路旁都堆滿了知識的金子。需要一點運氣將這些金子和其他無用的東西分開,不過這樣也就夠了。」

虛懷若谷的話語中,埋藏了許多寶貴的人生經驗與智慧。

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備註:文中圖片作者不具有版權。如有侵犯版權/著作產權之行為,請即刻與作者聯繫。

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hemmings
9 篇文章 ・ 1 位粉絲
認為科學必須從基礎紮根,相信經典必有其價值和意義。 通過介紹諾貝爾大師們的研究工作和嚴謹態度,在大眾科學的汪洋中推廣經典科學理論以及科學精神的重要性,並冀望藉此能讓讀者以一個更寬廣的角度來欣賞現代社會之包羅萬象。

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人體吸收新突破:SEDDS 的魔力
鳥苷三磷酸 (PanSci Promo)_96
・2024/05/03 ・1194字 ・閱讀時間約 2 分鐘

本文由 紐崔萊 委託,泛科學企劃執行。 

營養品的吸收率如何?

藥物和營養補充品,似乎每天都在我們的生活中扮演著越來越重要的角色。但你有沒有想過,這些關鍵分子,可能無法全部被人體吸收?那該怎麼辦呢?答案或許就在於吸收率!讓我們一起來揭開這個謎團吧!

你吃下去的營養品,可以有效地被吸收嗎?圖/envato

當我們吞下一顆膠囊時,這個小小的丸子就開始了一場奇妙的旅程。從口進入消化道,與胃液混合,然後被推送到小腸,最後透過腸道被吸收進入血液。這個過程看似簡單,但其實充滿了挑戰。

首先,我們要面對的挑戰是藥物的溶解度。有些成分很難在水中溶解,這意味著它們在進入人體後可能無法被有效吸收。特別是對於脂溶性成分,它們需要透過油脂的介入才能被吸收,而這個過程相對複雜,吸收率也較低。

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你有聽過「藥物遞送系統」嗎?

為了解決這個問題,科學家們開發了許多藥物遞送系統,其中最引人注目的就是自乳化藥物遞送系統(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems,簡稱 SEDDS),也被稱作吸收提升科技。這項科技的核心概念是利用遞送系統中的油脂、界面活性劑和輔助界面活性劑,讓藥物與營養補充品一進到腸道,就形成微細的乳糜微粒,從而提高藥物的吸收率。

自乳化藥物遞送系統,也被稱作吸收提升科技。 圖/envato

還有一點,這些經過 SEDDS 科技處理過的脂溶性藥物,在腸道中形成乳糜微粒之後,會經由腸道的淋巴系統吸收,因此可以繞過肝臟的首渡效應,減少損耗,同時保留了更多的藥物活性。這使得原本難以吸收的藥物,如用於愛滋病或新冠病毒療程的抗反轉錄病毒藥利托那韋(Ritonavir),以及緩解心絞痛的硝苯地平(Nifedipine),能夠更有效地發揮作用。

除了在藥物治療中的應用,SEDDS 科技還廣泛運用於營養補充品領域。許多脂溶性營養素,如維生素 A、D、E、K 和魚油中的 EPA、DHA,都可以通過 SEDDS 科技提高其吸收效率,從而更好地滿足人體的營養需求。

隨著科技的進步,藥品能打破過往的限制,發揮更大的療效,也就相當於有更高的 CP 值。SEDDS 科技的出現,便是增加藥物和營養補充品吸收率的解決方案之一。未來,隨著科學科技的不斷進步,相信會有更多藥物遞送系統 DDS(Drug Delivery System)問世,為人類健康帶來更多的好處。

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蓋房子高手?建築業的未來新星:科氏芽孢桿菌——《細菌群像》
麥田出版_96
・2023/03/12 ・1528字 ・閱讀時間約 3 分鐘

  • Bacillus cohnii   
  • 科氏芽孢桿菌
  • 形狀:圓
  • 直徑:0.6 至 0.7 微米
  • 前進:使用布滿細胞表面的鞭毛
科氏芽孢桿菌。圖/《細菌群像》。

會產生石灰的細菌

細菌不僅可以用於生產食物或提煉金屬,還可以用來建造橋樑和房屋。

例如科氏芽孢桿菌,這是一種一點都不起眼,但會產生石灰的細菌。它喜歡鹼性的生活環境,像是酸鹼值可達八的馬糞裡。但它也生活在鹼性更強的環境,全世界都有其蹤跡,甚至在歐洲、非洲、南美、土耳其的鹼湖裡,它會利用溶在湖裡的碳酸鹽產生石灰。

此細菌最初是在一九九○年代初期,德國微生物及細胞培養保藏中心的細菌學家在尋找偏好鹼性環境的新菌種時所發現,當時的土壤樣本來自一個鹼性土壤的牧場,裡面還殘留著馬糞。

科氏芽孢桿菌除了能夠忍受酸鹼值超過十二的強鹼,相當於氣味刺鼻的氨水的酸鹼值,還能形成孢子渡過長時間的乾旱期。細菌孢子的特性是具有極強的抵抗力,可以存活數十年或數百年,在特定的條件下甚至超過數百萬年(球形離胺酸芽孢桿菌(→ 78頁)還有發芽的能力。

科氏芽孢桿菌的名字源自於德國細菌學家費迪南.尤利烏斯.科恩(Ferdinand Julius Cohn),細菌學的奠基者,也是一八七二年第一個鑑識出芽孢桿菌屬這種小桿形細菌的學者。

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研發能「自行修復」的混凝土

科氏芽孢桿菌能生活在鹼性環境中,能產生石灰,孢子經過長時間還具有發芽能力。結合這三種特性,令建築業對之產生興趣。一位荷蘭微生物學家專門研究會產生石灰的細菌,並嘗試研發出一種能自行修復的混凝土。

科學家試圖利用科氏芽孢桿菌研發出能自行修復的混凝土。圖/envatoelements

他的做法是將細菌孢子與銨鹽、磷酸鹽及養分混合在一起,封裝於黏土球裡,然後將這粒只有幾公厘大小的顆粒加入強鹼性的混凝土中。混凝土硬化後若一直保持緊密,便無事發生。但如果出現裂縫,開始長時間滲水,細菌孢子就會開始萌發。當細菌繁殖分裂,會消耗添加進去的物質,並不斷產生碳酸鈣填補裂縫。一道幾公釐寬的裂縫,只需數天時間即可修補完畢。

如此一來,科氏芽孢桿菌就可以解決混凝土結構出現裂縫的難題,否則定期必須進行的繁複維修,造成的損失可高達數十億歐元。除此之外,此細菌也能用在保護現存的建築物,在噴塗混凝土或修復液中皆已測試添加此細菌,用在已出現細微裂縫的建築構件上。

不過,此項產品至今尚未成熟,黏土顆粒仍然占據太多空間,進而影響混凝土的穩定性。還有載體材質、養分及混凝土之間的交互作用,以及孢子平均分布與釋放,與石灰形成的速度及過程等等,都還在改良中。如今,研究人員也測試其他能形成石灰的細菌是否適用。不過無論如何,科氏芽孢桿菌可說是混凝土生物修復劑的先鋒。

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科氏芽孢桿菌這類會產生石灰的細菌,現在也運用在其他目的上。一家德國公司利用它來黏走採礦產生的灰塵。方法是將細菌加入培養液裡,灑在布滿灰塵的泥土上,六至四十八小時內就會產生石灰,將灰塵顆粒黏在一起形成砂岩,即固化灰塵。從前為了抑制灰塵,礦業公司必須使用大量的水,如今,藉由細菌的幫忙,就可以省下這些水了。

——本文摘自《細菌群像:50種微小又頑強,帶領人類探索生命奧祕,推動科學前進的迷人生物》,2023 年 3 月,麥田出版,未經同意請勿轉載。

麥田出版_96
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1992,麥田裡播下了種籽…… 耕耘多年,麥田在摸索中成長,然後努力使自己成為一個以人文精神為主軸的出版體。從第一本文學小說到人文、歷史、軍事、生活。麥田繼續生存、繼續成長,希圖得到眾多讀者對麥田出版的堅持認同,並成為讀者閱讀生活裡的一個重要部分。

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高效率生存!生物界的空間利用大師:遍在遠洋桿菌——《細菌群像》
麥田出版_96
・2023/03/11 ・1874字 ・閱讀時間約 3 分鐘

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  • Candidatus Pelagibacter ubique 
  • 遍在遠洋桿菌
  • 外觀:通常如月牙般略彎之小桿 
  • 長:0.37 至 0.89 微米 寬: 0.12 微米至 0.20 微米
遍在遠洋桿菌。圖/《細菌群像》。

高效率利用生存空間

假使將我們肚裡大腸桿菌的體型比作兔子,遍在遠洋桿菌的體型就如同小老鼠。這種無所不在的海洋細菌不只是能獨立生存的細菌中體積最小的[1],可能也是全世界最有效率也最成功的生物。每公升的海水裡,就有數以百萬計這種細菌,據推測,遠洋桿菌屬的總菌量在地球上高達 1027 至 1028,這個數目是宇宙中目前可觀測到之恆星數量的十萬至一百萬倍。

但這種細菌所創下的紀錄不只這項: 海水所含養分非常貧乏,微生物要生存,就必須主動將所需養分分子輸送進細胞內部。這會消耗能量,最後也一定會有所剩餘。遍在遠洋桿菌則生活在極限邊緣:擁有正好足夠其吸收養分及生長繁殖所需的能量,剛剛好,不多也不少。

遍在遠洋桿菌可說是生物界的空間利用大師,其用來維持新陳代謝和繁殖的胞內空間,少到令人難以想像。細胞內三分之二的空間用於新陳代謝,剩下的三分之一被遺傳物質占滿。在小小的空間裡備有感應系統,能偵測含碳、氫、鐵化合物及光線的位置,擁有必要的運輸系統,以及一切所需的酵素,能自行生產二十種維持生命不可或缺的胺基酸。

體積若是再小,就只能放棄全部或部分的新陳代謝。例如,更小的病毒基本上就是壓縮緊密的基因,會侵入其他生物的細胞中,將別人的新陳代謝系統據為己用。

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如果養分充足,細胞內無須再具備持家基因,生活在這種環境的細菌或古菌的確可以小過遍在遠洋桿菌。例如生殖道黴漿菌(Mycoplasma genitalium),這是一種對人類致病的病原體,會在尿道、子宮等黏膜造成感染,體積僅有三百乘以六百奈米左右,但無法獨立生存[2]。二○一五年有學者聲稱在地下水裡發現更小的細菌,但直至今日為止尚未能成功培養,因此學界相當懷疑是否真實存在。

精簡而高效的演化結果

此外,遍在遠洋桿菌的維生機制,效率也出奇地高。它只有一百三十萬組鹼基對,共含約一千四百個基因,是至今已知可獨立生存的物種中最少的。沒有任何多餘的東西,只有必要的配置。甚至連遺傳密碼,也似乎為了減少能量消耗而有過最佳化的調整。

一如其他生物,遠洋桿菌的遺傳密碼由四種鹼基 A(腺嘌呤)、C(胞嘧啶)、G(鳥嘌呤)、T(胸腺嘧啶)所組成。但比起其他細菌,遠洋桿菌裡 A 與 T 出現較為頻繁,此點便是出於效能,因為 C 與 G 含有較多的氮(而這在海水中是稀有元素),製造起來較為困難,如同人們以盡可能節省墨水的方式寫作一樣。

遍在遠洋桿菌在其所屬的立克次體目裡,算是特異獨行的一支。因為除了它之外,所有立克次體目的細菌,都必須在其他生物細胞內才能存活,其中也有不少病原菌,例如普氏立克次體菌,流行性斑疹傷寒的病原菌,透過蝨子傳染。

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生物學家研究遍在遠洋桿菌並不只因為其驚人的能源效能和基因體的構造,對生態而言,它也相當重要。因為所有遠洋桿菌加起來的重量,比全球海洋魚類總重量還要多,且占有海洋細菌生物量的四分之一;在溫暖的夏季,甚至可能高達二分之一。由於它的主要食物來自死亡生物殘留下來的可溶性有機物,因此在地球的碳循環上,也扮演一個重要的角色。

遍在遠洋桿菌加起來的重量,比全球海洋魚類總重量還要多。圖/envatoelements。

由於數量實在太龐大,因此也容易引起敵人的覬覦:至今已知有數種病毒,會侵占並消滅此種細菌。

遲至二○○二年,人們才知道遍在遠洋桿菌的存在。在那之前,人們只認得它的 rRNA(核糖體核糖核酸)序列,是一九九○年研究人員在北大西洋馬尾藻海的海水樣本裡所發現。這也是首批運用當時最新的序列鑑定方法檢測到的細菌之一,但當時無法成功地培養出來。最後研究人員用了養分很低的培養基,以及高度稀釋的樣本,並添加一種能附著在核糖體上的染劑用以判別才成功。

註解

  • [1] 審定注:一些寄生型細菌和古菌更小。
  • [2] 審定注:該菌倚賴人類細胞裡的現成養分存活。

——本文摘自《細菌群像:50種微小又頑強,帶領人類探索生命奧祕,推動科學前進的迷人生物》,2023 年 3 月,麥田出版,未經同意請勿轉載。

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